Ocrelizumab rok po schválení ‒ pohledy některých odborníků na roztroušenou sklerózu

Rok po schválení ocrelizumabu (OCREVUS, společnost Roche/Genentech) pro léčbu relabujících forem roztroušené sklerózy (RR‑RS) a primárně progresivní (PP‑RS) formy roztroušené sklerózy americkými regulačními orgány uvedl jeden z předních neurologů, kteří se účastnili fáze III registračních klinických studií, Dr. Robert Lisak, že tato událost je pro určitou skupinu pacientů darem z nebes. Zároveň však dodal, že je příliš brzy na to činit v této oblasti infuzní terapie obecnější závěry.

Doktor Lisak je prezidentem Consortium of Multiple Scle­ro­sis Centers (CMSC) a přednáší imunologii a biologii na Wayne State University School of Medicine v Detroitu. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválil Ocrevus dne 28. března 2017. Ocrelizumab rozšiřuje portfolio léků pro RR RS a je prvním lékem pro PP RS. Odborníci nový léčivý přípravek vítají, neboť podle údajů CMSC se předpokládá, že roztroušenou sklerózou je v USA postižen téměř milion osob.

„Je příliš brzy na určitá tvrzení. Obvykle vycházíme z terapeutických výsledků u pacientů, kteří byli sledováni dva roky v zaslepené větvi studie a poté v otevřených extenzích,“ upozornil Dr. Lisak. „Na základě našich zkušeností mohu říci, že přechod k terapii ocrelizumabem zřejmě u mnoha pacientů zmírňuje četnost a intenzitu průlomových atak onemocnění a výskyt abnormalit zjišťovaných zobrazením na magnetické rezonanci,“ upřesňuje neurolog.

Naděje pro pacienty s primárně progresivní RS

Klinické studie s ocrelizumabem – aplikovaným jako intravenózní infuze jednou za šest měsíců – potvrdily, že tato léčivá látka zpomaluje progresi RS. To dává naději tisícům nemocných trpících primárně progresivní formou nemoci a častěji se vyskytující formou relabující remitující. Přibližně 15 % osob trpících RS je postiženo primárně progresivní formou, která je mnohem obtížněji diagnostikovatelná i léčitelná. Nemocní s PP RS mají častěji potíže s chůzí a obvykle vyžadují větší míru asistence při běžných denních činnostech.

„Máme obrovský počet nemocných, kteří čekají na vhodnou terapii PP RS. Avšak po jednom roce progrese onemocnění je složité rozhodovat se pro určitou možnost léčby, a posuzovat, jak se ocrelizumab osvědčí během další doby nutné ke sledování a vyhodnocování, je nemožné,“ zdůrazňuje Dr. Lisak.

Neurolog odhaduje, že 500‒600 z několika tisíc pacientů trpících RS bylo na detroitské klinice léčeno ocrelizumabem. Zdůraznil však, že není možné posuzovat účinnost této léčby u jednotlivých nemocných, pokud u nich nenastalo viditelné zlepšení či zhoršení. „U pacientů bez přímé reakce na léčbu je komplikované vyhodnotit částečnou odpověď na terapii. Stabilizovaní nemocní mohou mít mírné ataky nemoci každé dva nebo tři roky, nebo se u nich neobjeví nové mozkové léze. V takovém případě nemůžeme vědět, jak budou tito nemocní reagovat, pokud je nepřevedeme na jinou terapii. Dejme tomu, že se rozhodneme u pacienta ukončit léčbu interferonem beta 1a (IFNβ 1a; Rebif) a zahájit terapii ocrelizumabem. Jestliže u něj zaznamenáme viditelné zlepšení, je pro něj tento přechod velkým přínosem. Jestliže však byl pacient stabilizovaný při léčbě IFNβ 1a či glatiramer acetátem a při přechodu na ocrelizumab vykazuje stejný nebo pouze mírně lepší průběh nemoci, nelze účinek nového léčivého přípravku posoudit,“ vysvětluje Dr. Lisak.

Jinou skupinou pacientů, kteří mají prospěch z léčby ocrelizumabem, jsou nemocní převedení z původní terapie natalizumabem, již dobře snášeli, ale byli nuceni léčbu změnit z důvodu pozitivity protilátek proti John Cunninghamovu viru (JCV), a tedy rizika rozvoje progresivní multifokální encefalopatie.

Úhrada není největším problémem

V případě úhrady terapie ocrelizumabem ze strany zdravotních pojišťoven nastává problém tehdy, pokud by tato terapie měla být hrazena jako terapie první linie. Bez komplikací je ocrelizumab hrazen jako terapie druhé či třetí linie, pokud u pacienta došlo k selhání předchozí léčby nebo pokud pacient jiný léčivý přípravek netoleruje.

Bezpečnost je jedním z pozitivních aspektů léčby ocrelizumabem. „Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt malignit ani oportunních infekcí, ale máme za sebou pouze rok,“ upozorňuje Dr. Lisak. „Extenze studií ORATORIO a OPERA I a II vyšly poměrně dobře, avšak nevíme, jaké problémy mohou nastat během pěti let používání ocrelizumabu.“

Největší starostí je podle Dr. Lisaka pravděpodobnost zvýšeného rizika výskytu karcinomu prsu u žen užívajících ocrelizumab. V klinických sledováních došlo u 0,5 % nemocných s RR RS a u 2,3 % nemocných s PP RS k rozvoji karcinomu. Společnost Genentech usiluje o to, aby ženy užívající tuto terapii podstoupily rutinní screening podle věku a rodinné zátěže ve smyslu výskytu karcinomu prsu. U žádné z nemocných v placebové větvi se v průběhu studií s ocrelizumabem karcinom prsu nerozvinul. „Mnoho pacientek, které jsou s tímto faktem seznámeny a mají pozitivní rodinnou anamnézu, pak s terapií váhá,“ uvedl Dr. Lisak.

Pozn. red.: Incidence karcinomu prsu ve větvi s ocrelizumabem se nelišila od incidence v běžné populaci.

Infuze dvakrát ročně plus stabilita

Lori Mayerová působí jako vedoucí lékařského výzkumu v Central Texas Neurology Consultants v Austinu a je registrovanou zdravotní sestrou, jež se zúčastnila klinických sledování s ocrelizumabem. Spolupracuje rovněž s Dr. Edwardem Foxem, špičkovým neurologem zaměřujícím se na výzkum RS.

„Myslím, že účinnostní data mluví sama za sebe, jak v rámci klinických studií, tak v reálné léčebné praxi. Mnoho pacientů trpících RS muselo podstupovat léčbu – buď perorální, nebo intravenózní – každý den či několikrát do týdne,“ zmiňuje Mayerová. Ocrelizumab však působí šest měsíců. „Nemocní tak mohou změnit svůj přístup k léčbě – stále proti svému onemocnění bojují, avšak nemusejí o tom přemýšlet celý půlrok. Jde o druh psychologického účinku, který je v tomto případě velmi důležitý,“ zdůrazňuje Mayerová.

Každý pacient postižený RS má vlastní a variabilní příznaky nemoci, které se mění den ode dne, v průběhu dne či z měsíce na měsíc. Mayerová dále upozorňuje na to, že nemocní léčení ocrelizumabem s touto diskontinuitou nemusejí v takové míře bojovat, neboť jsou mnohem stabilnější. „Pokud pacient nemusí o své chorobě denně přemýšlet, mění to celý jeho život,“ dodává.

Na klinice, kde sestra Lori Mayerová pracuje, je přibližně 200 z 1 400 pa­cientů léčeno ocrelizumabem: „Ve srovnání s ­RR RS je počet pacientů postižených PP RS malý, ale jsou touto léčbou nadšeni, protože v minulosti jim nebylo možné nabídnout žádnou formu chorobu modifikující terapie (dis­ease modifying therapy, DMT). Jedná se o první léčbu schválenou FDA pro nemocné s primárně progresivní formou RS.“

Nemocní tolerují čtyři hodiny trvající infuzní podání ocrelizumabu velmi dobře. V návaznosti na Dr. Lisaka Mayerová vítá dlouhodobá bezpečnostní sledování léčby, která je třeba průběžně monitorovat.

Klinika podle Mayerové doporučuje, aby se ženy řídily radami Americké společnosti porodníků a gynekologů (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) v souvislosti s mamografickým vyšetřením. V případě nutnosti očkování upozorňuje, že živé vakcíny mohou být aplikovány nejméně šest týdnů před zahájením terapie ocrelizumabem.

Členové CMSC plánují v nejbližší době vydat specifické doporučené postupy pro pacienty podstupující tuto léčbu, dodává na závěr Mayerová.

Ocrelizumab překonává INFβ 1a v prevenci relapsů

Ocrelizumab rovněž prokázal v rámci fáze III klinických studií OPERA I a OPERA II větší účinnost v prevenci rozvoje RR RS oproti IFNβ 1a. Analýzy vycházely ze schopnosti obou léčivých látek udržet stav NEDA, tedy stav beze známek aktivity onemocnění (no evidence of disease activity). NEDA je považován za kritérium účinnosti DMT pro roztroušenou sklerózu v rámci klinických hodnocení. Dosažení tohoto stavu znamená, že se nezhoršuje pacientova disabilita ani aktivita choroby. K potvrzení kritéria je používána Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS) a zobrazení mozkových lézí na MR. U nemocného nesmí docházet k relapsům, nesmí stoupat hodnota skóre EDSS a nesmí docházet ke zvětšování mozkových lézí či k výskytu nových.

Ve zmiňovaných klinických hodnoceních 761 relabujících pacientů užívalo 600 mg ocrelizumabu (ve formě intravenózní infuze jednou za 24 týdnů) a 759 pacientů užívalo 44 μg ­IFNβ 1a (subkutánně třikrát týdně). V porovnání s ­IFNβ 1a dosáhlo v případě ocrelizumabu o 75 % více nemocných stavu NEDA, přičemž v prvních 24 týdnech to bylo o 33 % více a ve 24.‒96. týdnu o 72 % více. Mezi pacienty s projevy aktivity choroby v prvních 24 týdnech studie jich stavu NEDA dosáhlo ve 24.‒96. týdnu 66 % ve skupině s ocrelizumabem a 24 % ve skupině s ­IFNβ 1a. Mezi nemocnými, kteří dosáhli stavu NEDA v prvních 24 týdnech studie, se aktivita onemocnění znovu nerozvinula u 76 % osob užívajících ocrelizumab a u 62 % osob užívajících IFNβ 1a. Za NEDA bylo považováno nižší riziko rozvoje relapsu a progrese postižení. Z pacientů, u nichž došlo ke zhoršení během prvních 48 týdnů, jich 53 % mělo nižší riziko výskytu relapsu v následujícím roce v porovnání s pacienty s aktivním onemocněním.

Autoři studií však upozorňují, že jsou třeba další dlouhodobá sledování, která potvrdí, zda jsou také účinky ocrelizumabu dlouhodobé. I přesto výsledky těchto krátkodobých hodnocení napovídají, že prospěch z léčby ocrelizumabem by mohl být trvalý a že NEDA je možno jako spolehlivé kritérium účinnosti terapie použít i v dalších klinických studiích.

Pozn. red.: Ocrelizumab pod obchodní značkou OCREVUS byl Evropskou lékovou agenturou (EMA) registrován 8. ledna 2018. nhr

droj: Luxner L. Ocrevus a Year After Approval: Views of Some MS Experts. March 28, 2018. Dostupné na: https://multiplesclerosisnewstoday.com/2018/03/28/ms‑experts‑views‑on‑ocrevus‑a‑year‑after‑fda‑approval/?utm_source=Multiple+Sclerosis&utm_campaign=30a9a258e8‑RSS_NON‑US_EMAIL_CAMPAIGN&utm_medium=email&utm_term=0_b5fb7a3dae‑30a9a258e8‑72430609; Pena A. Ocrevus Outperforms Rebif in Preventing Relapsing MS Activity, Analysis Shows. March 29, 2018. Dostupné na: https://multiplesclerosisnewstoday.com/2018/03/29/ocrevus‑outperforms‑rebif‑in‑preventing‑ms‑activity‑trials‑show/?utm_medium=desktop‑push‑notification&utm_source=Notifications&utm_campaign=OneSignal

Zdroj: Luxner L. Ocrevus a Year After Approval: Views of Some MS Experts. March 28, 2018. Dostupné na:

Komentář: Ocrelizumab rok po schválení ‒ pohledy některých odborníků na roztroušenou sklerózu

MUDr. Radek Ampapa

Centrum demyelinizačních onemocnění, Neurologické oddělení Nemocnice Jihlava

Ocrelizumab je novou monoklonální protilátkou určenou pro léčbu relabující remitující (RR RS) i primárně progresivní (PP RS) formy roztroušené sklerózy. Způsobuje selektivní depleci CD20+ B lymfocytů. Vysokou účinnost manifestovanou významnou redukcí ročního počtu relapsů, progrese klinické disability i aktivity onemocnění na magnetické rezonanci prokázal ocrelizumab v rozsáhlých dvojitě zaslepených, randomizovaných klinických studiích u pacientů s RR RS. U pacientů s PP RS pak prokázal jako první lék účinnost v redukci progrese disability.

Léčivo je vítanou novou možností terapie pro pacienty s RR RS i PP RS. Atraktivní je způsob podávání léku, který spočívá v přibližně čtyřhodinové infuzi každých 6 měsíců (výjimkou je zahájení léčby, kdy se aplikují dvě objemově menší infuze po 14 dnech). Není nutné aplikovat žádné injekce nebo každý den užívat tablety. U pacientů s PP RS se jedná o vůbec první lék, který byl pro léčbu této varianty choroby schválen. U pacientů s RR RS vstupuje ocrelizumab do již nemalé skupiny léků, které máme pro tyto nemocné k dispozici. V případě léčby pacientů s RR RS v současnosti mluvíme o skupinách s nízkou nebo vysokou aktivitou choroby. Opouští se dříve užívané dělení na linie léčby. Terapie se častěji zahajuje léky ze skupiny určené pro nízkou aktivitu choroby (výjimkou je agresivní průběh nemoci, který je charakterizován četnými těžkými atakami od jejího začátku). Ocrelizumab bude nepochybně patřit do skupiny léků určených pro vysokou aktivitu choroby. V České republice zatím ocrelizumab nemá stanovena pravidla hrazení zdravotními pojišťovnami, ale lze předpokládat, že budou podobná jako u ostatních léků s vyšší účinností (natalizumab, fingolimod, alemtuzumab). Bude tedy pravděpodobně indikován při selhání léčby přípravky s nižší účinností (interferon beta, glatiramer acetát, teriflunomid), případně spíše výjimečně jako lék první volby při agresivním průběhu choroby.

Z hlediska nežádoucích účinků jsou nejčastější běžné infuzní reakce, které nebývají závažné a jejichž manifestaci lze redukovat pomocí premedikace antihistaminikem, paracetamolem a metylprednisolonem. Dále byl pozorován častější výskyt herpetických infekcí a infektů horních cest dýchacích. Otázkou zůstává dlouhodobý vliv ocrelizumabu na imunitní systém. Klinické studie mají omezenou délku, a tak nám dlouhodobé informace o bezpečnosti přinese až klinická praxe. Dostupné informace z extenzí originálních klinických studií však nepotvrzují obavy z rizika výskytu nádorových onemocnění nebo oportunních infekcí. Dosavadní absence progresivní multifokální leukoencefalopatie u pacientů léčených ocrelizumabem je naopak dalším pozitivem tohoto nového léku, který bude jednou z možných terapeutických variant u nemocných léčených natalizumabem se současnou přítomností vysokého titru protilátek proti John Cunninghamovu viru.