Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze?

Česká republika je zemí s nejvyšším výskytem karcinomu ledviny. Přibližně u poloviny nemocných dojde během vývoje této choroby k metastatickému šíření, které vyžaduje systémovou léčbu. Přes dlouholetou absenci nových léků bylo v posledních pěti letech schváleno šest nových účinných látek. Pro 1. linii nepředléčeného metastatického karcinomu je to bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa, sunitinib, pazopanib a sorafenib u pacientů, pro něž není vhodná léčba cytokiny, a temsirolimus u vysoce rizikové skupiny nemocných. Pro 2. linii terapie je schválen sorafenib, sunitinib a pazopanib po selhání léčby cytokiny a everolimus po selhání terapie inhibitory angiogeneze.

Inhibitory angiogeneze

Sorafenib a sunitinib byly prvními léčivými přípravky cílené terapie schválenými pro 2. linii léčby metastatického karcinomu ledviny. Základem pro schválení sorafenibu byla randomizovaná studie fáze II u předléčených nemocných (n = 202) s mediánem doby do progrese 24 týdnů (medián doby do progrese po podání placeba byl 6 týdnů) [3]. Jeho účinnost potvrdily výsledky randomizované studie fáze III srovnávající efekt sorafenibu u 903 nemocných s metastatickým karcinomem, kteří byli předléčeni cytokiny, interferonem alfa či interleukinem (celkem předléčeno 83 % mužů a 81 % žen), oproti placebu. V aktivním rameni bylo dosaženo statisticky významného prodloužení doby do progrese onemocnění, a to 5,5 měsíce oproti 2,8 měsíce u nemocných dostávajících placebo. Statisticky významný rozdíl nebyl zaznamenán v primárním cíli studie, jímž byla doba celkového přežívání [4, 5]. Sunitinib získal registraci na základě dvou klinických studií fáze II (n = 63; n = 106) u nemocných s předléčeným metastatickým onemocněním s dosažením doby do progrese onemocnění 8,3 a 8,7 měsíce; v jedné studii byl dosažen medián přežití 16,4 měsíce, ve druhé studii medián celkového přežití dosažen nebyl, ale 79 % pacientů přežívalo 6 měsíců. Základem rozšíření indikace sunitinibu pro 1. linii léčby byla randomizovaná studie fáze III srovnávající jeho efekt u nepředléčených nemocných s interferonem alfa (n = 750), která prokázala prodloužení doby do progrese ve srovnání s cytokinem (11 měsíců oproti 5 měsícům). Celkové přežití u pacientů léčených sunitinibem činilo 28 měsíců, u pacientů léčených interferonem alfa 14,1 měsíce [6–8]. V roce 2007 schválila EMA bevacizumab – první monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF) – v kombinaci s interferonem pro první linii léčby. Ve dvou randomizovaných studiích fáze III (n = 649; n = 732) prokázal bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa ve srovnání s monoterapií interferonem alfa u nepředléčených pacientů delší dobu bez progrese onemocnění – medián 10,2 vs. 5,4 měsíce a 8,4 vs. 4,9 měsíce. Konečná analýza neprokázala signifikantní rozdíl v celkovém přežívání ani v jedné z uvedených studií [9, 10]. Poslední molekulou, kterou EMA schválila v letošním roce pro 1. a 2. linii léčby metastatického karcinomu ledviny, je pazopanib, multikinázový inhibitor s blokádou VEGFR-1,2,3, PDGFR-a,b a KIT. Schválení se uskutečnilo na základě randomizované klinické studie fáze III, která srovnávala účinek pazopanibu u 233 nepředléčených nemocných a v terapii 202 nemocných předléčených cytokiny (interferonem alfa či interleukinem 2) ve srovnání s placebem. Statisticky významného prodloužení doby do progrese onemocnění bylo dosaženo v rameni s pazopanibem oproti rameni s placebem, 9,2 měsíce vs. 4,2 měsíce. Data pro hodnocení přežití nebyla v době registrace ještě dostatečná [11, 12]. Limitujícím faktorem této studie je, že léčba cytokiny selhala u poloviny pacientů a studie neměla aktivní rameno, ale srovnávala účinek léčby pazopanibem s placebem. EMA udělila pazopanibu registraci za zvláštních podmínek označovaných jako tzv. podmíněné schválení (conditional approval), což znamená, že Evropská léková agentura bude každý rok hodnotit nové informace o tomto preparátu a aktualizovat souhrn údajů o přípravku. Vzhledem k tomu, že tento preparát v době registrace neprokázal signifikantní přínos, významný ve smyslu účinnosti či bezpečnosti ve srovnání s přípravky již schválenými pro léčbu tohoto onemocnění, byl odstraněn z registru léčivých přípravků pro vzácná onemocnění. Designace léčivého přípravku pro vzácná onemocnění mu byla udělena Evropskou komisí v době klinického vývoje. V současné době probíhá randomizovaná studie srovnávající účinnost sunitinibu a pazopanibu v první linii metastatického karcinomu ledviny. Nábor pacientů byl již zastaven. Výsledky jsou očekávány na jaře 2011.

Inhibitory mTor

Doporučené léčebné postupy

Vezmeme-li v úvahu výše zmíněné randomizované studie, máme stanoveny léčebné algoritmy vycházející z postulátů medicíny založené na důkazech (Evidence Based Medicine, EBM, tab. 1) pro první a druhou linii léčby metastatického karcinomu ledviny. Léčebné algoritmy jsou doporučovány jak EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), tak i Evropskou urologickou společností (European Association of Urology, EAU), tab. 2, 3, a Evropskou společností klinické onkologie (European Society of Medical Oncology, ESMO) [17–20] a jsou reflektovány i v doporučení České onkologické společnosti (ČOS) platném od 1. 8. 2010 [30]. Pro nemocné se střední a dobrou prognózou je doporučována léčba sunitinibem či kombinací interferonu alfa s bevacizumabem. Indikace k léčbě sorafenibem je podložena daty a schválením regulačních agentur pro 1. linii léčby nemocných, kteří nejsou indikováni k terapii cytokiny. Pazopanib, jehož podávání bylo nedávno schváleno, není momentálně v České republice kategorizován a není hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Everolimus je indikován po selhání terapie inhibitory angiogeneze a sorafenib je indikován po selhání léčby cytokiny. Doporučení ČOS uvádí pro 2. linii léčby metastatického karcinomu ledviny i sunitinib a pazopanib po selhání terapie cytokiny.

Sekvenční terapie inhibitory tyrozinkinázy

Přes existující validní data stále probíhají diskuse kolem otázky sekvenční terapie inhibitory angiogeneze po předchozím selhání léčby s mechanismem účinku cílícím na stejné buněčné pochody. V současné době nemáme k dispozici data o protinádorové účinnosti, která by v podmínkách běžné klinické praxe opravňovala k užití sekvenční terapie inhibitory tyrozinkináz. V literatuře najdeme výsledky retrospektivních studií či studií fáze II ve formě pouze abstrakt s malými počty pacientů. Na základě těchto dat je možno pouze navrhovat klinické studie fáze III [21, 22]; tyto výsledky by však neměly být východiskem léčebných standardů, protože nepodávají validní data o účinnosti a bezpečnosti jednotlivých léčebných přípravků. Jediná publikovaná studie fáze II prokázala omezenou účinnost sorafenibu u nemocných refrakterních na sunitinib [23]. Autoři závěrem konstatují nezbytnost dalších klinických studií srovnávajících především inhibitory tyrozinkinázy s mTOR inhibitory pro druhou linii léčby metastatické choroby. V současné době probíhá několik studii fáze III, které zjišťují efekt sekvenčního či kombinovaného podávání již schválených léčivých přípravků. Až na základě jejich výsledků budeme moci eventuálně korigovat naše standardní terapeutické postupy.