Premixované inzuliny v léčbě diabetu

Premixované inzuliny jsou přípravky obsahující krátkodobě a dlouhodobě účinný inzulin v definovaném poměru. Jsou určeny zejména pro terapii pacientů s diabetem 2. typu. Charakteristická farmakodynamika nabízí dobré ovlivnění zejména postprandiální glykemie. Premixovaná analoga vykazují ve srovnání s humánními premixovanými inzuliny větší potenciál snížení postprandiální glykemie a nižší riziko hypoglykemie. K dispozici je výběr přípravků s 25 %, 30 % a 50 % krátkodobě účinné složky, což umožňuje individuální nastavení terapie. Po selhání terapie kombinací perorálních antidiabetik jsou premixované inzuliny jedním z možných inzulinových režimů volby.

Úvod

Cílem terapie diabetu je snížení mortality a prevence pozdních komplikací při minimalizaci nežádoucích účinků terapie. Primární podmínkou dosažení cíle je snížení hyperglykemie, která je základním příznakem diabetu, k hodnotám zdravých osob. Pacient s diabetem 1. typu nemá vlastní sekreci inzulinu, proto je plně závislý na terapii exogenním inzulinem. U nemocných s diabetem 2. typu je v první fázi vývoje nemoci inzulin jednou z možných alternativ léčby (obvykle v kombinaci s perorálními antidiabetiky). Po delším průběhu choroby je však nezbytnou součástí terapie, protože sekrece inzulinu postupně klesá, i když je vždy zachována v míře zabraňující vzniku ketoacidózy.

Současná koncepce léčby diabetu vychází z patofyziologických poznatků, přičemž jsou v podstatě přípustné různé individuální variace terapie (nepřekračující kontraindikace), pokud je dosaženo cíle – bezpečného zlepšení kompenzace. Tímto prizmatem je třeba posuzovat využití jednotlivých režimů terapie inzulinem.

Průběh sekrece inzulinu

Po sekrečním podnětu (glukóza, některé aminokyseliny, některé hormony) se zvyšuje uvolňování inzulinu z β-buněk s typickou dynamikou (graf 1). První fáze sekrece odpovídá zjednodušeně uvolnění inzulinu z předpřipravené zásoby, druhá fáze sekreční odpovědi odpovídá zejména zvýšení syntézy inzulinu [1]. První fáze sekrece představuje významný signál, který převádí metabolismus hepatocytů a periferních tkání ze stavu přizpůsobeného lačnění do stavu postprandiálního, kdy organismus může zabezpečit své potřeby energie z živin vstřebávaných z gastrointestinálního traktu. Její chybění je typickým prvním příznakem rozvíjejícího se diabetu 2. typu [1].

Při standardním příjmu tří velkých jídel denně je sekrece inzulinu zvýšena vždy po jídle (graf 2). Nalačno je pak snížena na úroveň, která zabezpečuje správný průběh intermediárního metabolismu. Glukóza je za běžné situace preferenčně utilizována jako zdroj energie pouze v mozku, erytrocytech a některých dalších tkáních, energie nutná k přežívání ostatních tkání je získávána oxidací mastných kyselin. Ty jsou uvolňovány z tukové tkáně v důsledku odbrzděné lipolýzy (lipolýza je indukována zejména snížením inzulinemie s následnou zvýšenou aktivitou hormon-
-senzitivní lipázy).

Inzulinové přípravky

Velmi zjednodušeně lze dělit přípravky inzulinu na krátkodobě účinné (zejména tzv. krystalický – regular – inzulin a krátkodobě účinná analoga inzulinu) a dlouhodobě účinné (inzulin NPH, dlouhodobě účinná analoga inzulinu – bazální analoga). Jejich kombinací vznikají tzv. premixované inzuliny, jejichž farmakokinetika (a také farmakodynamika) se liší podle typu inzulinu a vzájemného poměru jednotlivých složek. Rozdíly schematicky znázorňuje graf 3.

Premixované inzuliny

Obvyklým režimem aplikace inzulinu u všech pacientů s diabetem byla směs depotního a krátkodobě účinného inzulinu, kterou si pacient připravil sám postupným natažením do inzulinové stříkačky v poměru předepsaném lékařem. Rozdíly v aplikované dávce byly vysoké (dávkování po 0,1 ml, což byly 4 jednotky), a vedly k vyššímu riziku vzniku hypoglykemie. Zavedení továrně vyráběných premixovaných inzulinových směsí v definovaném poměru bylo ve své době velkým pokrokem [2, 3].

Inzulinová analoga a humánní inzulin

Hlavním důvodem vývoje inzulinových analog byl požadavek na zlepšení farmakokinetiky. Cílem bylo dosažení rychlejšího nástupu účinku u krátkodobě účinných analog, u dlouhodobě účinných analog pak prodloužení účinku na celých 24 hodin společně s bezvrcholovým průběhem a sníženou intraindividuální variabilitou [4]. Po zavedení analog inzulinu do praxe byla záhy připravena premixovaná analoga [5–8]. V současnosti jsou v České republice dostupné premixovaná inzuliny s obsahem 25 %, 30 % a 50 % krátkodobě účinného analoga. Protože jsou premixovaná analoga k dispozici v různém poměru krátkodobě a dlouhodobě účinné složky, je možné zvolit přípravek individuálně pro daného pacienta „na míru“ jeho metabolického profilu. Nic nebrání ani kombinaci dvou různých poměrů v jeden den, pokud to režim pacienta vyžaduje.

Léčba inzulinem u diabetu 1. typu

Pacient s diabetem 1. typu nemůže přežívat bez aplikace exogenního inzulinu [1]. Původně, po objevu depotních inzulinů, byli pacienti léčeni těmito přípravky aplikovanými jednou či dvakrát denně. Zásadní nevýhodou byla nutnost častého příjmu stravy, což v praxi znamenalo, že pacient podřizoval svůj život terapii. Riziko hypoglykemie bylo vysoké, proto i kompenzace diabetu nemohla být uspokojivá. Důsledkem bylo vysoké riziko rozvoje pozdních orgánových komplikací. Ke zlepšení situace napomohla aplikace pacientem vytvořené směsi krátkodobého a depotního inzulinu, nicméně tento způsob byl zatížen velkou nepřesností, a tím i vyšším rizikem hypoglykemie. Premixované inzuliny pouze mírně zlepšily situaci.

Zlom přinesla koncepce intenzifikované (intenzivní) terapie inzulinem, jejíž nedílnou součástí je režim aplikace inzulinu bazálního v kombinaci s krátkodobě účinným inzulinem před jídlem (tzv. režim bazál/bolus), selfmonitoring a edukace pacienta [9]. Režim aplikace inzulinu lépe napodobil fyziologickou sekreci inzulinu, edukovaný pacient mohl díky selfmonitoringu upravovat dávku prandiálního krátkodobě účinného inzulinu. Výsledkem bylo zlepšení kompenzace, které prokazatelně snížilo riziko komplikací. Přínos tohoto způsobu terapie prokázala jednoznačně studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) [10] a následně její prodloužené sledování (EDIC) [11]. Intenzivní terapie inzulinem snížila nejen riziko mikrovaskulárních komplikací, ale jednoznačně také riziko manifestace ischemické choroby srdeční a přinesla i snížení mortality.

Od publikace studie DCCT se tak bazál/bolus stal základním režimem pro léčbu pacientů s diabetem 1. typu. Premixované inzuliny se mohou uplatnit pouze výjimečně, a to u osob se sníženou adherencí k terapii, u nichž není cílem terapie těsná kompenzace diabetu, ale pouze udržení asymptomatického stavu (bez příznaků dekompenzace diabetu). Lze si také představit situaci, kdy pacient dodržuje striktní režim životosprávy (definovaný příjem sacharidů vždy ve stejnou dobu, minimální fyzická aktivita), aplikuje pak dvakrát denně premixovaný analog s vyšším zastoupením krátkodobě účinné složky a příjem sacharidů v poledním jídle kryje jednou dávkou krátkodobě účinného analoga.

Patofyziologie diabetu mellitu 2. typu

Diabetes mellitus 2. typu je geneticky podmíněné onemocnění, na jehož manifestaci se významně podílí životospráva. U pacientů se rozvíjí několik vzájemně souvisejících poruch, jejichž výsledkem je postupně narůstající hyperglykemie [1]. Inzulinová rezistence je lokalizována zejména ve tkáni tukové a v příčně pruhovaném svalstvu, klinický význam má také rezistence k účinku inzulinu lokalizovaná v jaterních buňkách. Inzulinová sekrece je fyziologicky dvoufázová, přičemž se již na začátku vývoje diabetu 2. typu ztrácí první fáze sekrece inzulinu. V úvodu nemoci je celková sekrece zvýšena kompenzačně k inzulinové rezistenci, časem klesá [1, 12, 13].

Poměr vyjádření jednotlivých poruch se mění intraindividuálně v průběhu času, interindividuálně se pak liší významnost jednotlivých změn. U nemocných se zachovalou postprandiální sekrecí inzulinu a výrazně vyjádřenou inzulinovou rezistencí je typickým nálezem vysoká glykemie nalačno, s minimálními vzestupy postprandiálně, naopak u osob s relativně zachovalou citlivostí k inzulinu a se selháváním jeho sekrece jsou charakteristické zejména vysoké exkurze postprandiální glykemie [12, 13].Tyto skutečnosti jsou hlavním důvodem pro nutnost individuálního přístupu ve volbě farmakologické terapie diabetu mellitu 2. typu.

Indikace léčby inzulinem u diabetu 2. typu

Po dlouhou dobu byla vedena diskuse o vhodnosti či nevhodnosti terapie inzulinem u pacientů s diabetem 2. typu. Se znalostí výsledků studie ORIGIN [14], ve které inzulin glargin aplikovaný u pacientů s prediabetem či v časných stadiích diabetu 2. typu nezvýšil riziko kardiovaskulárních komplikací, můžeme v současnosti pozici inzulinu v léčbě diabetu 2. typu definovat následovně: v prvních fázích nemoci je jednou z možností terapie, pokud možno vždy v kombinaci s metforminem, případně s jinými antidiabetiky. V pozdních fázích nemoci, kdy je sekrece endogenního inzulinu snížená (vyčerpání β-buněk), je léčba inzulinem nezbytná k dosažení požadované kompenzace.
Přehled režimů aplikace inzulinu pro léčbu diabetu 2. typu je uveden v tab. 1. Mimo tyto základní režimy je možno v souladu se současným názorem na individuální přístup v terapii diabetu 2. typu volit i další kombinace, a to podle životního režimu pacienta (kombinace premixovaného inzulinu a prandiálního analoga, kombinace bazálního inzulinu a jedné dávky premixovaného inzulinu apod.).

Podobně byla diskutována výhodnost a bezpečnost jednotlivých terapeutických inzulinových režimů u pacientů s diabetem 2. typu. K dispozici je pouze jediná dostatečně velká randomizovaná prospektivní studie, která porovnávala účinnost a bezpečnost tří základních režimů – jedné dávky bazálního inzulinu, dvou dávek premixovaného inzulinu a tří dávek prandiálního inzulinu. Byla uveřejněna analýza po jednom roce [15] a po třech letech léčby [16]. Hodnocení výsledků po jednom roce léčby je obtížné, podobné kompenzace bylo dosaženo režimem premixovaného inzulinu (medián glykovaného hemoglobinu dle DCCT, HbA 1C 7,3 %) a prandiálního inzulinu (medián HbA 1C 7,2 %), mírně horšího výsledku bylo dosaženo léčbou bazálním inzulinem (medián HbA 1C 7,6 %). Obtížně lze tento výsledek hodnotit proto, že lepší kompenzace bylo dosaženo také významně vyšší dávkou prandiálního inzulinu, přitom přírůstek hmotnosti byl 4,7 kg, 5,7 a 1,9 kg (medián) a incidence hypoglykemie podle počtu příhod na pacienta a rok byla 5,7, 12,0 a 2,3 příhody/pacient/rok (vždy premixovaný, prandiální a bazální inzulin; medián). Výsledky byly jednoznačnější až po třech letech – dosažená kompenzace byla shodná (medián HbA 1C 7,1 %, 6,8 % a 6,9 %), u pacientů léčených bazálním inzulinem však byla zjištěna nižší incidence hypoglykemie (3,0, 5,7 a 1,7 příhody/pacient/rok; medián) a nejnižší přírůstek hmotnosti. U většiny pacientů s diabetem 2. typu by tedy měl vyhovovat postup volby inzulinových režimů, který je uveden v tab. 2.

Pro posouzení výhodnosti, případně rizik jednotlivých režimů aplikace je třeba krom výsledků klinických studií zvážit požadovanou úroveň kompenzace pacienta. Prakticky všechny klinické studie jsou prováděny s cílem dosáhnout co nejnižších hodnot HbA 1C, případně glykemie nejbližší normálním hodnotám. V oblasti kompenzace, kdy se hodnoty glykemie blíží normální hodnotě zdravého člověka, se jeví z hlediska hypoglykemie nejbezpečnější režim bazálního inzulinu. Můžeme si ale představit následující situaci: cílem terapie pacienta nemusí být normoglykemie, přitom má pacient výrazný vzestup glykemie postprandiálně, premixované inzuliny pak mohou být ideální volbou.

Účinnost a bezpečnost terapie premixovanými inzuliny

K dispozici je celá řada klinických studií, které porovnávají účinnost a bezpečnost léčby premixovanými inzuliny (v současnosti v podstatě pouze premixovaná analoga) u pacientů s diabetem 2. typu s ostatními režimy léčby inzulinem, které byly zahrnuty do několika metaanalýz a přehledných prací [17–20]. Většina těchto studií je podporována farmaceutickými společnostmi a jejich uspořádání obvykle odpovídá cíli – prokázat lepší účinnost vlastního přípravku. Vstupním kritériem pro zařazení do studie je obvykle diabetes mellitus 2. typu nedostatečně kompenzovaný perorálními antidiabetiky, což představuje s ohledem na různé ovlivnění glykemie nalačno a vzhledem k postprandiálním exkurzím relativně nedostatečné vymezení. Pokud porovnáme režim bazálního inzulinu v kombinaci s metforminem (a s pioglitazonem) s režimem premixovaného analoga v kombinaci s metforminem (a s pioglitazonem) [21], můžeme předpokládat, že bude dosaženo lepší kompenzace premixovaným analogem za cenu vyššího rizika hypoglykemie (obvykle během dne) a vyššího přírůstku hmotnosti. Premixovaný inzulin totiž sníží exkurze postprandiální glykemie, což se projeví lepší kompenzací, daní za tento efekt je větší přírůstek hmotnosti a výše zmíněné hypoglykemie. Kombinace metforminu s pioglitazonem dobře sníží glykemii nalačno a v kombinaci s premixovaným inzulinem na hodnotu typicky bezpečně dosažitelnou terapií inzulinem bazálním.

Naopak – pokud porovnáme režim bazálního analoga s dvojkombinací metforminu a sekretagoga s premixovaným inzulinem samotným, bude výsledná kompenzace v nejhorším případě stejná [22]. Jestliže porovnáme účinek premixovaného analoga, které v sobě zahrnuje vyšší podíl krátkodobě účinné složky a aplikuje se 3krát denně v kombinaci s metforminem, s kombinací bazálního analoga a metforminu, ale bez sekretagoga, jistě bude premixovaný analog účinnější [23].

Léčba bazálním analogem sice vede k významně nižší konečné průměrné glykemii nalačno 6,5 mmol/l (odpovídá studii Treat To Target [24]), nicméně chybějící snížení postprandiální exkurze glykemie zatížilo tuto terapii handicapem 0,5 % HbA 1C. Ve studii Treat To Target bylo titrací bazálního inzulinu dosaženo průměrné hodnoty HbA 1C těsně pod hranicí 7 % (DCCT) při průměrné glykemii nalačno 6,5–6,7 mmol/l [24].

Dle mého osobního názoru je pro výběr vhodného režimu nutné uvědomit si u jednotlivých aplikačních schémat jejich výhody a nevýhody (tab. 3), které vyplývají zejména z farmakokinetiky, a pak zvolit individuální režim pro daného pacienta. Soudím, že každému zkušenému klinikovi jsou tyto rozdíly zřejmé, metaanalýzy nepomohou v rozhodování u jednotlivého pacienta, jsou pouze obecným vodítkem pro pochopení rozdílů mezi jednotlivými režimy.
První kritické objasnění vztahu kombinace terapie a dosažení cílových hodnot se objevilo v publikaci profesorky Yki-Järvinen (obr. 1 a 2) [25]. Zde je taktéž zdůrazněno, že výsledné dávky inzulinů ve studiích jsou rozdílné při použití bazálních analog a premixovaných inzulinů, což by mělo být při hodnocení účinnosti jednotlivých režimů správně zohledněno. Práce taktéž upozorňuje, že v řadě studií nebylo využito plného potenciálu titrace bazálního inzulinu.
Se znalostí farmakokinetiky a s přijetím skutečnosti, že každý pacient s diabetem 2. typu má individuální průběh glykemií podle stadia vývoje diabetu, relativního poměru poruchy inzulinové sekrece a inzulinové rezistence a vlastní životosprávy, lze uzavřít, že pro většinu nemocných je vhodným iniciálním inzulinovým režimem bazální analog. Premixované inzuliny mají své výhody zejména u spolupracujících pacientů se stabilním denním režimem, s vyšším vzestupem postprandiální glykemie, alternativně jako velmi účinný a přitom relativně bezpečný režim v situaci, kdy není striktní požadavek na těsnou kompenzaci v pokročilejší fázi vývoje diabetu 2. typu s chybějící postprandiální sekrecí inzulinu.

Premixované inzuliny a riziko pozdních komplikací diabetu

Terapie premixovaným inzulinem snižuje koncentraci prekurzorů pozdních produktů glykace [26] a premixovaná analoga pozitivně ovlivňují tuhost arteriální stěny v porovnání s bazálním inzulinem [27]. Nicméně problematika rozdílného vlivu terapie premixovaným a bazálním inzulinem nebyla podrobněji studována z hlediska klinického. Vyjdeme-li z obecně přijímané premisy, že postprandiální glykemie je nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních komplikací, měla by terapie premixovanými inzuliny být ve smyslu snížení kardiovaskulárního rizika účinnější v porovnání s terapií bazálním inzulinem. Takový důkaz však nebyl přinesen a lze oprávněně pochybovat, že se jej podaří získat, protože případný přínos ovlivnění postprandiální glykemie bude vyvážen vyšším rizikem hypoglykemie. Z analýzy vztahu variability glykemie a kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2. typu po akutním infarktu myokardu léčených prandiálním inzulinem a bazálním inzulinem vyplývá, že ani případné omezení exkurzí glykemie při použití premixovaného inzulinu nebude zásadním přínosem [28].

Pro koho je určen premixovaný inzulin?

Z porovnání výhod a nevýhod jednotlivých režimů aplikace inzulinu lze odvodit profil pacienta, pro něhož je léčba premixovaným inzulinem vhodná. Je to nemocný se stabilním životním režimem, bez intermitentních fyzických aktivit, spolupracující (ve smyslu dodržení konstantního režimu životosprávy). Nemocný, u nějž není striktním požadavkem těsná kompenzace diabetu a současně u něj již dochází k vyššímu vzestupu glykemie postprandiálně. Standardně je tato léčba určena pro pacienty s diabetem 2. typu, nicméně za jistých okolností ji lze použít i pro pacienty s diabetem 1. typu, obvykle je vhodné doplnit terapii krátkodobě účinným analogem podávaným v poledne.
Premixované inzuliny s vyšším podílem rychle účinkujícího analoga (50 %) je možné použít v režimu aplikace 3krát denně a takto nahradit režim bazál/bolus.

Lze pouze odhadnout, jak se změní indikace pro premixované inzuliny po registraci premixovaného inzulinu kombinujícího krátkodobě účinný analog aspart s dlouhodobě účinným bazálním inzulinem degludek [29]. Účinná koncentrace degludeku výrazně překračuje 24 hodin, proto je v podstatě lhostejné, kdy během dne si jej pacient aplikuje. Je možné si představit aplikaci fixní kombinace tohoto typu jednou denně před největším jídlem dne a současně titrovat dávku podle ranní glykemie. Nebo sjednotit akci pacienta do jednoho časového bodu dne – selfmonitoring glykemie nalačno, zvolení dávky a aplikace, vše ráno. Podmínkou je volba vhodného poměru složek tak, aby nedošlo při výraznějším navýšení dávky premixovaného inzulinu ke zvýšení rizika hypoglykemie po jídle.

Závěr

Premixované inzuliny byly v době zavedení velkým pokrokem v léčbě diabetu, zavedení premixovaných analog pak zlepšilo možnost ovlivnění postprandiální glykemie. Po zavedení dlouhodobě účinných analog do praxe (zejména inzulinu glargin) se na místo režimu první volby u většiny nemocných dostala terapie bazálním analogem jednou denně v kombinaci s perorálními antidiabetiky [30]. Tento režim je zatížen v porovnání s premixovanými inzuliny obvykle menším rizikem hypoglykemie a nižším přírůstkem hmotnosti [16]. Preferován je také pro svou jednoduchost a možnost snadné úpravy dávky inzulinu pacientem (titrace).

Avšak i v současnosti je možné s výhodou užít premixovaných inzulinů (zejména premixovaných analog) u pacientů se stabilní životosprávou a s relativně vyšším vzestupem postprandiální glykemie. Premixované inzuliny jsou stále dobrou možností volby s velmi dobrou účinností, možností individuálního výběru poměru rychle účinného analoga a depotní složky. Premixované inzuliny nabízejí oproti režimu bazál/bolus jednodušší léčbu s nižším rizikem hypoglykemie, a tudíž jsou předpokladem lepší compliance pacienta.