Přímo působící antivirotika proti hepatitidě typu C a jejich lékové interakce

Úvod

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je v posledních letech nejčastějším typem virových hepatitid v České republice [1]. Podle zdrojů Světové zdravotnické organizace (WHO) je incidence HCV průměrně 8,7 na 100 000 osob ve státech Evropské unie [2]. Podle údajů Evropského střediska pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC) bylo v ČR v roce 2013 hlášeno 739 nových případů chronické infekce HCV [3]. Existují odhady, že infekcí HCV trpí v ČR 80 000 obyvatel [4]. Počty nových hlášení infekcí HCV sice nenarůstají, ale tak jako jiné vyspělé státy čelí rovněž ČR následkům neléčené, resp. nevyléčené chronické infekce HCV. Přirozený průběh choroby je podle WHO následující: zhruba 15‒45 % osob se během šesti měsíců od počátku infekce HCV spontánně uzdraví, u zbývajících 55‒85 % osob se vyvine chronická infekce HCV. Riziko vzniku cirhózy do 20 let od infekce u těchto nemocných činí 15‒30 %, u řady takových pacientů vzniká hepatocelulární karcinom.

Standardem léčby chronické infekce HCV až do začátku 21. století byla kombinace pegylovaného interferonu alfa a ribavirinu. Jednalo se o léčbu dlouhodobou, která pacienty zatěžovala vysokým výskytem nežádoucích účinků, proto ji dokončilo pouze 50 % pacientů, z nichž bylo skutečně vyléčeno maximálně několik desítek procent. V roce 2011 byly zavedeny do praxe telaprevir a boceprevir, patřící do první generace inhibitorů proteáz, a od roku 2014 jsou k dispozici též inhibitory RNA polymeráz [1]. V současné době je v klinické praxi používáno více než patnáct léčiv, která jsou označována jako přímo působící antivirotika (directly acting antivirals, DAA) proti infekci HCV. Kombinace DAA dokáží již během osmi nebo 12 týdnů vyléčit více než 95 % nemocných, jimž není třeba aplikovat interferon (tzv. interferon free therapy). Nástup nové, výrazně účinnější a bezpečnější léčby však přináší také určitá negativa ‒ kromě vysoké ceny takové léčby jsou důležitým problémem lékové interakce, s nimiž je třeba počítat zejména u pacientů, kteří se kromě infekce HCV léčí i s dalšími chorobami.

Britští autoři zjišťovali frekvenci komorbidit a frekvenci užívání léků pro tyto komorbidity u 6 278 pacientů s chronickou infekcí HCV, kteří byli indikováni k léčbě DAA [5]. Medián věku pacientů byl 52 let a 70,4 % tvořili muži. Tito pacienti byli rozděleni do tří skupin podle vztahu k parenterálně podávaným návykovým látkám – injekční uživatelé drog (injecting drug users, IDU). Do první skupiny byli zařazeni pacienti, kteří nikdy návykové látky parenterálně neužívali (non IDU), do druhé pacienti, kteří parenterálně užívali návykové látky v minulosti (předchozí IDU), a do třetí pacienti, kteří během léčby parenterálně užívali návykové látky (recentní IDU). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, tabulka 2 pak uvádí počty pacientů užívajících vyjmenované skupiny léků.

Další autoři zjistili, že pacienti léčení DAA pro chronickou infekci HCV užívali kromě výše uvedených lékových skupin též inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartany, diuretika, betablokátory nebo blokátory kalciových kanálů, inhibitory protonové pumpy a řadu dalších léků [6]. Tři a více léků užívalo 40 % pacientů s nezávažným postižením jater a 51 % pacientů se závažnějším postižením jater. Proto nepřekvapí, že epidemiologická studie u 461 jedinců léčených DAA zjistila, že 60 % z nich bylo vystaveno klinicky závažné lékové interakci s alespoň jedním lékem ze skupiny DAA [7]. Z výše uvedeného je zřejmé, že pacienti léčení pro infekci HCV trpí kromě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) i četnými tzv. civilizačními chorobami, jako je deprese, diabetes mellitus a hypercholesterolemie, a že v nezanedbatelné míře užívají léky na taková onemocnění. Z toho lze usuzovat, že i řada pacientů léčených DAA v ČR navštěvuje své praktické lékaře i jiné specialisty (např. psychiatr, diabetolog, internista), kteří jim předepisují vlastní léky a kteří si nemusejí být vědomi lékových interakcí s moderními léky na chronickou infekci HCV. Proto je tento článek cílen nejen na lékaře, kteří předepisují léky na chronickou infekci HCV, ale též na všechny ostatní lékaře, kteří pečují o pacienty léčící se (kromě jiného) i pro chronickou infekci HCV.

Vlastnosti přímo působících antivirotik proti infekci HCV z hlediska lékových interakcí

Přímo působící antivirotika proti infekci HCV lze rozdělit dle jejich mechanismu účinku do tří velkých skupin. Zaprvé jsou to inhibitory NS3/4A proteázy (boceprevir, simeprevir, paritaprevir, grazoprevir, glekaprevir, voxilaprevir, dosud neregistrovaný, ale prostřednictvím specifického lékového programu dostupný asunaprevir). Zadruhé se jedná o inhibitory nestrukturálního proteinu NS5A (daklatasvir, ledipasvir, ombitasvir, pibrentasvir, velpatasvir a elbasvir). Zatřetí jsou k dispozici inhibitory RNA polymerázy NS5B (dasabuvir a sofosbuvir). Příslušnost ke konkrétní skupině DAA lze snadno rozpoznat již z názvu léčivé látky. Inhibitory NS3/4A mají vždy název léčivé látky se zakončením  previr, inhibitory NS5A využívají příponu  asvir a inhibitory NS5B pak příponu  buvir. Jednotlivá léčiva se ve skupinách obvykle rozdělují do generací, přičemž platí, že léčiva řazená do první generace jsou rizikovější z hlediska lékových interakcí.

Z tohoto hlediska je rovněž důležité, jaký mají jednotlivá léčiva osud v organismu, tj. jakou cestou se biotransformují a v organismu transportují, protože řada z nich působí jako inhibitory některých enzymových a transportních struktur, významná je též délka jejich biologického poločasu. Pro možnost vzájemného porovnání jsou tato léčiva (a jejich vlastnosti) v následujícím textu uvedena podle výše uvedených tří skupin.

Inhibitory NS3/4A

Z tabulky 3 je zřejmé, že všechna léčiva je třeba k zajištění optimální biologické dostupnosti užívat spolu s jídlem nebo po jídle. Zvýšení hodnoty pH obsahu žaludku snižuje biologickou dostupnost paritapreviru, voxilapreviru a glekapreviru. Všechna léčiva se minimálně eliminují močí a prakticky úplně se eliminují žlučí, a proto lze očekávat lékové interakce ve fázi eliminace především na transportních systémech v hepatocytech. Boceprevir, paritaprevir a glekaprevir mají kratší biologický poločas než ostatní léčiva, z tohoto důvodu lékové interakce založené na inhibici budou mít u těchto léčiv kratší dobu trvání.

Všechny inhibitory NS3/4A jsou substráty efluxních transportních systémů P glykoproteinu a s výjimkou asunapreviru a paritapreviru i proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP). Současně jsou všechny substráty influxních transportérů OATP1B1 a OATP1B3 (dále jen OATP1B1/3, tj. transportér organických aniontů, organic anion transporting polypeptide), které se účastní první fáze eliminace těchto léčiv hepatocytem. Všechny inhibitory NS3/4A jsou dále substráty cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Tyto vlastnosti vysvětlují lékové interakce, při nichž dochází k ovlivnění a změnám farmakokinetiky (tab. 4). Inhibitory a induktory CYP3A4 zvyšují, resp. snižují expozici inhibitorům NS3/4A, a proto je obvykle podávání induktorů CYP3A4 kontraindikováno (kvůli riziku poklesu až ztráty účinku) a podávání inhibitorů CYP3A4 obvykle není doporučeno (kvůli zvýšení expozice a možnosti vzniku nežádoucích účinků). Například simeprevir je velmi citlivý substrát CYP3A4, a proto opakované užívání silného inhibitoru CYP3A4 ritonaviru zvyšuje u zdravých dobrovolníků expozici simepreviru o 618 % [15]. Paritaprevir je méně citlivý substrát CYP3A4, z tohoto důvodu opakované podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje expozici paritapreviru o 117 % [16]. Glekaprevir je málo citlivý substrát CYP3A4, a proto silné inhibitory CYP3A4 jen klinicky nevýznamně vedou ke zvýšení expozice glekapreviru, zatímco inhibitory CYP3A4 současně inhibující OATP1B1/3 (např. atazanavir) tak činí velmi významně (až o 653 %) [17]. Obdobně silný inhibitor OATP1B1/3 rifampicin (v jednorázové dávce) klinicky vysoce významně zvyšuje expozici dalším velmi citlivým substrátům OPTP1B1/3, jako jsou asunaprevir (o 1 381 %) [18], voxilaprevir (o 691 %) [12] nebo grazoprevir (o 921 %) [19].

Expozici a tím i účinnost a bezpečnost léčby některými inhibitory NS3/4A ovlivňují současně podávaná léčiva, která mají inhibiční nebo indukční účinek na CYP3A4, OATP1B1/3 nebo na P glykoprotein. Stručný přehled vycházející z údajů držitelů rozhodnutí o registraci a informací uvedených v Souhrnu údajů o přípravku (SPC) je uveden v tabulce 5.

Na otázku, která léčiva jsou slabé, středně silné nebo silné inhibitory či induktory výše uvedených enzymových nebo transportních systémů, odpovídá tabulka 6, která příslušná léčiva s inhibičním nebo indukčním účinkem uvádí dle síly jejich působení.

Samozřejmostí by při terapii inhibitory NS3/4A mělo být vyloučení pití grapefruitové šťávy a pojídání grapefruitů (nebo plodů pomela), neboť látky obsažené v těchto citrusových plodech působí jako středně silný až silný inhibitor CYP3A4 a P glykoproteinu, a potenciálně tak mohou vést ke zvýšení expozice všem inhibitorům NS3/4A a zvýšení výskytu jejich nežádoucích účinků. Naproti tomu induktory CYP3A4 a P glykoproteinu, jako je třezalka tečkovaná, šalvěj červenokořenná, ženšen pravý a řada dalších rostlinných léčiv, by mohly vést k poklesu až ztrátě antivirového účinku těchto léčiv.

Inhibitory NS3/4A jsou slabými až velmi silnými inhibitory řady enzymových nebo transportních systémů (tab. 7). Boceprevir je silný inhibitor CYP3A4. Glekaprevir je silný inhibitor BCRP a OATP1B1/3, zatímco voxilaprevir je silný inhibitor BCRP a velmi silný inhibitor OATP1B1/3. Typickým substrátem transportních systémů BCRP a OATP1B1/3 je rosuvastatin. Podávání glekapreviru zvyšuje expozici rosuvastatinu o 115 % a jeho maximální plazmatické koncentrace o 462 % [14]. Podávání voxilapreviru zvyšuje expozici rosuvastatinu o 640 %, a jeho maximální plazmatické koncentrace dokonce o 1 790 % [12]. Vliv inhibitorů NS3/4A na expozici statinům je obecně významný (tab. 8).

V případě bocepreviru je kontraindikováno současné podávání simvastatinu a lovastatinu (tedy statinů metabolizovaných cestou CYP3A4). V případě simepreviru je nabádáno k opatrnosti s nutností pečlivého titrování dávky statinů. V případě asunapreviru je též nabádáno k opatrnosti. V případě paritapreviru je současné podávání simvastatinu, lovastatinu i atorvastatinu (tedy statinů metabolizovaných cestou CYP3A4) kontraindikováno (kontraindikace je však způsobena obsahem ritonaviru ve fixní kombinaci s paritaprevirem, nikoliv samotným tímto léčivem). Podávání pravastatinu nebo rosuvastatinu je s opatrností možné. V případě voxilapreviru je současné užívání rosuvastatinu kontraindikováno, podávání ostatních statinů (s výjimkou pravastatinu) se nedoporučuje, protože dosud není známo, zda k lékovým interakcím s těmito statiny dochází. V případě grazopreviru je třeba opatrnosti a redukce dávek statinů (např. nepřekračovat denní dávku rosuvastatinu ve výši 10 mg). V případě glekapreviru je kontraindikováno současné podávání atorvastatinu a simvastatinu, podávání lovastatinu není doporučeno a dávky pravastatinu a rosuvastatinu se mají snížit na 20 mg, resp. na 5 mg denně.

Klinicky relevantní inhibiční efekt většiny inhibitorů NS3/4A na efluxní transportní systém P glykoproteinu se může projevit lékovou interakcí se substráty P glykoproteinu, jako jsou digoxin, dabigatran etexilát nebo cyklosporin. V případě užívání voxilapreviru nebo glekapreviru došlo ke zvýšení expozice dabigatranu o 161 % [12], resp. o 138 % [14]. Opatrnost při podávání inhibitorů NS3/4A a antagonistů vitaminu K souvisí se změnami v aktivitě enzymu vitamin K reduktáza a se schopností jaterní tkáně syntetizovat koagulační faktory, přičemž tyto změny mohou být během terapie infekce HCV klinicky významné. Monitorování hodnoty INR (international normalized ratio) a případná úprava dávky warfarinu jsou také plně namístě. Též podávání DAA působícího jen málo lékových interakcí, jako je sofosbuvir, může vést k nutnosti zvýšení dávek warfarinu až na 77,5 mg týdně během dvanáctitýdenní terapie infekce HCV [21] (tab. 9).

Asunaprevir jako jediný inhibitor NS3/4A je středně silným inhibitorem CYP2D6 a jeho podávání zvyšuje expozici typickému substrátu CYP2D6 dextrometorfanu o 294 % [18]. Tato vlastnost asunapreviru je velmi významná, neboť substrátem CYP2D6 je řada běžně používaných léčiv (tramadol, tamoxifen, metoprolol, řada antidepresiv nebo antipsychotik).

Inhibitory NS5A

K zajištění optimální biologické dostupnosti je třeba ombitasvir a pibrentasvir užívat spolu s jídlem nebo po jídle, zatímco velpatasvir, daklatasvir, ledipasvir a elbasvir, u nichž jídlo klinicky významně neovlivňuje biologickou dostupnost, je možné podávat nezávisle na jídle. Zvýšení hodnoty pH obsahu žaludku snižuje biologickou dostupnost pibrentasviru a velpatasviru. To má význam z hlediska souběžného podávání inhibitorů protonové pumpy. V případě pibrentasviru se nedoporučuje překračovat denní dávku omeprazolu 20 mg (případně ekvivalentu jiného inhibitoru protonové pumpy). V případě velpatasviru se podávání inhibitorů protonové pumpy nedoporučuje, je li však nezbytné, nemá se překračovat denní dávka 20 mg omeprazolu, kterou je navíc nutné užít alespoň čtyři hodiny po podání velpatasviru. Všechna léčiva se minimálně eliminují močí, a proto lze očekávat lékové interakce ve fázi eliminace především na transportních systémech v hepatocytech. Všechna léčiva mají dlouhý biologický poločas, z tohoto důvodu lze očekávat, že lékové interakce založené na inhibici budou mít u těchto léčiv dlouhou dobu trvání (tab. 10).

Jak již bylo uvedeno, je zvláštností fixní kombinace ombitasviru s paritaprevirem přidání ritonaviru (léčivý přípravek Viekirax), což je silný smíšený inhibitor/induktor CYP3A4 a středně silný inhibitor CYP2D6 a P glykoproteinu. Ritonavir je ve fixní kombinaci obsažen k optimalizaci farmakokinetických vlastností ombitasviru i paritapreviru (zvyšuje jejich plazmatické koncentrace a prodlužuje jejich biologický poločas). Vlivem obsahu ritonaviru (denní dávka ritonaviru činí 100 mg) má tato fixní kombinace patrně nejvíce závažných lékových interakcí [25,26]. Ritonavir dokonce u pacienta léčeného budesonidem vyvolal Cushingův syndrom [27].

Všechny inhibitory NS5A jsou citlivé substráty efluxních transportních systémů P glykoproteinu a BCRP (tab. 11). Inhibitory a induktory těchto transportních systémů vedou obvykle k závažným lékovým interakcím, v jejich důsledku dochází ke zvýšení expozice a zvýšení rizika vzniku nežádoucích účinků, resp. k poklesu až ztrátě antivirového účinku. Z tohoto důvodu jsou kombinace inhibitorů NS5A zejména se silnými induktory P glykoproteinu (a/nebo CYP3A4) považovány za nedoporučené nebo kontraindikované. Na rozdíl od inhibitorů NS3/4A nejsou inhibitory NS5A substráty OATP1B1/3, výjimkou je pouze velpatasvir, který je citlivým substrátem OATP1B1/3.

Vzhledem k tomu, že všechny inhibitory NS5A jsou citlivé substráty BCRP, je nezbytná opatrnost při jejich kombinaci s přírodními inhibitory BCRP, jako je např. kurkuma. Byly totiž publikovány výsledky studie, v níž byla zdravým dobrovolníkům podána jednorázová dávka sulfasalazinu (typický substrát BCRP) ve výši 0,1 mg nebo 2 g za 30 minut po užití jednorázové dávky kurkuminu ve výši 2 g [28]. V případě mikrodávky sulfasalazinu zvýšil kurkumin jeho expozici o 86 %, v případě plné terapeutické dávky sulfasalazinu došlo ke zvýšení jeho expozice o 222 %.

Některé inhibitory NS5A působí též jako inhibitory některých enzymových nebo transportních struktur (tab. 12). Nejvýznamnější inhibiční efekt na BCRP má ledipasvir, který zvyšuje expozici citlivému substrátu BCRP rosuvastatinu o 699 %, a jeho maximální plazmatické koncentrace zvyšuje dokonce o 1 670 %. Dalším mechanismem uplatňujícím se při této lékové interakci je inhibice OATP1B1/3 ledipasvirem. Tato interakce je také důvodem pro kontraindikaci současného podávání ledipasviru s rosuvastatinem.

Podobně jako u inhibitorů NS3/4A působí některé inhibitory NS5A blokádu P glykoproteinové efluxní pumpy (tab. 13). V důsledku této blokády může docházet ke zvýšení expozice substrátům P glykoproteinu, jako jsou digoxin nebo dabigatran etexilát.

Ombitasvir a pibrentasvir inhibují UGT1A1 (uridin 5’  di­fosfát glukuronyltransferáza 1A1), což je enzym odpovědný za konečnou fázi biotransformace (glukuronizaci) řady léčiv, např. raltegraviru nebo irinotekanu. Inhibice pibrentasvirem není klinicky významná, inhibice ombitasvirem však klinicky významná může být.

Inhibitory NS5B

Z tabulky 14 je zřejmé, že obě léčiva je třeba k zajištění optimální biologické dostupnosti užívat spolu s jídlem nebo po jídle. Zvýšení hodnoty pH obsahu žaludku nesnižuje biologickou dostupnost sofosbuviru ani dasabuviru. Sofosbuvir se eliminuje převážně močí, dasabuvir se eliminuje prakticky úplně žlučí. Obě léčiva mají kratší biologický poločas, a proto lékové interakce založené na inhibici budou mít u těchto léčiv kratší dobu trvání.

Oba inhibitory NS5B jsou substráty efluxních transportních systémů P glykoproteinu i BCRP (tab. 15). Dasabuvir je navíc citlivým substrátem OATP1B1/3. Dasabuvir je jako jediné DAA citlivým substrátem CYP2C8. Současné podávání dasabuviru se silným inhibitorem CYP2C8 gemfibrozilem vedlo k jedenáctinásobnému zvýšení expozice dasabuviru, a proto držitel rozhodnutí o registraci dasabuviru považuje současné užívání silných inhibitorů CYP2C8 za kontraindikované [31]. V této souvislosti je nezbytné uvést, že gemfibrozil není v ČR registrován. Na trhu s léčivy je však jiný silný inhibitor CYP2C8, a to klopidogrel.

Dasabuvir je dále málo citlivý substrát CYP3A4. Přesto je jeho podávání se silnými inhibitory CYP3A4 kontraindikováno. Důvodem je skutečnost, že dasabuvir se podává vždy současně s fixní kombinací ombitasvir, paritaprevir a ritonavir, u které je současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Induktory CYP3A4 snižují expozici dasabuviru, a proto je podávání silných induktorů CYP3A4 kontraindikováno (pro riziko snížení až ztráty účinku). Sofosbuvir je substrát P glykoproteinu, a proto je jeho současné podávání se silnými induktory P glykoproteinu kontraindikováno a v případě středně silných induktorů P glykoproteinu není doporučeno (tab. 16).

Na otázku, která léčiva jsou slabé, středně silné nebo silné inhibitory CYP2C8, odpovídá tabulka 17, jež příslušná léčiva s inhibičním nebo indukčním účinkem uvádí podle síly jejich působení.

Sofosbuvir nemá lékové interakce způsobené jeho inhibičním účinkem, zatímco dasabuvir působí jako silný inhibitor BCRP a OATP1B1/3 a středně silný inhibitor UGT1A1 (tab. 18).

Přehled důsledků kombinací DAA s běžně užívanými léčivými přípravky

Jak již bylo uvedeno, jsou u pacientů trpících infekcí HCV poměrně často přítomny komorbidity, a proto tito nemocní poměrně běžně užívají více léčiv. Přímo působící antivirotika představují řadu klinicky závažných lékových interakcí, jimž je nejlépe předcházet výběrem vhodných alternativ [32‒35]. Z důvodu jednoznačnosti v náhledu na bezpečnou komedikaci byl připraven seznam 60 potenciálně nejčastěji užívaných léčiv a bylo kvantifikováno riziko lékových interakcí vyplývajících z takových kombinací. Přehledný seznam přináší tabulka 19.

Obdobný přehled (tab. 20) byl zpracován i pro některá běžně užívaná fytofarmaka s indukčním (jinan dvoulaločný, lékořice lysá, máta peprná, rdesno hlavaté, sója luštinatá, šalvěj červenokořenná, třapatka nachová, třezalka tečkovaná, ženšen pravý) nebo inhibičním (klanopraška čínská, kurkuma dlouhá, pepř černý, šišák bajkalský) účinkem na systém CYP3A4/P glykoproteinu.

Závěr

Z výše uvedeného je zřejmé, že u DAA byla zjištěna řada důležitých lékových interakcí, které mohou ovlivnit jednak plazmatické koncentrace DAA a jejich účinnost, jednak naopak DAA mohou ovlivnit plazmatické koncentrace jiných, současně užívaných léčiv. Ačkoliv DAA mají mnohem méně nežádoucích účinků než dosud užívané kombinace interferonu s ribavirinem a jsou výrazně účinnější, podávání DAA s interagujícími léčivy by mohlo poměr přínosů a rizik DAA zvrátit nežádoucím směrem. Podávání silných nebo středně silných induktorů CYP3A4 a/nebo P glykoproteinu (např. karbamazepin, fenytoin, dexametazon, třezalka tečkovaná) snižuje plazmatické koncentrace většiny DAA, a navozuje tak „rezistenci“ pacienta k této léčbě. To má negativní důsledky nejen klinické, ale i ekonomické vzhledem k vysoké ceně takové léčby. Kromě třezalky tečkované má indukční efekt na CYP3A4 a/nebo P glykoprotein řada dalších léčivých rostlin (např. sója luštinatá, ženšen pravý) a také potravinových doplňků, které extrakty z rostlin nebo purifikované látky z nich obsahují. Jsou popsány případy selhání protinádorové terapie při podávání takových potravinových doplňků, po jejichž vysazení se protinádorový účinek opět dostavil v plné síle. Totéž lze očekávat i v případě léčby DAA, proto by měl lékař pacienty o riziku podávání příslušných doplňků stravy řádně poučit.

Léčba DAA může trvat také pouze osm týdnů a lékaři mohou mít pocit, že za tak krátkou dobu se nemohou projevit žádné závažné důsledky interakce DAA se statiny, jako je například rhabdomyolýza. Důkazy dostupné z populačních studií, kde krátkodobé podávání klaritromycinu (inhibitor CYP3A4 a P glykoproteinu) zvýšilo počet nežádoucích účinků statinů včetně rhabdomyolýz a mělo za následek i vzestup mortality, dokazují opak, neboť klaritromycin byl obvykle podáván pouze po dobu 7‒10 dnů [36,37]. Z toho lze usoudit, že přinejmenším některá DAA jsou schopná poškodit pacienty podobným způsobem, neboť podobně jako klaritromycin i ona zvyšují plazmatické koncentrace statinů několikanásobně (viz tab. 8).

Pacienty mohou poškodit rovněž lékové interakce DAA, které dosud nebyly prokázány, ale které pravděpodobně existují a zřejmě budou klinicky významné alespoň u některých pacientů. Z tabulky 2 je zřejmé, že pacienti s chronickou infekcí HCV nejčastěji užívají psychotropní léky, resp. antidepresiva. Přitom prakticky všechna antidepresiva jsou substráty P glykoproteinu. Z tabulek 7, 13 a 18 je zřejmé, že řada inhibitorů NS3/4A, řada inhibitorů NS5A a dasabuvir jsou inhibitory P glykoproteinu. Inhibicí P glykoproteinu, který je kromě jiného exprimován ve střevě a na hematoencefalické bariéře, se takové antidepresivum vstřebá větší měrou do systémového oběhu a větší měrou též přechází přes hematoencefalickou bariéru do centrálního nervového systému. To samozřejmě může vyvolat vznik nežádoucích účinků včetně obávaného serotoninového syndromu (zejména u selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, které jsou nejvíce užívanou skupinou antidepresiv). Z toho je zřejmé, že i pacientův psychiatr by měl vědět, že dotyčný podstupuje léčbu DAA, a měl by s tímto faktem počítat při rozhodování o indikaci a dávkování psychofarmak. Také lékař předepisující warfarin by měl vědět, že v průběhu léčby DAA se pravděpodobně bude měnit terapeutická odpověď na warfarin a že dávky bude nutno znovu vytitrovat na potřebnou úroveň. Podobně to bude u lékařů předepisujících klaritromycin (u něhož bylo prokázáno, že i krátkodobé podání může pacienta poškodit lékovou interakcí), u lékařů předepisujících inhibitory protonové pumpy, amlodipin, verapamil nebo jiné běžně užívané léky.

Pacienti postupně začínají užívat řadu nových, velmi účinných a bezpečných léků, k nimž kromě antidiabetik, léků na HIV nebo imunosupresiv nově patří i DAA. Lékaři, kteří takové léky předepisují, si problematiku jejich podávání brzy osvojí, ostatní ošetřující lékaři takových pacientů by měli alespoň vědět, že indikací určitých léků mohou nemocné poškodit a že se mají včas seznámit s úskalími takové specializované medikace, kterou jejich pacient užívá.