Roflumilast v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je léčitelné onemocnění, jehož vzniku je možno předcházet. CHOPN má významné mimoplicní účinky, které mohou přispívat k celkové závažnosti onemocnění u jednotlivých pacientů. Plicní složka CHOPN je charakterizována omezeným průtokem vzduchu v průduškách neboli bronchiální obstrukcí, která není úplně reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny [1].

Bronchiální obstrukce typická pro CHOPN vzniká společným postižením drobných dýchacích cest (obstrukční bronchiolitidou) a destrukcí plicního parenchymu (emfyzémem). Poměr stupně postižení těmito dvěma složkami je individuální. Chronická bronchitida je definována jako kašel s vykašláváním trvající nejméně 3 měsíce ve dvou po sobě následujících letech. Emfyzém je definován anatomicky jako trvalé zvětšení dechových cest distálně od terminálního bronchiolu spojené s destrukcí jejich stěn bez zřetelné fibrózy [2].

CHOPN je celosvětově nejčastějším plicním onemocněním [3]. Prevalence se udává mezi 4 % až 10 % [4]. V České republice se prevalence odhaduje na 7,7 % [5]. Hlavním rizikovým faktorem pro vznik CHOPN je kouření cigaret [6]. I pasivní kouření je rizikovým faktorem. CHOPN vzniká u 50 % kuřáků. Expozice pasivnímu kouření doma i v práci po dobu více než 40 hodin týdně v trvání 5 let zvyšuje riziko vzniku CHOPN o 48 % [7]. Vznik CHOPN se snaží vysvětlit teorie oxidačního stresu a teorie nerovnováhy mezi proteázami a antiproteázami. Tyto dva mechanismy vedou k rozvoji chronického zánětu, který je charakterizován zvýšeným počtem neutrofilů, makrofágů a CD8+ lymfocytů [3]. Významnou úlohu v obraně proti rozvoji zánětu hraje cyklický adenosinmonofosfát (cAMP); je syntetizován adenylátcyklázou, která je lokalizována na vnitřní straně plazmatické membrány buněk, a vzniká z adenosintrifosfátu (ATP). Adenylátcykláza je aktivována řadou signálních molekul, které aktivují adenylátcyklázu stimulující receptor. cAMP působí jako druhý posel uvnitř buněk a je odbouráván pomocí enzymu fosfodiesterázy na andenosinmonofosfát (AMP). Existuje více než 5 podtypů fosfodiesterázy. Nejúčinnějším je fosfodiesteráza 4 (PDE4).

Zvýšená koncentrace cAMP zvyšuje samočisticí schopnost epitelu dýchacích cest, snižuje proliferaci a infiltraci zánětlivých buněk, inhibuje expresi a uvolňování prozánětlivých mediátorů, potlačuje funkci leukocytů, zesiluje uvolňování protizánětlivých mediátorů, potlačuje proliferaci hladké svaloviny a fibroblastů, snižuje permeabilitu endotelu (obr. 1).

Podle současných doporučení pro léčbu CHOPN se používá terapie krátkodobě nebo dlouhodobě působícími bronchodilatancii a inhalačními kortikosteroidy [3, 8, 9]. Metaanalýzy řady studií ukázaly, že podání krátkodobě nebo dlouhodobě působících b₂-agonistů nebo kortikosteroidů snižuje počet exacerbací o 13 % až 25 % ve srovnání s placebem [9]. Rovněž tak tiotropium prodlužuje čas do první exacerbace a první hospitalizace [10]. Mnoho kliniků věří, že adherence nemocných k perorálně podaným lékům je lepší, nicméně údajů podporujících toto tvrzení je málo [11].

Roflumilast je léčivo, které účinkuje jako dlouhodobě působící selektivní inhibitor enzymu PDE4. Podává se v perorální formě. Chemicky se jedná o 3-(cyklopropylme-thoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamid.

Roflumilast moduluje in vitro i in vivo aktivitu různých buněk zánětu. Je schopen utlumit tvorbu klíčového prozánětlivého cytokinu, tj. tumor necrosis faktoru a (TNF-a). Tímto mechanismem dojde k potlačení řady aktivit neutrofilů, jako je tvorba kyslíkových radikálů a adheze k buňkám endotelu [13, 14]. Roflumilast též snižuje proliferaci a tvorbu cytokinů tvořených CD4+, což vede k inhibici nitrobuněčných signálních pochodů, viz obr. 1 [15, 16]. Tohoto protizánětlivého účinku lze využít v léčbě chronických zánětlivých onemocnění, jako je astma, CHOPN a emfyzém [17–20].

Hlavní farmakokinetické vlastnosti jsou shrnuty v tab. 1. Při perorálním podání je roflumilast rychle absorbován s absolutní biologickou dostupností 79 % [21]. Dostupnost roflumilastu není ovlivněna ani jídlem s vysokým obsahem tuků, i když resorpce je tučným jídlem lehce snížena. Distribuční objem je 2,9 l/kg, což znamená významnou tkáňovou depozici s vysokou vazbou na proteiny (< 96 %) [22]. Při jednorázovém a opakovaném podání roflumilastu nebyly zjištěny rozdíly v průběhu lineárního zvyšování koncentrací k dosažení maximální koncentrace (c_max) roflumilastu, ani v ploše pod křivkou (AUC) roflumilastu i jeho metabolitu [23]. Roflumilast je metabolizován cytochromem P-450 (CYP) 3A4 a CYP 1A2 na aktivní metabolit roflumilast N-oxid, který je stejně účinný jako roflumilast [21, 23]. Dávkování jednou denně umožňuje dlouhý poločas – 14 až 16 hodin u roflumilastu a 19 až 21 hodin u roflumilastu N-oxidu [21, 23, 24].

Pouze malá část roflumilastu a roflumilastu N-oxidu je vylučována v nezměněné formě močí (< 1 %). Proto se farmakokinetické parametry u nemocných s renální nedostatečností nemění [25]. U nemocných s lehkým nebo středně těžkým poškozením jater došlo po podání roflumilastu i roflumilastu N-oxidu k mírnému zvýšení AUC i c_max, nicméně k ovlivnění bezpečnosti a tolerability nedošlo, takže není potřeba upravovat dávkování u nemocných s postižením jater [26].

Účinnost roflumilastu byla zkoušena v řadě randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studií u nemocných v různých stadiích CHOPN [27–31]. Byla provedena multicentrická dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem, jíž se zúčastnilo 1411 nemocných se středním a těžkým stadiem CHOPN. Nemocní byli randomizováni do tří skupin k léčbě trvající 24 týdnů: první skupina dostávala roflumilast v dávce 250 mg jednou denně, druhá 500 mg jednou denně a třetí placebo jednou denně. Byly sledovány tyto parametry: hodnota pobronchodilatačního usilovně vydechnutého vzduchu za 1. sekundu (FEV₁), změny v kvalitě života hodnocené pomocí specifického dotazníku Svatého Jiří (SGRQ), objem usilovně vydechnutého vzduchu (FVC), objem usilovně vydechnutého vzduchu za 6 sekund (FEV₆) a výdechová rychlost pohybující se v rozmezí 25–75 % vitální kapacity (FEF_25-75). U pacientů léčených oběma dávkami roflumilastu došlo k signifikantnímu vzestupu FEV₁ proti placebu (p < 0,0006). Podobně došlo k signifikantnímu zvýšení pobronchodilatační hodnoty FVC, FEV₆ a FEF_25-75 při léčbě roflumilastem ve srovnání s placebem (p < 0,05). K signifikantnímu zlepšení kvality života ve srovnání s placebem nedošlo. Pacienti léčení dávkou 500 mg měli méně exacerbací než ti, kteří dostávali dávku 250 mg nebo placebo (p = 0,014). Přestože v této studii nebylo přímo porovnáno dávkování 250 mg a 500 mg, ukázalo se, že u nemocných s vyšší dávkou se sledované parametry zlepšily dříve [27].

Malá 4týdenní dvojitě zaslepená zkřížená studie kontrolovaná placebem prokázala, že dávka 500 mg roflumilastu ve srovnání s placebem signifikantně zvyšuje jak prebronchodilatační, tak pobronchodilatační hodnotu FEV₁ (p < 0,001 prebronchodilatačně; p = 0,018 pobronchodilatačně) [28]. Proto byla tato dávka byla zvolena pro další studie.Do multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studie kontrolované placebem bylo zařazeno 1513 nemocných s těžkou CHOPN [29]. Po vstupním období trvajícím 4 týdny, kdy nemocní dostávali placebo a salbutamol jako úlevovou medikaci, byli randomizováni do dvou skupin a po dobu 52 týdnů dostávali placebo, nebo roflumilast v dávce 500 mg jednou denně. Primárním cílem studie bylo zjistit změnu prebronchodilatačního FEV₁ z bazální hodnoty a počet středně těžkých a těžkých exacerbací za rok. Dalším cílem bylo zjistit změny dalších funkčních parametrů a též kvality života měřené pomocí SGRQ. Průměrná hodnota FEV₁ po bronchodilataci se zlepšila ve srovnání s placebem (o 12 ml, p < 0,0001). Nebyly prokázány rozdíly v počtu exacerbací (0,857/pacient/rok při léčbě roflumilastem, 0,918/pacient/rok při podávání placeba, p = 0,451). Nicméně nemocní léčení roflumilastem měli o 36 % méně těžkých exacerbací ve srovnání s placebem (1,014/pacient/rok vs.1,588/pacient/rok; p = 0,024). Signifikantně méně nemocných vyžadovalo při léčbě exacerbací léčbu systémovými kortikosteroidy (p = 0,029). Neprokázal se ale rozdíl v ovlivnění kvality života (p = 0,651).

Účinnost roflumilastu v léčbě nemocných s CHOPN byla studována ve dvou velkých klinických studiích, jejichž výsledky byly hodnoceny a publikovány souborně [30]. Obě studie trvaly 52 týdnů. Nemocní dostávali buď roflumilast v dávce 500 mg/den (1537 pacientů), nebo placebo (1554 pacientů). Hlavními sledovanými parametry byly změny v prebronchodilatační hodnotě FEV₁ a počet exacerbací. Sekundárními cíli byly změny pobronchodilatační hodnoty FEV₁, čas do úmrtí a koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP). Prebronchodilatační FEV₁ se ve skupině léčené roflumilastem signifikantně zvýšily a snížily se ve skupině léčené placebem (40 + 6 ml vs. -9 + 5 ml, p < 0,0001), viz graf 1. Rovněž se zvýšily hodnoty pobronchodilatačního FEV₁ u skupiny léčené roflumilastem ve srovnání s placebovou skupinou (p < 0,0001). K tomuto zvýšení došlo bez ohledu na léčbu dlouhodobě působícími b₂-agonisty. Počet středně těžkých a těžkých exacerbací byl signifikantně nižší u skupiny léčené roflumilastem než ve skupině léčené placebem (1,14/pacient/rok vs. 1,37/pacient/ rok, p = 0,0003). K signifikantnímu ovlivnění mortality ani koncentrace CRP nedošlo. Tyto studie prokázaly, že roflumilast je účinný u nemocných se středním nebo těžkým stupněm CHOPN.

Roflumilast se metabolizuje N-oxidací prostřednictvím izoenzymů cytochromu P-450 (CYP) 3A4 a CYP 1A2 a v menší míře prostřednictvím enzymů CYP1A1 a CP2C19 na aktivní metabolit, který je následně dealkylován CYP3A4, glukuronizován a vylučuje se ledvinami. Proto může potenciálně dojít k řadě interakcí s jinými léky. Byl studován vliv silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu na farmakokinetiku roflumilastu a jeho metabolitů [33]. Autoři sledovali interakci mezi jednorázovou dávkou ketokonazolu a rovnovážným stavem roflumilastu a mezi rovnovážným stavem ketokonazolu a podáním roflumilastu. Při rovnovážném stavu roflumilastu (500 mg jednou denně po dobu 11 dní) a jednorázovém podání ketokonazolu se zvýšila AUC o 34 %, k ovlivnění c_max roflumilastu však nedošlo. Opakované podání ketokonazolu vedlo k dvojnásobnému zvýšení AUC a zvýšení c_max o 23 %. Nedošlo ani k poklesu aktivity PDE4. Ukazuje se, že není nutná změna dávky ani při podávání silných inhibitorů CYP3A4, které představuje ketokonazol.

Rovněž bylo zkoumáno ovlivnění farmakokinetiky u kuřáků [34]. Nebyly prokázány rozdíly ve farmakokinetických nebo bezpečnostních parametrech u kuřáků a nekuřáků. Podání roflumilastu v kombinaci s antacidem obsahujícím magnesium hydroxid/aluminium hydroxid nevedlo ke změně farmakokinetiky roflumilastu nebo jeho metabolitu [35]. To znamená, že změny acidity nevedou ke změnám metabolismu roflumilastu a že by neměly vést ke vzniku nežádoucích účinků.

Bezpečnost roflumilastu byla ověřována v rámci klinických studií [27, 29–31]. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy, jako je nauzea (3–5 %), průjem (5–9,3 %) a hubnutí (6–12 %). Průjem, nauzea, bolest hlavy, hubnutí se vyskytovaly signifikantně častěji než ve skupině léčené placebem (p < 0,05). Výskyt nežádoucích účinků nezávisel na tom, zda byl roflumilast podáván nalačno, nebo se stravou [22].

Průjem, nauzea a hubnutí byly častější při podávání roflumilastu se salmeterolem než při monoterapii roflumilastem (p < 0,05). Též při kombinovaném podávání roflumilastu s tiotropiem bylo ve srovnání s podáváním samotného roflumilastu zaznamenáno signifikantně větší množství nežádoucích účinků, jako je průjem, hubnutí a bolesti hlavy (p < 0,05). Dále se často vyskytovala bolest hlavy (2–6,2 %), chřipka (< 1–5,3 %) a nazofaryngitida (6–8 %). Předčasné ukončení studií bylo častější ve skupině léčené roflumilastem než ve skupině užívající placebo. Nejčastějším důvodem ukončení byly exacerbace CHOPN. V žádné z provedených studií nedošlo k závažným změnám vitálních funkcí a ke změnám na elektrokardiogramu (EKG). Neprokázalo se, že by roflumilast ve srovnání s placebem zvýšil riziko kardiovaskulárního postižení, jako je fibrilace síní (1 % vs. 1 %), a poruch srdečního rytmu (2,1 % vs. 1,4 %) [30]. Ve srovnání s incidencí síňových tachyarytmií, které se vyskytují zejména při vyšších koncentracích teofylinu, jde o patrný rozdíl [38, 39].

Roflumilast zlepšuje plicní funkce a snižuje počet exacerbací u nemocných s těžkým nebo velmi těžkým stadiem CHOPN. Roflumilast zlepšuje plicní funkce u nemocných již léčených dlouhodobě působícími bronchodilatancii (LABA nebo LAMA). V červnu 2010 byl roflumilast schválen v Evropské unii pro léčbu těžké CHOPN spojené s chronickou bronchitidou.