První plzeňský den karcinomu ledviny Klinická zkušenost s přípravkem Votrient

Do programu 1. plzeňského dne karcinomu ledviny, který 3. března 2016 uspořádala Onkologická a radioterapeutická klinika Fakultní nemocnice v Plzni Lochotíně, byla zařazena také přednáška prof. MUDr. Jindřicha Fínka, Ph.D., přednosty této kliniky, o zkušenostech jeho pracoviště s léčbou metastazujícího renálního karcinomu (mRCC) přípravkem pazopanib (Votrient). Sdělení současně nabídlo přehled publikovaných klinických prací provedených v České republice i v zahraničí. Tyto poregistrační klinické studie potvrdily účinnost pazopani-bu dokumentovanou registračními studiemi i bezpečnost přípravku Votrient.

Renální karcinom je po karcinomu prostaty a karcinomu močového měchýře třetí nejčastější urologickou malignitou, jejíž mortalita je z celé uvedené trojice nejvyšší. Příčinou může být asymptomatický průběh onemocnění, kvůli němuž je RCC často diagnostikován až ve stadiu metastatického rozsevu. V této fázi je třeba doplnit radikální chirurgický výkon, pokud je možný, systémovou léčbou. Pokud radikální výkon nelze provést, nastupuje paliativní systémová léčba. V posledních deseti letech se stal generalizovaný světlobuněčný karcinom ledviny léčitelným a sekvenční léčba nabízí mnohým nemocným možnost dlouhodobého přežívání. V cílené léčbě se uplatňují přípravky s antiangiogenním působením, které podle mechanismu účinku dělíme do dvou skupin. Do první řadíme monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF) bevacizumab a dále multikinázové inhibitory, které ovlivňují různé části signální dráhy VEGF, nejčastěji se jedná o inhibitory tyrosinkinázy sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib. Do druhé skupiny řadíme inhibitory dráhy proteinové kinázy mTOR temsirolimus a everolimus.

Pazopanib – data z registračních studií

Pazopanib byl uveden na trh později než většina jeho konkurentů a podle registračních studií prokázal u nemocných s generalizovaným světlobuněčným karcinomem ledviny obdobné přežití bez progrese onemocnění jako sunitinib a kombinace interferonu alfa‑2a s bevacizumabem. Klinická studie fáze III (Sternberg, et al.), která hodnotila účinnost a bezpečnost pazopanibu u nepředléčených pacientů s metastatickým renálním karcinomem (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) a u pacientů předléčených cytokiny a srovnávala je s pacienty, jimž bylo podáváno placebo, zaznamenala medián přežití bez progrese (median progression‑free survival, mPFS) u všech nemocných 9,2 měsíce pro pazopanib a 4,2 měsíce pro placebo. U nepředléčených pacientů činil tento poměr 11,1 měsíce (pazopanib) vs. 2,8 měsíce (placebo). Medián celkového přežití (­median overall survival, mOS) dosáhl v celé populaci 22,9 měsíce při léčbě pazopanibem a 20,5 měsíce při podávání placeba. Celkové přežití však bylo ovlivněno povoleným „crossover“ uspořádáním v rameni s placebem. Na základě této studie byl pazopanib registrován v Evropské unii s požadavkem, aby jeho účinnost byla srovnána se sunitinibem. Následující studie COMPARZ, která sledovala prostřednictvím nezávislé komise přežití pacientů bez progrese onemocnění, prokázala non‑inferioritu pazopanibu ve srovnání se sunitinibem. Pazopanib v této studii prokázal se sunitinibem srovnatelné více než dvouleté celkové přežití a statisticky významně vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu. Významná změna oproti sunitinibu byla zaznamenána v bezpečnostním profilu, který se vyznačoval nižším výskytem hand‑foot syndromu, únavy a mukositidy, ale vyšší četností zvýšených hodnot jaterních enzymů. Na rozdíl od nežádoucích účinků, jako je únava, mukositida či hand‑foot syndrom, pacient zvýšené hodnoty jaterních enzymů nepociťuje, proto je ani nevnímá jako obtěžující.

Pazopanib – zkušenosti z klinické praxe

Dalším zdrojem informací pro rozhodování o algoritmu léčby jsou zkušenosti z klinické praxe. Jejich hlavní výhodou je, že přinášejí reálné informace o léčbě a mohou poskytnout i informace o skupinách pacientů slabě zastoupených v randomizovaných klinických studiích, jako jsou např. pacienti s horším skóre celkové fyzické aktivity nebo s mozkovými metastázami. Takto získané informace zásadně pomáhají zpřesnit bezpečnostní profil léku a identifikovat vzácné nežádoucí účinky. Současně jsou schopny postihnout léčebné postupy a zhodnotit jejich shodu s doporučeními autorit. Na druhou stranu může výběr pacientů způsobovat určité zkreslení výsledků. Porovnání je problematické kvůli chybějící randomizaci v jednotlivých ramenech studie a rovněž úbytek pacientů může být větší než v rámci randomizované klinické studie. Úplnost dat nemusí být garantována, zvláště v segmentu nežádoucích příhod, jejichž hlášení může být nekompletní.

Zkušenosti z Velké Británie

Retrospektivní sledování účinnosti a bezpečnosti léčby pazopanibem bylo v letech 2006 až 2012 provedeno v The Christie Clinic (Galvis, et al.). Do sledování bylo postupně zařazeno 104 předléčených i nepředléčených pacientů s mRCC, 27 % z nich již během klinické studie.

Ve srovnání s registrační studií sem byli zařazeni také pacienti s mozkovými metastázami (7 %) – a jednalo se o pacienty s poměrně závažnými komorbiditami (index komorbidit střední a závažný ve 22 % a v 27 %), 18 % pacientů bylo podle Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center (MSKCC) ve špatné prognostické skupině a 29 % mělo podle East­ern Cooperative Oncology Group statusu celkové výkonnosti (ECOG PS) > 1. Medián doby přežití bez progrese, který dosahoval 13 měsíců, byl lepší než medián zjištěný v registrační studii. Medián celkového přežití dosáhl 19 měsíců.

Zkušenosti ze Spojených států amerických

Další retrospektivní sledování účinnosti a bezpečnosti léčby pazopanibem bylo provedeno v letech 2009 až 2012 v MD Anderson Cancer Center (Matrana, et al.). Do sledování bylo postupně zařazeno 88 neselektovaných pacientů se světlobuněčným mRCC léčených pazopanibem v první linii léčby, 78 % z nich prodělalo předchozí nefrektomii. Podle kritérií MSKCC mělo 50 % pacientů prognózu střední a 10 % prognózu špatnou. Karnofského skóre celkového stavu pacienta (Karnofsky Performance Status) < 80 % bylo zjištěno u 23 % pacientů. Medián doby přežití bez progrese dosáhl 13,7 měsíce a celkové přežití se blížilo 29,1 měsíce. Nebyly zjištěny žádné neočekávané nežádoucí účinky a nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4. Zvýšené hodnoty jaterních enzymů byly pozorovány v 19 %.

Retrospektivní sledování léčby pazopanibem v první linii ve stejných letech v The US Oncology Network (Vogelzang, et al.) u 177 nemocných, z nichž 62 % bylo po předchozí nefrektomii, zaznamenala mPFS do progrese 8,5 měsíce a mOS 22 měsíců. Bezpečnostní profil byl obdobný jako v klinických studiích. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky představovaly únava, průjem, zvracení, nevolnost, hypertenze. Většina pacientů (75 %) nepotřebovala úpravu dávky.

Zkušenosti ze Španělska

Jsou také známa data o 278 pacientech léčených pazopanibem v první linii ve 34 španělských centrech (Pérez‑Valderrama, et al.). Předchozí nefrektomie byla provedena u 75 % z nich. V souboru se vyskytoval poměrně velký počet nemocných s mozkovými metastázami (7,2 %). Ze zařazených pacientů se 23,4 % nacházelo ve vysokém riziku, 57 % v riziku středním. Medián přežití bez progrese dosáhl 11 měsíců, mOS pak 22 měsíců.

Zkušenosti z České republiky

Česká data byla získána ve spolupráci s registrem RENIS. Pazopanibem bylo v České republice léčeno k 15. 9. 2015 435 pacientů. Medián přežití bez progrese dosáhl 13,3 měsíce, šestiměsíční přežití bez progrese bylo zaznamenáno u 77 % pacientů, jednoleté přežití bez progrese u 54 % pacientů, mOS 31,4 měsíce. V podmínkách České republiky nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí příhody.

Do registru RENIS bylo zařazeno i 40 pacientů léčených od roku 2011 na Onkologické a radioterapeutické klinice FN Plzeň. Předchozí nefrektomie byla provedena u 67,5 % z nich. Pazopanib byl podán u 38 nemocných v první linii, jednomu nemocnému ve druhé a jednomu ve třetí linii léčby. V podmínkách Onkologické a radioterapeutické kliniky Fakultní nemocnice v Plzni‑Lochotíně byl sledován farmakoekonomický záměr, pro nějž je významný medián trvání léčby, který činil 10 měsíců. Doba trvání léčby bývá kratší než doba do progrese, protože pacienti ukončují léčbu dříve i z jiných důvodů, než je progrese, ale léčebná odpověď u nich přetrvává i nadále. Deset měsíců trvání doby léčby odpovídá 13 měsícům mPFS české i zahraničních kohort, o čemž svědčí i počet nemocných s dlouhodobou léčebnou odpovědí. Důvodem ukončení léčby u 38 nemocných byla v 17 případech progrese, u pěti pacientů intolerance, dále stabilizace onemocnění, v jednotkách případů elevace hodnot transamináz, renální insuficience, plicní embolie, iktus a úmrtí jednoho pacienta. Osm nemocných stále pokračuje v léčbě. Celkové přežití není možné hodnotit, protože většina nemocných pokračuje ve druhé (22 pacientů) a ve třetí (11 pacientů) linii léčby, které jim nabízejí možnost dlouhodobého přežívání.

Doporučení pro léčbu

Česká republika se ve standardní léčbě mRCC řídí doporučeními Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (European Society Medical Oncology, ESMO) z roku 2014, kdy se v první linii léčby světlobuněčného generalizovaného renálního karcinomu u pacientů s dobrou a středně dobrou prognózou podává se stejnou preferencí sunitinib, bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa‑2a nebo pazopanib, u nemocných se špatnou prognózou pak temsirolimus. Následná léčba se vždy odvíjí od první linie. Ve druhé léčebné linii se po selhání léčby cytokiny podává sorafenib, sunitinib, pazopanib nebo axitinib, po selhání léčby inhibitory tyrosinkinázy everolimus nebo axitinib. Ve třetí linii pak po selhání léčby dvěma inhibitory tyrosinkinázy přichází na řadu everolimus a při selhání léčby inhibitorem tyrosinkinázy a mTORi sorafenib.

Závěr

Lze tedy shrnout, že pazopanib prokázal významnou účinnost a příznivý bezpečnostní profil ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III a na základě klinického zkoušení byl zařazen do národních i mezinárodních guidelines pro první linii léčby metastatického renálního karcinomu do kategorie s nejvyšší úrovní důkazu. Klinická praxe v souladu se zjištěními randomizovaných klinických studií potvrzuje klíčovou pozici pazopanibu v léčbě pokročilého karcinomu ledviny i u pacientů s těžším postižením, s nimiž se v reálné klinické práci onkolog setkává. Účinnost pazopanibu byla potvrzena také v podmínkách České republiky.