Regorafenib – supernova letošních světových kongresů

Souhrn:
Medián doby přežití pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) se za posledních deset let dramaticky prodloužil, a to ze zhruba 10 měsíců na dva a půl roku. Stále však existují nenaplněné potřeby na léčbu těchto pacientů a pacientů s gastrointestinálními stromálními nádory (GIST), u nichž selhala terapie předchozích linií. Na letošním Kongresu o  gastrointestinálních nádorech Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO GI, San Francis-co, leden 2016) prokázal regorafenib, že tuto mezeru v léčebných modalitách může vyplnit. Na 18. světovém kongresu o gastrointestinálních nádorech (WCGC, Barcelona, červen 2016) se představil regorafenib ve světle nových dat jako nová naděje pro nemocné s pokročilým hepatocelulárním karcinomem.

Regorafenib u kolorektálního karcinomu

Standardní chemoterapeutický režim mCRC zahrnuje fluoropyrimidiny, oxaliplatinu a irinotekan. Významný obrat do prognózy nemocných s mCRC přinesla cílená léčba přípravky, které vznikají jako produkty biologického inženýrství. Jde o monoklonální protilátky, které vstoupily do léčebného portfolia na přelomu tisíciletí: bevacizumab (protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru, anti‑VEGF) v kombinaci s chemoterapií a cetuximab nebo panitumumab (protilátky proti epidermálnímu růstovému faktoru, anti‑EGFR) v kombinaci nebo i samostatně u nádorů bez mutace KRAS (tzv. wild type KRAS). Po selhání účinnosti výše uvedených léčebných možností zbývala paliativní symptomatická terapie [1]. V současnosti je k dispozici také regorafenib.

Regorafenib se představuje

Regorafenib je perorální multikinázový inhibitor, který selektivně ovlivňuje onkogenezi, angiogenezi a nádorové mikroprostředí. Inhibuje signální onkogenetické proteiny (BRAF a RAF1), angiogenetické tyrosinkinázy (receptor pro VEGF 1, 2 a 3) a klíčový regulátor angiogeneze – tyrosinkinázu s homologní doménou 2 pro imunoglobulinový a epidermální růstový faktor (TIE‑2). Dále regorafenib inhibuje stromální kinázy ovlivňující nádorové mikroprostředí, kam řadíme receptor pro destičkový růstový faktor (platelet‑derived growth factor receptor, PDGFR) a receptor pro fibroblastový růstový faktor (fibroblast growth factor receptor, FGFR), dále pak BRAF, BRAFV600, KIT a RET.

Regorafenib byl doporučen k použití Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) na základě studie CORRECT, která hodnotila účinnost a bezpečnost regorafenibu u skupiny pacientů, jejichž mCRC progredoval do tří měsíců po ukončení standardní terapie.

O studii CORRECT

CORRECT je mezinárodní multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III, do níž se zapojilo 114 center z 16 zemí. Podmínkou pro zařazení pacienta do studie bylo vyčerpání všech standardních léčebných postupů mCRC, včetně anti‑EGFR léčby pacientů s tzv. divokým typem (wildtype) mutace genu KRAS. Ve studii bylo 760 pacientů randomizováno v poměru 2 : 1 buď k podávání regorafenibu v dávce 160 mg vždy po tři týdny s následnou týdenní pauzou, nebo do kontrolní skupiny s placebem. Primárním cílem studie bylo celkové přežití (overall survival, OS), sekundárními cíli pak doba do progrese onemocnění (progression‑free survival, PFS), objektivní odpověď (response rate, RR) hodnocená každých osm týdnů, počet léčebných odpovědí, bezpečnost a kvalita života. Je důležité zdůraznit, že téměř polovina pacientů byla předléčena více než čtyřmi předchozími liniemi chemoterapie/cílené terapie pro metastatické onemocnění.

Regorafenib v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou prokázal statisticky signifikantní přínos v celkovém přežití ve srovnání s placebem, medián OS dosahoval 6,4 měsíce ve skupině s regorafenibem oproti 5 měsícům (5,0) ve skupině s placebem při HR = 0,79 ve finální up‑datované analýze (95% CI: 0,66–0,94; p = 0,0038). Ve skupině s regorafenibem došlo k 21% redukci rizika úmrtí. Regorafenib předčil placebo i při hodnocení sekundárních cílových ukazatelů – doby do progrese onemocnění (medián PFS činil 1,9 měsíce vs. 1,7 měsíce; HR = 0,49; 95% CI: 0,42–0,58; p < 0,0001) a celkové kontroly nemoci (41 % vs. 15 %; p < 0,0001) [1].

Regorafenib v San Franciscu

Na Kongresu o gastrointestinálních nádorech Americké společnosti pro klinickou onkologii 2016 byla představena data z dlouhodobých studií a z následných analýz studií fáze III, která byla získána sledováním celkem více než 3 500 nemocných s mCRC [2]. Zajímavé výsledky přinesly i následné analýzy OS ze studií fáze III (GRID) u pacientů s pokročilým GIST, u nichž selhala léčba imatinibem nebo sunitinibem [3]. Podle předběžných výsledků, které svědčily pro výrazný prospěch z léčby regorafenibem oproti placebu (HR = 0,77), byla většina pacientů (85 %) převedena z placeba na regorafenib, což ovlivnilo následné modelové analýzy [3].

V randomizované studii fáze III (CONCUR) regorafenib významně zlepšil OS i PFS oproti placebu u všech asijských pacientů, kteří byli léčeni pro refrakterní mCRC (OS: HR = 0,55; 95% CI: 0,40–0,77; PFS: HR = 0,31;
95% CI: 0,22–0,44). Dalším cílem autorů bylo zjistit validitu prediktivní hodnoty potenciálních biomarkerů.  Ze studie CORRECT vyplynulo, že u západní bělošské populace může být TIE‑1 prediktivním faktorem účinnosti léčby regorafenibem, ale multivariační analýza tento předpoklad nepotvrdila. Ve studii CONCUR bylo vytipováno 16 proteinů, které by mohly mít prediktivní hodnotu. Zvýšené koncentrace ANG‑2 a VEGF‑A byly spojeny statisticky významně se špatnou prognózou v parametru OS, ale nikoli s účinností léčby regorafenibem. V kritériu PFS byly prediktorem špatné prognózy zvýšené koncentrace ANG‑2, VEGF‑A, IL‑8, VWF a IGF‑BP2. Žádný z uvedených proteinů však nevykázal statisticky významnou souvislost s účinností regorafenibu [4].

Studie CONSIGN je studií fáze IIIb, do níž bylo zahrnuto 2 872 nemocných s pokročilým metastatickým CRC, u nichž selhala předchozí terapie, ale kteří jsou v dobrém klinickém stavu (ECOG PS 0–1). Primárním cílem byla bezpečnost terapie regorafenibem. Pacienti pocházejí z 25 zemí, ale v San Franciscu byla prezentována data 364 amerických pacientů. Mírné nežádoucí účinky (méně než stupeň 3) se objevily u 81 % nemocných, ale  v souvislosti s léčbou bylo procento nežádoucích účinků nižší – 53 %. Těžké hepatobiliární poruchy se ukázaly u 2 % nemocných, laboratorní toxicita, tedy zvýšená koncentrace bilirubinu, byla prokázána u 9 %, zvýšení AST u 6 % a ALT u 3 %. Výsledky studie CONSIGN jsou konzistentní s výsledky předchozích klinických studií [5].Společnost Bayer na základě zjištění z klinických studií doporučuje monitorovat jaterní funkce, protože léčba regorafenibem může být spojena s hepatotoxicitou. K dalším nežádoucím účinkům se řadí krvácivé stavy, hand‑foot reakce (palmoplantární erytrodysestezie), Stevensův–Johnsonův syndrom, hypertenze, myokardiální ischemie, infarkt myokardu. Velmi vzácně se může objevit syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie, perforace trávicího traktu, zpomalené hojení ran. Regorafenib může působit teratogenně a může přestupovat do mateřského mléka.

Nejčastější nežádoucí účinky u pacientů s mCRC: únava, astenie, snížení chuti k jídlu, omezení příjmu potravy, kožní projevy, průjem, mukositida, hmotnostní úbytek, infekce, hypertenze, dysfonie.

Nejčastější nežádoucí účinky u pacientů s GIST: kožní projevy, hypertenze, únava, astenie, průjem, mukositida, dysfonie, infekce, snížená chuť k jídlu a omezení příjmu potravy.

Nadějná data z Barcelony

Na 18. světovém kongresu o gastrointestinálních nádorech (WCGC, Barcelona, červen 2016) byla jako „late breaking news“ publikována data ze studie fáze III RESORCE. Ta zjišťovala bezpečnost a účinnost regorafenibu u 573 pacientů s neresekovatelným pokročilým hepatocelulárním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo při léčbě sorafenibem. V této studii regorafenib významně prodloužil OS oproti placebu. Oběma skupinám nemocných byla poskytnuta též nejlepší podpůrná léčba.

Regorafenib snížil riziko úmrtí o 38 % v porovnání s placebem (HR = 0,62; 95% CI: 0,50–0,78; p < 0,001). Medián OS činil 10,6 měsíce oproti 7,8 měsíce u kontrolní skupiny, což znamená 54% snížení rizika úmrtí nebo progrese onemocnění (HR = 0,46; 95% CI: 0,37–0,56; p < 0,001).

Sekundárním cílem studie RESORCE byl PFS. Medián ve skupině léčené regorafenibem činil 3,1 měsíce oproti 1,5 měsíce v kontrolní skupině (HR = 0,46; 95% CI: 0,37–0,56; p < 0,001). Počet kompletních a částečných léčebných odpovědí a dosažení stabilního onemocnění (disease control rate) byl u regorafenibu 65,2 %, u kontrolní skupiny 36,1 % (p < 0,001)

Bezpečnost a snášenlivost regorafenibu byla ve studii RESORCE konzistentní s bezpečností a snášenlivostí v předchozích studiích. Nejčastěji se objevila hypertenze, kožní reakce, únava a průjem [6].

Závěr

Regorafenib zlepšuje přežití i dobu do progrese u pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu a gastrointestinálních stromálních nádorů. Data z doposud publikovaných studií jsou konzistentní jak v účinnostních, tak v bezpečnostních kritériích. Velmi nadějná jsou i data pro zatím neschválenou indikaci – hepatocelulární karcinom.

         MUDr. Marta Šimůnková