Renální osteopatie a možnosti léčby

Dialyzační nefrologie řeší nejen techniku náhrady funkce ledvin (eliminační metody), ale i řadu klinických komplikací, které jsou sekundárním důsledkem poklesu až zániku funkce ledvin. K nejvýznamnějším komplikacím patří komplexní porucha metabolismu vápníku a fosforu, v současnosti konsenzuálně označovaná jako CKD-MBD (chronic kidney disease-mineral and bone disorder – kostní a minerálové změny v důsledku selhání ledvin). Jednou ze tří komponent CKD-MBD je renální osteopatie [1].

Kostní změny při selhání ledvin jsou vyjádřené vždy, avšak nikoliv jednotně. V histologickém obraze lze rozlišit dvě hlavní formy změn: kostní postižení s neúměrně vysokým kostním obratem (projev akcentované sekundární hyperparatyreózy) a kostní změny se sníženým kostním obratem (adynamická osteopatie) [2]. Znalosti patogeneze sekundární hyperparatyreózy jsou nyní považovány za dostatečně podrobné, byť jistě nikoliv konečné [3]. Díky tomu máme v současné době poměrně širokou paletu farmakologických léčebných zákroků pro tuto formu kostních změn, resp. pro prevenci a léčbu sekundární hyperparatyreózy. Jejich přehled je uveden níže. Adynamická kostní nemoc je objasněna podstatně méně, je však jisté, že stejně jako sekundární hyperparatyreóza má souvislost s postižením ostatních orgánů, zejména cév a srdce [1]. Terapeutická opatření proto mají za cíl minimalizovat výskyt i této kostní poruchy.

Cílem základních preventivních a léčebných postupů je upravit činnost příštítných tělísek, a tím normalizovat kostní obrat [4–6]. Podmínkou je udržet pokud možno neutrální kalciovou bilanci, zamezit pozitivní bilanci fosfátů, zajistit aktivaci receptoru pro vitamin D v jádře buněk příštítných tělísek (VDR; transkripční faktor regulující produkci PTH) a zajistit potřebnou aktivaci receptoru pro kalcium (CaR, calcium sensing receptor; hlavní regulátor sekrece PTH), viz obr. 1.

Dalším problémem je skutečnost, že sice směřujeme k dosažení pokud možno optimální struktury kosti, ale volba postupu a jeho monitorování jsou založeny na odvozených a nepřímých ukazatelích – sérových koncentracích fosforu, kalcia a parathormonu, někdy s využitím dalších laboratorních parametrů, jako je alkalická fosfatáza, hladiny kalcidiolu a kalcitriolu [1]. Tyto ukazatele poskytují jen orientační obraz o tíži a průběhu změn, navíc jsou odvislé i od vzájemných interakcí a vývoje v čase.

V roce 2003 byla publikována a následně mezinárodně akceptována doporučení cílových hodnot kalcia, fosforu a PTH [7] formulovaná KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, iniciativa americké nadace pro nemoci ledvin). Tato doporučení vycházejí nikoliv ze spojitosti laboratorních hodnot a kostních změn, ale z epidemiologických, klinických a experimentálních poznatků a jako cílové jsou zvoleny ty koncentrace, které jsou „nejbezpečnější“. Pro ilustraci – cílová koncentrace fosforu byla stanovena podle epidemiologických dat poukazujících na mortalitu, která narůstá se stoupající koncentrací fosforu. Tato souvislost byla opakovaně potvrzena a v současné době má i patofyziologické opodstatnění (fosfor je prokazatelný uremický toxin, mimo jiné pro svou aktivní roli v genezi cévních kalcifikací) [8–10].

Doporučení KDOQI jsou konsenzuálně a široce akceptovaná. V nejbližší době se očekává jejich revize, resp. doporučení K/DIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes, nadnárodní, resp. globální nefrologická odborná iniciativa). Lze očekávat, že změny nebudou velké, lépe řečeno požadavky na cílové koncentrace nebudou mírnější, spíše naopak. Níže je uveden základní přehled farmakoterapeutických skupin a jednotlivých látek, přitom hlavní důraz je kladen spíše na podstatu zásahu do patogenetických mechanismů a na vzájemné souvislosti (základní data o přípravcích jsou dostupná v obvyklých zdrojích, včetně SPC).

Dosud jediným kalcimimetikem je cinakalcet hydrochlorid, uvedený do praxe před čtyřmi lety. Kalcimimetika jsou tedy „nejmladší“ lékovou skupinou ve farmakoterapii renální osteopatie [11–13]. Kalcimimetika představují allosterické modulátory povrchového receptoru pro kalcium (CaR). Tím zvyšují citlivost tohoto receptoru na extracelulární koncentraci kalcia. Důsledkem je snížení sekrece parathormonu a pokles jeho koncentrace v krvi. Receptor CaR má řadu dalších biologických rolí, proto se kalcimimetika přinejmenším teoreticky uplatňují v širším kontextu. Je pravděpodobné, že se účastní inhibice růstu příštítných tělísek a ve zvýšení exprese receptoru pro vitamin D.

Maximum poklesu koncentrace parathormonu v krvi nastává přibližně po 4 hodinách, do 24 hodin se opět zvyšuje, avšak nikoliv až k původní hodnotě. Protože přechodné snížení může představovat až 70 % iniciální hodnoty, je pro posuzování výsledků léčby kalcimimetiky naprosto nutné znát interval mezi podáním látky a odběrem krve na stanovení hladiny parathormonu. Tento aspekt je někdy v praxi opomíjen. Analogicky jako koncentrace PTH kolísá i koncentrace kalcia v krvi a do určité (menší) míry i koncentrace fosforu (pozor, při selhání ledvin koncentrace fosforu po podání kalcimimetik klesá, avšak při méně pokročilých nemocech ledvin naopak stoupá). Pokles sérových hladin kalcia a fosforu u dialyzovaných pacientů je unikátní vlastností tohoto přípravku, mechanismus není přesně znám, dosud se považuje za sekundární projev poklesu hladiny parathormonu, a tím snížení kostní resorpce; jedná se však o vysvětlení pouze hypotetické. Cinakalcet hydrochlorid je určen pro léčbu dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou (stadium CKD 5, end stage renal disease, ESRD = terminální stadium renálního onemocnění). Může se uplatnit i v potrasplantačním období ke korekci akcentované hyperparatyreózy s hyperkalcémií, zkušenosti s tímto podáním jsou menší, avšak existují [14]. Podle současných poznatků není cinakalcet určen pro léčbu sekundární hyperparatyreózy při stadiích CKD 3 a CKD 4 z toho důvodu, že v těchto stadiích nesnižuje fosfatémii, ale naopak ji zvyšuje (inhibice fosfaturického účinku parathormonu) [13].

Podávání cinakalcetu začíná dávkou 30 mg 1krát denně a podle efektu, který je kontrolován laboratorními ukazateli (kalcium, fosfor, PTH), je možné zvýšení postupně až na povolených 180 mg denně. Podle našich zkušeností postačují u většiny pacientů v chronickém dialyzačním programu dávky 30–60 mg, výjimečně 90 mg denně. Nežádoucí účinky se vyskytují přibližně u 10–20 % osob (zažívací obtíže u 5–15 % a hypokalcémie u 5–10 % léčených). Zažívací obtíže jsou někdy přechodné, občas si však vyžádají přerušení léčby. S odstupem času se lze k léčbě vrátit a znovu zkusit léčivou látku podávat. Nežádoucím účinkům je do jisté míry možné předcházet důsledným podáním léčivého přípravku až po jídle. Snížení kalcémie je součástí farmakologického efektu, hypokalcémie je tedy vlastně akcentací očekávaného účinku. Míra snížení kalcémie je dána dávkou kalcimimetika i přídatnými opatřeními (tj. riziko hypokalcémie je nižší při současné substituci kalcia). Při klinické zkušenosti a znalosti lékových mechanismů lze hypokalcémii předcházet, nebo ji alespoň včas řešit. I když je hypokalcémie přechodná a obvykle asymptomatická, může být i závažná. V každém případě je třeba efekt léčivé látky v tomto smyslu monitorovat, pokles kalcémie u dialyzovaných pacientů je naprostým pravidlem a jde prakticky o to, abychom využili tento pokles pro udržení cílových koncentrací kalcia i PTH v krvi.

Kalcitriol byl poprvé použit na začátku 70. let [18]. Při perorálním podávání sice částečně upravil nadměrnou tvorbu parathormonu, avšak průvodním jevem byly časté hyperkalcémie a vzestup hladin fosforu v krvi. V polovině 80. let byl kalcitriol poprvé aplikován parenterální formou, která obcházela zažívací trakt, a tím umožnila vyšší míru účinku v příštítných tělískách při nižším kalcemizujícím a fosfatemizujícím efektu [19]. Stále však byl výskyt vyšší koncentrace kalcia a fosforu považován za hlavní riziko léčby. Částečnou kompenzaci přinesly například strategie se snížením koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku. V 90. letech přicházejí do praxe analoga vitaminu D. Nejznámějším a u nás dosud jediným registrovaným zástupcem je parikalcitol (19-nor-1, 25 dihydroxyvitamin D2) [20, 21]. Až dosud byl dostupný ve formě pro parenterální aplikaci, v nejbližší době bude i u nás k dispozici forma perorální (tím bude umožněno i praktické využití například při peritoneální dialýze a u pacientů se sekundární hyperparatyreózou při pokročilém onemocnění ledvin, avšak dosud nedialyzovaných).

Při aplikaci VDR aktivátorů se někdy rozlišují dva cíle podávání a podle nich se modifikuje časové schéma. Pokud směřujeme k substituci chybějícího (aktivního) vitaminu D ve smyslu hormonu, podáváme kontinuálně (denně) malé dávky (např. kalcitriol 0,25 mg denně), nebo v případě deficitu nativního vitaminu D podáváme cholekalciferol či ergokalciferol v dávce 600 IU, ale i 1000 IU či více denně). Při indikaci sekundární hyperparatyreózy je namístě supresivní léčba, která obvykle využívá vyšší intermitentní dávky, podávané parenterálně – např. dříve kalcitriol po hemodialýze do dialyzačních krevních návratových setů, tj. 3krát týdně, obvykle 1–2 mg; tomu odpovídá současná léčba parikalcitolem v dávce 5–10 mg 3krát týdně, s modifikací dávek dle odpovědi, resp. dle vývoje sérových koncentrací PTH. Například podle jedné z prvních prací byl pokles PTH o 30 % u 75 % pacientů při dávkách 0,04–0,24 mg/kg [22]. Jak je patrné, intravenózní podání u hemodialyzovaných pacientů neznamená intravenózní vpich, ale využívá se aplikace do hadiček mimotělního oběhu.

Udržení neutrální fosfátové bilance znamená denní vyloučení přibližně 650 mg fosforu renální cestou, což při selhání ledvin chybí. Protože eliminační techniky nejsou dostatečně účinné z hlediska eliminace fosforu (s výjimkou denních hemodialýz), mají velký význam strategie, které snižují vstřebání fosforu v zažívacím traktu.Samozřejmým doporučením je omezení přísunu fosforu v dietě (vynechání potravin s vysokým obsahem fosforu – ryby, mléčné výrobky, sýry). Omezení fosforu ve stravě je však spojeno s omezením příjmu bílkovin, a nízkobílkovinná dieta při dialyzačním léčení není doporučována pro riziko malnutrice [24]. Součástí léčby pacientů se selháním ledvin je podávání látek, které snižují vstřebávání fosforu ze zažívacího traktu. Tyto látky lze rozdělit na vazače fosfátů v GIT traktu a na látky inhibující intestinální fosfátový transport (Na-Pi-2b transportní systém). V klinickém užívání jsou v současné době výhradně vazače fosfátů v zažívacím traktu, inhibitory fosfátového transportu jsou zatím jen ve fázi preklinických zkoušek [25, 26]. Vazače fosfátů v zažívacím traktu lze rozdělit na dvě hlavní skupiny – vazače na bázi kovů a vazače typu pryskyřic. Kovové vazače lze dále dělit na kalciové a nekalciové. K nekalciovým vazačům se řadí aluminiové sloučeniny, které však pro svou toxicitu byly prakticky opuštěny (byť jsou vazebně velmi účinné). Dále sem lze zařadit nedávno schválený lanthan-karbonát a dosud nepříliš rozšířené sloučeniny na bázi magnezia; zkoumány jsou také sloučeniny na bázi železa.

Všechny kovové vazače mají shodný princip účinku: kov se v kyselém prostředí žaludku uvolní a v další části traktu se naváže na fosfát, se kterým vytvoří pevnou a nerozpustnou sloučeninu, jež je vyloučena zažívacím traktem. Všem vazačům založeným na tomto principu je společná i absorpce větší či menší (či velmi malé) části volného kovu ze zažívacího traktu do systému. Vylučování této absorbované složky je velmi problematické, zejména u aluminia a kalcia (lanthan se podle současných znalostí vylučuje biliárním systémem) [27]. Aluminiová akumulace je prokazatelně toxická (toxické projevy jsou natolik patognomické a závažné, že dnes prakticky nikdo neriskuje jejich vznik, a tyto vazače nepředepisuje). Kalciová akumulace je méně evidentní, a to přinejmenším proto, že kalcium na rozdíl od aluminia (či lanthanu) je látka tělu vlastní a nemáme žádné klinické možnosti, jak určit, zda organismus je v depleci, či má nadbytek kalciových iontů. Problematiku navíc komplikuje i aspekt redistribuce (přesun kalcia ze skeletu do jiného „poolu“) [28]. V současné době je intenzivně studováno a široce diskutováno suspektní riziko abnormálního deponování kalcia do cév [29].

Kalciové (nealuminiové) vazače jsou v současné době stále rutinně používány, ovšem za pečlivé kontroly hladin kalcia a klinického stavu pacienta. Druhou skupinou vazačů jsou nekovové sloučeniny, zejména sloučeniny na bázi pryskyřic. Jsou zcela nevstřebatelné, a tedy bezpečné z hlediska jakékoliv akumulace. Nejrozšířenější je sevelamer hydrochlorid. Byl registrován v roce 1998 a dnes je poměrně rozšířený, zejména pro svou zcela neutrální absorpci a někdy i pro více či méně předpokládané pleiotropní účinky [30, 31]. Výzkum vazačů fosfátů a vývoj nových preparátů dále pokračuje [24, 25]. Ve fázi klinických zkoušek je několik sloučenin železa (např. citrát, chlorid, dále i komplexní sloučeniny – polymery dextranu železa a další). Dosud byly zkoušeny v experimentu, některé z nich dospěly do fáze klinických zkoušek. Systémová absorpce železa je malá, a navíc je i žádoucí vzhledem k obvyklé nutnosti doplňovat železo dialyzovaným pacientům léčeným pro anémii přípravky ESA (erythropoiesis stimulating agents). K dalším ověřovaným preparátům patří smíšené sloučeniny kovu a hydroxylu karbonátu (metalhydroxy-carbonate compounds, MMH), ve kterých je inkorporované železo buď s kalciem, či s magneziem. Jsou považovány za slibné. Dále jsou zkoušeny například colestilan (MCI-196), látka na bázi pryskyřice, která stejně jako sevelamer váže nejen fosfor, ale i žlučové kyseliny, a má tedy i hypolipidemizující efekt.

Dalším případem jsou nežádoucí účinky bez souvislosti s cíleným efektem – příkladem jsou klinické gastrointestinální komplikace provázející léčbu kalcimimetiky a prakticky podávání všech vazačů fosfátů (nauzea, zvracení, nadýmání, nechutenství, průjmy anebo naopak zácpa), přitom tyto účinky jsou obvykle přechodné, resp. proměnlivé. Při zvažování účinků léčivých látek užívaných (resp. indikovaných) v léčbě renální osteopatie je třeba však zmínit i určité aditivní přínosy, které jsou buď důsledkem úpravy poruchy fosfokalciového metabolismu (resp. hladin vápníku, fosforu a PTH), či jsou v přímém vztahu k působení látky na jiném místě, než vyplývá z vlastní indikace (jedinou indikací pro VDR aktivátory při selhání ledvin je sekundární hyperparatyreóza, avšak observační studie opakovaně ukázaly tzv. aditivní benefity) [33, 34].

VDR aktivátory jsou podle observačních studií spojeny s lepší prognózou nemocných, přitom míra zlepšení je vyšší u selektivních látek. V současné době se intenzivně studuje podstata tohoto aditivního efektu, který pravděpodobně souvisí s pleiotropní rolí VDR v organismu. Z klinických účinků byly popsány například regrese hypertrofie levé komory, snížení proteinurie, dále i inhibice osy RAS (renin-angiotenzin systém) a imunomodulační efekt [17, 35].Rovněž kalcimetika jsou sledována nejen z hlediska laboratorní odpovědi organismu, ale i z hlediska klinického účinku. Bylo popsáno nižší kardiovaskulární riziko, další data přinesou až probíhající studie [36]. Kalciové vazače nepředstavují žádný přínos ve srovnání s ostatními látkami. Je předmětem rozsáhlé polemiky, zdali jejich užívání není naopak negativní, a to z hlediska (příliš) pozitivní kalciové bilance s depozity extraoseálně (zejména do cév a myokardu) [28, 29]. Lanthanové vazače toto riziko akumulace nemají, avšak na definitivní závěry je vzhledem ke krátké době jejich užívání ještě brzy. Vazače na bázi pryskyřice (dosud rutinně používán pouze sevelamer) znamenají přínos i z hlediska ovlivnění metabolismu lipidů a v případě sevelameru byly skutečně doloženy určité přínosy v oblasti zpomalení cévních a chlopenních kalcifikací [37]. V uvažovaném kontextu je však třeba dodat, že sebelepší ovlivnění metabolismu vápníku a fosforu a renální osteopatie je nutno nazírat v souvislosti s mnoha dalšími klinickými i laboratorními komplikacemi a abnormalitami, které jsou spojeny se selháním ledvin.

Jednotlivé látky, které jsou uvedeny výše, se v principech svých účinků značně odlišují a v cílovém efektu se navzájem doplňují, někdy i potencují [5, 38]. Podle současných patogenetických znalostí se navíc zdá, že farmakologické možnosti v současné době pokrývají všechna cílová místa (VDR aktivátory, CaR modulátory, zásah proti pozitivní fosfátové bilanci). Renální osteopatii tedy můžeme léčit podstatně komplexněji, než tomu bylo dříve. Je otázkou dalšího vývoje, zda tento příslib skutečně povede k ústupu této závažné doprovodné komplikace dlouhodobého dialyzačního léčení.