Prevence a léčba nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií

Úvod

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) patří mezi významné faktory distresu a zhoršení kvality života pacientů, kterým je podávána protinádorová léčba. Mohou vést k anorexii, dehydrataci, nutriční depleci, minerálovému rozvratu, poklesu celkového funkčního stavu a k odstoupení od potenciálně kurativní léčby.

Incidence a závažnost CINV je ovlivněna více faktory – protinádorovým lékem, jeho dávkováním, aplikační cestou a režimem, pohlavím, věkem, anamnézou užívání alkoholu a předchozí zkušeností s chemoterapií [1].

I přes vývoj v prevenci a terapii CINV část pacientů dále trpí těmito obtěžujícími symptomy, obzvláště nevolnost představuje léčebný a subjektivní problém [2]. Mezi hlavní pokroky patří objev významu serotoninu a neurokininu v patofyziologii CINV, antagonisté serotoninového receptoru typu 3 (5 HT₃ RA) a neurokininového receptoru 1 (NK₁ RA) představují hlavní léky v prevenci a terapii CINV. Vedle těchto neurotransmiterů hrají důležitou roli dopamin, acetylcholin, kortikosteroidy, histamin, kannabinoidy a opioidy [3].

Přehledový článek vychází z doporučení ESMO (European Society for Medical Oncology)/MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) a NCCN (National Comprehensive Cancer Network), které zachovávají stejné principy a jsou pravidelně aktualizovány [4–8].

Dělení nevolnosti a zvracení indukovaných chemoterapií

Pro potřeby definice preventivních a léčebných protokolů dělíme CINV na čtyři podjednotky – časnou, oddálenou, průlomovou a anticipační. Časná se rozvíjí minuty až hodiny po aplikaci, vrchol nastává přibližně za 5–6 hodin a upraví se do 24 hodin. Rizikové jsou mladé ženy bez anamnézy užívání alkoholu, s kinetózou a s ranními nevolnostmi. Oddálená se rozvíjí za více než 24 hodin od aplikace a je častější při užití cisplatiny, karboplatiny, cyklofosfamidu, doxorubicinu a může trvat až týden po poslední dávce. Anticipační představuje psychogenně indukovanou nevolnost a zvracení, přičemž bývá častěji ve formě nevolnosti. Jedná se o určitý naučený reflex, který souvisí s předchozí a současnou zkušeností s chemoterapií. Jeho incidence dosahuje 18–57 % a zpravidla roste s počtem absolvovaných chemoterapií. Průlomová je definována jako výskyt nevolnosti a zvracení, k nimž dochází navzdory preventivním postupům.

Dělení emetogenity chemoterapie

Pro definici preventivních a léčebných doporučení jsou protinádorové léky děleny podle potenciálu vyvolávat CINV [9,10]. V současnosti je shoda na čtyřech základních úrovních emetogenity – vysoká (highly emetogenic chemo­therapy, HEC), střední (moderately emetogenic chemotherapy, MEC), nízká a minimální. Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií se rozvíjejí při podávání vysoce rizikové chemoterapie u více než 90 % pacientů, střední u 30–90 %, nízké u 10–30 % a minimální u méně než 10 %, pokud nejsou užity preventivní postupy. Pro kompletní seznam rozdělení protinádorových léčiv do jednotlivých skupin lze čerpat z výše uvedených zdrojů. Pro praktické potřeby je nutné vnímat režimy v celé souvislosti, jednotlivá cytostatika, jejich kombinace a dávky, režimy a pokrývat riziko časné i oddálené CINV. Z hlediska klinických studií byla částečně odlišena skupina cisplatinových a neplatinových režimů ve skupině vysoké emetogenity a dále se vyděluje do samostatnosti režim AC (antracyklin + cyklofosfamid), který má poněkud odlišná specifika časné a oddálené CINV a je řazen do vysoce emetogenní skupiny [11]. Jako poslední byla provedena revize emetogenity karboplatiny a dávky převyšující 4 AUC (area under the curve) jsou hodnoceny jako vysoce emetogenní [6].

Klinická farmakologie antiemetik

Antagonisté serotoninových receptorů 5 HT₃

Antagonisty serotoninových receptorů 5 HT₃ dělíme na první generaci (ondansetron, granisetron) a druhou generaci (palonosetron). Metaanalýzy klinických studií neprokázaly nadřazenost jednotlivých přípravků první generace při srovnatelné toleranci a nežádoucích účincích, účinnost je dobrá proti časné CINV a poněkud nižší proti oddálené CINV [12]. Palonosetron má nejdelší biologický poločas eliminace, navíc ovlivňuje zkříženou komunikaci mezi signálními dráhami 5 HT₃ a NK₁ a nepřímo tak inhibuje substanci P. Poslední metaanalýza prokázala vyšší efektivitu palonosetronu oproti první generaci 5 HT₃ RA v prevenci časné a oddálené CINV u HEC a MEC [13]. Klinická studie fáze III prokázala vyšší efektivitu subkutánního retardovaného granisetronu oproti ondansetronu, pokud jsou užity v kombinaci s dexametazonem a NK₁ RA v prevenci CINV u HEC [14].

Palonosetron a subkutánní retardovaný granisetron jsou srovnatelně účinné a preferované v prevenci CINV u středně a vysoce emetogenních režimů, pokud není užit současně NK₁ RA [8,15]. Po aplikaci palonosetronu, granisetronu s prodlouženým uvolňováním nebo v transdermálním dávkovacím systému (TDS) je efektivita 5 HT₃ RA v terapii průlomové CINV výrazně omezená a je lépe volit léky z jiné farmakologické skupiny. Antagonisté receptoru 5 HT₃ mohou, v závislosti na cestě podání a dávce, způsobovat prodloužení QT intervalu [16]. Palonosetron se jeví jako lék s nejmenším potenciálem prodloužení QT intervalu. Pacienti s rizikovými faktory prodloužení QT intervalu by měli být monitorováni pravidelně pomocí EKG a užívat pouze nejnižší efektivní dávky 5 HT₃ RA. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby 5 HT₃ RA jsou bolesti hlavy a zácpa a optimálního efektu je dosaženo při pravidelném podávání, nikoliv dle potřeby.

Antagonisté NK₁ receptorů

Antagonisté NK₁ receptorů představují další základní skupinu léčiv pro prevenci CINV, jejich místo a největší přínos je u oddálené CINV. V současnosti jsou na trhu aprepitant, fosaprepitant, rolapitant a netupitant, všechny přípravky prokázaly v klinických studiích efektivitu v prevenci CINV u HEC i MEC a jsou rovnocennou součástí doporučení [17,18]. Aprepitant, fosaprepitant a netupitant ovlivňují metabolismus léčiv cestou enzymu CYP3A4, doporučuje se mírná redukce dávek dexametazonu. Rolapitant neovlivňuje CYP3A4 a vykazuje minimum lékových interakcí [19].

Kortikoidy

Kortikoidy tvoří základní součást preventivních režimů CINV, v klinických studiích prokázaly aditivní efekt v kombinacích s ostatními farmaky, nejvíce pro prevenci oddálené CINV [20]. Uskutečněná klinická hodnocení s dexametazonem měla velký rozptyl dávek, je nutné vnímat rizika a nežádoucí účinky. V posledních letech je tendence snižovat dávky, nejčastěji v rozpětí 8–12 mg/den v jedné ranní dávce. Takzvané dexametazon šetřící postupy se doporučují u středně emetogenních režimů a necisplatinových režimů HEC, dále v kombinaci s imunoterapií a buněčnou terapií.

Olanzapin

Olanzapin patří mezi atypická antipsychotika a představuje jedno z nejnověji užívaných antiemetik. Antagonizuje celou řadu receptorů (dopamin, serotonin, histamin, acetylcholin). Jeho klinický efekt byl potvrzen klinickými studiemi a jejich metaanalýzami [21]. Recentní klinická studie fáze III hodnotila přidání olanzapinu k léčebné kombinaci aprepitant + 5 HT₃ RA + dexametazon u pacientů s HEC. Na základě tohoto klinického hodnocení je doporučen tento režim jako první volba u HEC nebo jako druhá volba po selhání ostatních režimů [22]. Vzhledem k blokádě dopaminových receptorů je nutné minimalizovat podávání spolu s haloperidolem nebo metoklopramidem pro riziko rozvoje extrapyramidových příznaků. Olanzapin může prodlužovat QT interval, opatrnosti je třeba při přítomnosti rizikových faktorů a souběžné medikace prodlužující QT interval. Kombinace nitrožilního olanzapinu a nitrožilních benzodiazepinů je kontraindikovaná. Vzhledem k sedativnímu potenciálu je nutná opatrnost u starých pacientů a u všech nemocných ohrožených rizikem pádů a ortostatické hypotenze, u těchto skupin se doporučuje zahajovat léčbu dávkou 5 mg [8].

Fenotiaziny

Fenotiaziny mají své místo v managementu průlomové CINV. Jejich hlavní nevýhoda spočívá v sedativním účinku, užíváme minimální účinné dávky a opatrně postupujeme u starých a křehkých pacientů. Sedace je výraznější u prometazinu než u prochlorperazinu. Konkomitantní užití fenotiazinů, haloperidolu nebo metoklopramidu zvyšuje rizika extrapyramidového syndromu.

Metoklopramid

Metoklopramid je účinné antiemetikum s prokinetickými vlastnostmi, jeho volba je tak vhodná při kombinaci nevolnosti s dalšími faktory (gastroparéza, parciální střevní obstrukce). Vzhledem k antidopaminergním účinkům vyvolává rizika extrapyramidových příznaků, riziko roste s dávkou a s frekvencí podávání. Výše bylo uvedeno, že je vhodné jej nekombinovat s olanzapinem, haloperidolem a s fenotiaziny. Při větších dávkách hrozí prodloužení QT intervalu.

Haloperidol

Haloperidol je vhodné antiemetikum druhé volby na průlomovou nevolnost a zvracení. Jsou možné všechny cesty podání, lze jej tak podávat i u trvajícího zvracení. Mezi rizika patří prodloužení QT intervalu, sedace a extrapyramidové příznaky v závislosti na dávce a na frekvenci podávání.

Kannabinoidy

Kannabinoidy představují farmakologickou skupinu s významným rozvojem použití v onkologii. Existuje celá řada dobře vedených klinických studií a jejich metaanalýz potvrzujících jejich efektivitu u celé řady symptomů [23]. Nevolnost a zvracení patří mezi indikované použití kannabinoidů. Jejich dávkování je velice individuální, neměli bychom překračovat dávky, které vyvolávají sedaci. U starších pacientů a pacientů s psychiatrickou anamnézou musíme být opatrní kvůli riziku rozvoje paranoie, halucinací a psychotických reakcí. Výhodou kannabinoidů je jejich stimulační účinek na zvýšení chuti k jídlu.

Obecné principy managementu CINV

Hlavním cílem úspěšné léčby je důsledná prevence, musí být zahájena před aplikací chemoterapie a trvat po dobu rizika CINV, přičemž riziko trvá přibližně tři dny po HEC a dva dny po poslední dávce MEC s ohledem na konkrétní chemoterapeutický režim a na aktuální situaci. Podávání parenterálních a perorálních 5 HT₃ RA přináší srovnatelné výsledky, pokud jsou užity v odpovídajícím dávkování a intervalu. Výběr vhodného antiemetika závisí na emetogenním potenciálu chemoterapie, na předchozí zkušenosti s antiemetiky, na jejich nežádoucích účincích a na pacientských faktorech. Při aplikaci kombinované chemoterapie volíme antiemetika podle nejemetogennějšího cytostatika a odlišujeme riziko časné a oddálené CINV [5].

Je nezbytné brát v potaz další možné příčiny nevolnosti a zvracení u onkologických pacientů – střevní obstrukci, vestibulární poruchy, mozkové metastázy, uremii, hyperkalcemii, hyponatremii, hyperglykemii, konkomitantní farmakoterapii (opioidy), gastroparézu, ascites, úzkost a anticipační CINV. Neváháme užít H₂ blokátory nebo inhibitory protonové pumpy (PPI) k prevenci a léčbě dyspepsie, která může nevolnost imitovat a zhoršovat. Důležité jsou také úpravy dietních zvyklostí (menší porce, pestrá a nedráždivá jídla, tekutiny spíše studené a mírně perlivé, vyloučení alkoholu), kontrola zácpy, dostatek pohybu, místo aplikace chemoterapie a další.

Pro bezpečnou a efektivní prevenci a léčbu CINV musíme stanovit plán, který podrobně probereme s pacientem. Jeho součástí musejí být vždy pevná preventivní opatření a postupy při průlomové nevolnosti a zvracení, poučení o správném užívání a vedlejších účincích antiemetik a jejich managementu.

Prevence časné a oddálené CINV u vysoce emetogenní chemoterapie

V současnosti máme několik možností prevence, základem je kombinace 5 HT₃ RA, NK₁ RA a dexametazonu (tab. 1). V posledních doporučeních ESMO/MASCC a NCCN byly přidány režimy obsahující olanzapin, které mají stejnou váhu doporučení [5,8]. Ve studiích u pacientů s cisplatinovými režimy vedlo přidání NK₁ RA ke zvýšení odpovědi na antiemetika v den 1 o 4–14 %, v den 2–5 o 8–21 % a v den 1–5 o 8–20 % [4,18,19]. Tento výsledek je relevantní nejen statisticky, ale i klinicky, protože kontrola CINV při prvním cyklu chemoterapie se promítne do následujících cyklů. Stejná doporučení jako pro režimy s cisplatinou platí pro režim AC, pouze je snaha o mírnou redukci dávek dexametazonu [24,25]. K prevenci oddálené CINV u HEC není doporučeno podávat 5 HT₃ RA v den 2–4, pouze v případě opakované průlomové CINV a nebyl li použit palonosetron nebo granisetron v TDS nebo v subkutánní formě. Pokud není v prevenci CINV u režimu AC použit NK₁ RA, je palonosetron doporučeným 5 HT₃ RA [5].

Prevence časné a oddálené CINV u středně emetogenní chemoterapie

Doporučení pro středně emetogenní režimy mají za svůj základ 5 HT₃ RA a dexametazon (tab. 2). Standardně není doporučen NK₁ RA, možností volby je u pacientů s více rizikovými faktory CINV a po selhání předchozí prevence. Pokud není v prevenci použit NK₁ RA, je doporučeno užití palonosetronu nebo subkutánního retardovaného granisetronu [15,26].

Doporučení pro prevenci oddálené CINV zařazují několikadenní podávání dexametazonu při léčbě cytostatiky s potenciálem rozvoje oddálené CINV (oxaliplatina, doxorubicin, cyklofosfamid) [5]. Ve studiích s karboplatinou vedlo přidání NK₁ RA ke standardní profylaxi ke zlepšení kompletní odpovědi o 10–15 % a je doporučena rutinní prevence kombinací 5 HT₃ RA, NK₁ RA a dexametazonu [27,28].

Prevence časné a oddálené CINV u nízce a minimálně emetogenní chemoterapie

Pro pacienty léčené režimy s nízkým nebo minimálně emetogenním potenciálem existuje velice málo dat z klinických studií. Doporučení pro nízce emetogenní režimy vedle sebe staví na stejnou úroveň dexametazon, metoklopramid a 5 HT₃ RA (tab. 3). U pacientů s režimy minimálního rizika se nedoporučuje primární prevence CINV, preventivní opatření se doporučují až po výskytu epizod CINV a volíme léky ze skupiny pro nízké riziko. Pokud preventivní režimy pro nízké riziko nevedou k odpovídající kontrole akutní a oddálené CINV, je vhodné při následujícím cyklu chemoterapie aplikovat režim pro středně emetogenní chemoterapii.

Prevence časné a oddálené CINV u perorální chemoterapie

Pravidelná prevence CINV při podávání perorální chemoterapie se doporučuje u režimů HEC a MEC s použitím 5 HT₃ RA, které mohou být dle symptomatologie doplněny H₂ blokátory, PPI a benzodiazepiny (tab. 4). Pro nízce a minimálně emetogenní režimy není rutinní profylaxe doporučována, antiemetika jsou používána pouze dle potřeby při výskytu obtíží. V posledních doporučeních jsou na stejné úrovni 5 HT₃ RA, metoklopramid a prochlorperazin, haloperidol byl z doporučení CINV vyloučen.

Průlomová nevolnost a zvracení

Průlomová CINV představuje obtížnou situaci, protože kontrola refrakterní a pokračující nevolnosti a zvracení je náročná. Prevence CINV je významně jednodušší než její léčba, rutinní a důsledné dodržování antiemetické prevence je vysoce doporučované. Obecný princip medikace na průlomovou CINV spočívá v užití farmak z odlišných lékových skupin než těch, které byly užity v prevenci po zohlednění souběžné medikace a komorbidit (tab. 5). Někteří pacienti vyžadují kombinovanou farmakoterapii k léčbě průlomové CINV, musíme dávat pozor na interakce a nežádoucí účinky antiemetik. Při rozvoji průlomové CINV preferujeme podávání medikace pravidelně, nikoliv dle potřeby a spíše parenterálně.

Součástí komplexního managementu je dostatečná hydratace, korekce minerálových dysbalancí a celková péče. Dále je nutné vyloučit jiné příčiny (mozkové metastázy, střevní obstrukci, komorbidity a další). Před aplikací následného cyklu chemoterapie provedeme revizi a úpravu preventivního režimu CINV. Pokud nebyl použit NK₁ RA, zvolíme režim s NK₁ RA. Po jeho selhání lze volit olanzapinový režim a po selhání těchto postupů můžeme vyzkoušet kombinovaný režim NK₁ RA + olanzapin + 5 HT₃ RA + dexametazon. Lze provést rotaci 5 HT₃ RA, jedná se o léky s různými farmakokinetickými a farmakodynamickými profily a metabolismem, které mohou účinkovat odlišně u různých pacientů. Anxiolytika jsou vhodná u pacientů s výraznou úzkostí. Samozřejmostí je komplexní management deprese za užití nefarmakologických postupů a farmakoterapie. Pacienti s dyspepsií mohou mít prospěch ze souběžného podávání H₂ blokátorů nebo PPI.

Principy managementu nevolnosti a zvraacení u vícedenních chemoterapií

Pacientům, kteří dostávají vícedenní chemoterapii, hrozí riziko akutní i oddálené CINV dle emetogenního potenciálu jednotlivých cytostatik, jejich dávkování a sekvence [29]. V důsledku těchto faktorů není jednoduché určit preferovaný režim prevence pro každý den, obzvláště když se mísí rizika akutní a oddálené CINV. Mezi další proměnné, které je třeba vzít v potaz, patří místo aplikace (ambulantně, hospitalizace), cesta podávání antiemetik, tolerovatelnost jejich vícedenní aplikace (kortikoidy, olanzapin), trvání účinku 5 HT₃ RA a jejich dávkovací schéma a individuální rizikové faktory. Většina zdrojů se proto shoduje na individualizaci antiemetické prevence pro každý jednotlivý režim a pacienta při dobré znalosti klinických dat a farmakologie antiemetik a cytostatik. Základní principy pro jednotlivá antiemetika lze shrnout do následujících odstavců.

Dexametazon byl měl být podáván jednou denně u MEC a HEC a léčba by měla pokračovat 2–3 dny po jejich skončení s úpravami dle vývoje. Kortikoidy lze vynechat, pokud jsou obsaženy v chemoterapeutickém režimu, u středně rizikových a vysoce rizikových neplatinových režimů, u pacientů bez jiných rizikových faktorů rozvoje CINV a těch, kteří je netolerují [30,31].

Antagonisté serotoninových receptorů by měli být podáváni před první a každou následnou aplikací MEC a HEC s dodržením dávky dle doporučení a cesty aplikace. Palonosteron podávaný v dávce 0,25 mg jednorázově je dostatečný u režimů trvajících do 3 dnů, opakované dávky jsou na základě získaných údajů bezpečné, pro vícedenní režimy jsou klinická data zatím omezená [32]. Subkutánní retardovaný granisetron je efektivnější než ondansetron v prevenci oddálené CINV u MEC a HEC [14].

Antagonisté NK₁ receptorů by měli být užiti u vícedenních MEC a HEC s vysokým rizikem oddálené CINV. U jednodenního chemoterapeutického režimu jsou data kategorie 1 dostupná pro aprepitant, fosaprepitant, netupitant a rolapitant v kombinaci s 5 HT₃ RA a kortikoidem. U vícedenních režimů jsou omezená data účinnosti a bezpečnosti aprepitantu podávaného v den 4 a 5. Uskutečnila se randomizovaná klinická studie fáze III s podáváním 5denního cisplatinového režimu u pacientů s germinálními nádory s efektem na zlepšení kontroly oddálené CINV při prodloužené aplikaci aprepitantu [33]. Studie hodnotící opakované podávání fosaprepitantu, netupitantu a rolapitantu nebyly provedeny.

Anticipační nevolnost a zvracení

Anticipační nevolnost a zvracení jsou obtížně kontrolovatelné, nejlepší léčbou je optimální prevence CINV důsledně aplikovaná při každém cyklu chemoterapie [34]. Za rizikové faktory jsou považovány předchozí zkušenost s nevolností a zvracením z jakéhokoliv důvodu a špatná kontrola CINV při předchozí léčbě, incidence roste s počtem chemoterapií [35].

Mezi základní preventivní postupy patří celkové úpravy životního stylu, klidné prostředí při aplikaci chemoterapie s vyloučením silných pachů. U predisponovaných jedinců nebo u těch, kteří již dříve měli zkušenost s anticipační nevolností a zvracením, můžeme podávat anxiolytika, nejčastěji benzodiazepiny [36]. Je třeba mít na paměti jejich potenciál závislosti a kontrolovat jejich dávkování a užívání striktně jako prevenci anticipační CINV. V minulých letech byla uskutečněna celá řada studií s využitím behaviorální terapie (relaxace, systematická desenzitizace, hypnóza, řízená imaginace), akupunktury nebo akupresury s různými výsledky na prevenci a léčbu anticipační nevolnosti a zvracení, přesto se doporučuje zařadit tyto metody do léčebných opatření [37,38].

Závěr

Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií představují významnou komplikaci protinádorové léčby, zvyšují distres, zhoršují kvalitu života a toleranci chemoterapie. V posledních letech došlo k pokroku v porozumění patofyziologii CINV a do klinické praxe byly uvedeny účinné přípravky pro prevenci a léčbu. Základem doporučení je dělení na chemoterapie podle emetogenity a důsledné dodržování preventivních opatření. Prevenci a léčbu poté upravujeme dle konkrétních režimů chemoterapie, pacientských faktorů a zkušenosti s nastavenou léčbou.