Selektivní ovlivnění srdeční frekvence – nový fenomén v kardiovaskulární farmakoterapii

Velké epidemiologické studie jasně ukázaly, že zvýšená klidová srdeční frekvence (SF) je nezávislým rizikovým faktorem morbidity a mortality u zdravých osob, hypertoniků, nemocných s ischemickou chorobou srdeční, po prodělaném infarktu myokardu a s chronickým srdečním selháním. Na zvýšenou klidovou SF by proto mělo být pohlíženo stejně jako na ostatní klasické rizikové faktory, jako jsou hypertenze, hypercholesterolémie, kouření či diabetes mellitus. Je velmi dobře dokumentováno, že úspěšná intervence těchto rizikových faktorů zlepšuje prognózu jak v primární, tak i v sekundární prevenci. Několik velkých, placebem kontrolovaných klinických studií u nemocných po prodělaném akutním infarktu myokardu nebo s chronickým srdečním selháním přesvědčivě prokázalo, že b-blokátory významně snižují u těchto nemocných morbiditu i mortalitu. Zdá se, že tyto příznivé účinky jsou zřetelnější u nemocných s vyšší výchozí klidovou SF, u těchto nemocných je také při léčbě výraznější snížení SF. Existuje řada dokladů, které opravňují hypotézu, že hlavním mechanismem, kterým b-blokátory zlepšují prognózu, je snížení SF jako takové. Také při léčbě bradykardizujícími blokátory kalciových kanálů bylo u nemocných po prodělaném infarktu myokardu dokumentováno zlepšení prognózy. Nicméně, jak b-blokátory, tak i bradykardizující blokátory kalciových kanálů mají vedle bradykardizujícího ještě řadu dalších účinků na hemodynamiku, které se mohou na zlepšení prognózy podílet, ale také mohou mít vliv oslabující. Ivabradin – nový selektivní blokátor kanálů If v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu specificky snižuje SF, jiné účinky nemá. Nedávno byla ukončena velká morbiditní a mortalitní studie BEAUTIFUL, ve které je účinnost ivabradinu testována oproti placebu u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční a se systolickou dysfunkcí levé komory. Výsledky této studie budou zveřejněny v průběhu letošního roku. Další klinická studie SHIFT zkouší ivabradin, opět proti placebu, u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním. Teprve výsledky těchto dvou studií přinesou odpověď na otázku, jaký je dopad zpomalení SF na prognózu nemocných s kardiovaskulárními chorobami, tedy v sekundární prevenci. Odpověď na to, zda by měla být zvýšená klidová SF u jinak zdravých osob farmakologicky snižována – podobně jako snižujeme zvýšený krevní tlak, tedy v primární prevenci – však od těchto studií očekávat nemůžeme.

Úvod

Klidová srdeční frekvence (SF) je jedním z nejjednodušších kardiovaskulárních parametrů. Její prognostický význam však není zcela jasný. Sice tušíme a věříme, že klidová tachykardie je prognosticky nepříznivá, ale jako nezávislý prognostický faktor není klidová SF formálně přijímána. Také farmakologické snížení SF jako takové není v současnosti léčebným cílem ve snaze ovlivnit příznivě dlouhodobou prognózu nemocného.

Epidemiologická data z dlouhodobých sledování zdravých osob ukázala, že existuje nezávislý vztah mezi klidovou SF a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Publikované studie z všeobecné populace a velkých souborů hypertoniků, které zahrnují přibližně 180 000 individuí, ukazují, že kardiovaskulární, ale i celková mortalita významně stoupá se zvyšující se klidovou SF [1–3]. V dnes již klasické Framinghamské studii byla po dobu 30 let sledována kohorta 5070 zdravých mužů a žen. Vztah mezi zvýšenou klidovou SF a celkovou mortalitou byl zjištěn jak u mladších, tak u starších osob, u mužů byl tento vztah výraznější, ale i u žen byl statisticky významný [4]. V jiné americké studii u 5995 zdravých osob ve věku 25–74 let, které byly sledovány po dobu 6–13 let, byla zvýšená klidová SF identifikována jako nezávislý rizikový faktor koronární morbidity i mortality u obou pohlaví, a to jak u bělochů, tak i u černochů [5]. V jiné studii u zdravých mužů a žen bylo zjištěno, že zvýšená klidová SF je nejenom prediktorem celkové i kardiovaskulární mortality, ale také nezávislým prediktorem náhlé srdeční smrti [6].

Pakliže vysoká klidová SF zhoršuje prognózu a zkracuje život, je namístě položit si otázku, zda naopak snížení klidové SF (ať již farmakologické nebo nefarmakologické) prognózu zlepší a život prodlouží. Pojďme se podívat, zda a jaké důkazy jsou pro podporu této lákavé hypotézy k dispozici. U některých divoce žijících zvířat, která podléhají hibernaci, je vztah mezi SF a délkou života těsný a jasně prokazatelný. Například u hibernujících netopýrů se snižuje klidová SF 45krát, na 10–20 tepů/min. Hibernující netopýři žijí o 70 % déle (39 vs. 23 roků) než nehibernující druhy netopýrů [7]. U lidí je však dlouhodobá hibernace představitelná jen v oblasti románů science fiction. Známou a velmi dobře dostupnou intervencí, která snižuje SF a prodlužuje život, je fyzické cvičení. Dlouhodobý vytrvalostní trénink zvyšuje u člověka tonus parasympatiku a naopak snižuje tonus sympatiku. Výsledkem těchto změn vegetativního nervového systému je snížení klidové SF. Je zajímavé, že pravidelná tělesná aktivita a klidová SF těsně korelovaly s dlouhodobým přežíváním starších nemocných ve francouzské studii IPC [8].

U nemocných s ischemickou chorobou srdeční je snížení SF obecně považováno za prospěšný léčebný efekt. Snižuje spotřebu kyslíku v myokardu a současně prodloužením diastoly a zlepšením subendokardiální perfuze zvyšuje jeho nabídku. Navíc snížení klidové SF také snižuje riziko ruptury aterosklerotického plátu [9] a u nemocných po prodělaném infarktu myokardu významně redukuje riziko náhlé smrti. Jak u experimentálních zvířat, tak u lidí může být prospěšný antiischemický účinek snížení SF zrušen síňovou kardiostimulací [10, 11]. To ukazuje na význam snížení SF v pozitivním účinku bradykardizujících léčiv, jako jsou b-blokátory nebo bradykardizující blokátory kalciových kanálů.

b -blokátory snižují klidovou SF i mortalitu

Začátkem osmdesátých let byly publikovány první studie s b-blokátory v sekundární prevenci. Již první tři z těchto velkých klinických studií konzistentně a přesvědčivě ukázaly, že b-blokátory, konkrétně timolol, metoprolol a propranolol významně snižují u nemocných po prodělaném infarktu myokardu celkovou i kardiovaskulární mortalitu, výskyt náhlé srdeční smrti a počet hospitalizací [12–14]. V těchto studiích se také ukázalo, že nemocní se vstupní klidovou SF vyšší než medián měli v průběhu studie vyšší mortalitu a také že příznivý účinek b-blokátorů byl nejzřetelnější u nemocných s nejvyšší vstupní klidovou SF. Výsledky studie Göteborg Metoprolol Trial šly dokonce ještě dál. Ukázaly, že veškeré prospěšné účinky b-blokátoru metoprololu (snížení celkové mortality, náhlé srdeční smrti, výskytu fibrilace komor, výskytu reinfarktů a velikosti infarktového ložiska odhadnuté pomocí enzymů) byly mnohonásobně výraznější u nemocných, kteří měli vstupní klidovou SF nad mediánem hodnot (> 70 tepů/min) než u nemocných, kteří měli vstupní klidovou SF pod tímto mediánem [15] (graf 1).

Ve studii Norwegian Timolol Multicenter Study byla léčba timololem spojena s poklesem mortality o 41,6 % [12]. Klidová SF byla v této studii významným prediktorem celkové mortality, přitom ale mortalita při určité SF byla podobná jak při podávání timololu, tak placeba. V logistické regresní analýze zůstala klidová SF významným prediktorem mortality, ale druh léčby (placebo nebo aktivní léčba) nikoliv. To znamená, že většina příznivého vlivu timololu na snížení mortality může být přičtena na vrub snížení klidové SF. Naproti tomu studie APSI (Acebutolol et Prévention Secondaire de l Infarctus) u vysoce rizikových nemocných po prodělaném infarktu myokardu ukázala velký pokles celkové i kardiovaskulární mortality (o 48 % a 58 %) při léčbě acebutololem, přestože acebutolol snížil klidovou SF jen mírně [16].

Kjekshus analyzoval všechny placebem kontrolované klinické studie s dlouhodobým podáváním b-blokátorů u nemocných po akutním infarktu myokardu [17]. Na výsledcích 11 klinických studií, které zahrnuly více než 16 000 nemocných, ukázal, že existuje statisticky významná korelace mezi snížením klidové SF a poklesem celkové mortality (graf 2).

Nedávno byla publikována metaregresní analýza 12 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s b-blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu, která ukázala velmi podobné snížení relativního rizika kardiovaskulárního úmrtí (p = 0,02) (graf 3), náhlého srdečního úmrtí (p < 0,01) a reinfarktů (p < 0,01) [18].

Kjekshus a Gullestad analyzovali u nemocných s chronickým srdečním selháním vztah mezi léčbou, klidovou SF a prognózou [19]. Podobně jako u nemocných po infarktu myokardu nalezli korelaci mezi snížením klidové SF a mortalitou – léčiva, která snížila klidovou SF, také snížila mortalitu, zatímco léčiva, která ji zvýšila, měla trend mortalitu zvyšovat (graf 4).

 Výsledky velkých klinických studií s b-blokátory u srdečního selhání jsou s touto korelací v souladu. Například ve studii CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) snížila léčba bisoprololem ve srovnání s placebem klidovou SF přibližně o 15 tepů/min. Snížení SF bylo v multivariační analýze v této studii nejmohutnějším prediktorem přežití [20]. Korelace mezi logaritmem rizika mortality a změnou SF byla v rozmezí -40 až +10 tepů/min takřka lineární. V navazující a větší studii CIBIS II byly bazální klidová SF a změna SF při léčbě významnými prediktory mortality [21]. Nejlepší prognózu měli nemocní s nejnižší bazální klidovou SF a s nejvyšším poklesem SF při léčbě. Také při analýze dat ze studie COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) byla SF dosažená při léčbě významným a nezávislým prediktorem mortality, přestože SF neovlivnila delší přežívání při léčbě karvedilolem ve srovnání s metoprololem [22]. Nicméně, ve studii MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) byl příznivý účinek metoprololu na mortalitu a morbiditu nezávislý na dosažené SF [23], což naznačuje, že snížení klidové SF není jediným mechanismem, kterým se realizují příznivé účinky b-blokátorů u nemocných se srdečním selháním.

Vedle b-blokátorů snižují výrazně SF také některé nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, především verapamil a diltiazem. Podobně jako b-blokátory, také bradykardizující blokátory kalciových kanálů snižují riziko reinfarktů [24] a u nemocných po infarktu myokardu, kteří nemají známky srdečního selhání, i mortalitu [25].

Měli bychom lidem s vysokou klidovou SF předepisovat bradykardizující léky?

Z epidemiologických studií víme, že vysoká klidová SF je prognosticky nevýhodná a představuje nezávislý rizikový faktor [1, 26]. Klidová SF > 90 tepů/min může být u jinak zdravého člověka škodlivá. Měli bychom tedy léčit vysokou klidovou SF se stejným úsilím, s jakým léčíme ostatní hlavní rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidémie nebo abdominální obezita? Nutno konstatovat, že zatím neexistuje u lidí žádná studie, která by u zdravých osob prokázala, že dlouhodobá bradykardizující léčba je prospěšná, zlepšuje prognózu, přináší přijatelný poměr rizika a prospěchu a je také cenově přijatelná. Existují však některé důkazy z experimentů na zvířatech. U opic vede zpomalení SF ablací sinoatriálního uzlu nebo dlouhodobé podávání b-blokátoru propranololu k zřetelnému snížení výskytu aterosklerózy a ke zpomalení jejího rozvoje [27]. Podávání digoxinu myším jim zpomaluje SF a prodlužuje délku života [28].

Co bychom tedy v současnosti měli dělat s nemocným, který má vysokou klidovou SF? Především bychom měli vyšetřit a eventuálně léčit odstranitelné příčiny tachykardie, jako jsou anémie, hypoxémie, hypertyreóza, alkoholismus, chronický stres nebo deprese, a vyloučit, že vysoká klidová SF je důsledkem podávaných léků (hormony štítné žlázy, katecholaminy, aminofylin a další). Pokud je toto vše vyloučeno, pak by osobě s vysokou klidovou SF měly být doporučeny změny životního stylu, především odstranění abúzu toxických látek (kofein, alkohol, nikotin, amfetaminy, kokain) a pravidelná fyzická aktivita. Užitečné mohou být také různé relaxační techniky, které odstraňují nebo snižují úzkost a stres. V případě nutnosti není důvod vyhýbat se farmakoterapii antidepresivy nebo jinými psychofarmaky s tlumivými účinky.

Betablokátory snižují jak klidovou SF, tak i reakci SF na zátěž. Jak již bylo uvedeno výše, snižují u nemocných po prodělaném infarktu myokardu, stejně jako u nemocných s chronickým srdečním selháním konzistentně celkovou i kardiovaskulární mortalitu, výskyt náhlé srdeční smrti a výskyt reinfarktů. Snížení SF b-blokátory je však doprovázeno mnohými dalšími účinky: b-blokátory snižují systémový krevní tlak, snižují kontraktilitu myokardu, prodlužují diastolu, zvyšují koronární průtok, zejména v subendokardiálních vrstvách. To vše vede na jedné straně ke snížení spotřeby kyslíku v myokardu, na straně druhé ke zvýšení jeho dodávky. Podobně i bradykardizující blokátory kalciových kanálů verapamil a diltiazem vedle snížení SF působí také jako periferní vazodilatancia, snižují systémový krevní tlak a působí negativně inotropně. Nelze proto s jistotou zjistit, nakolik je za účinnost b-blokátorů a bradykardizujících blokátorů kalciových kanálů zodpovědné prosté snížení SF a nakolik jejich další účinky. Může to být i opačně – příznivé účinky snížení SF mohou být u těchto léčiv oslabovány jejich jinými účinky, např. efektem negativně inotropním.

Odpovědi zřejmě přinesou výsledky studií s ivabradinem

Srdeční frekvence je primárně určována sinoatriálním uzlem v pravé síni. V buňkách tohoto uzlu specializované převodní tkáně je celá řada kationtových kanálů aktivovaných hyperpolarizací, jejichž vzájemná souhra řídí rychlost diastolické depolarizace, a tím srdeční frekvenci. Je proto přirozené, že se na tyto kanály a jejich ovlivnění zaměřil farmakologický výzkum. Jeden z těchto kanálů se označuje I_f a jeho blokátory se jmenují bradiny. Z několika zkoušených bradinů se ukázal jako nejnadějnější specifický blokátor kanálů I_f ivabradin. Ivabradin blokuje specificky kanály I_f v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu, aniž ovlivňuje ostatní iontové kanály. Vykazuje unikátní farmakodynamické vlastnosti, protože zpomaluje SF, aniž má vazodilatační, negativně inotropní, negativně dromotropní či negativně lusitropní* účinky.

Protože ivabradin selektivně snižuje SF, v závislosti na dávce v průměru o 10–15 tepů/min, je velmi účinným antianginózním léčivem. V závislosti na podané dávce vede ke zvýšení tolerance zátěže a zabraňuje vzniku ischémie vyvolané zátěží [29]. Jeho antianginózní a antiischemické účinky jsou naprosto srovnatelné s atenololem i amlodipinem. Ivabradin je velmi dobře tolerován, vůbec neovlivňuje síňokomorové vedení nebo interval QT, nemá negativně inotropní účinky a nesnižuje krevní tlak. Může být proto bezpečně používán v kombinaci se všemi běžně používanými kardiovaskulárními léčivy včetně b-blokátorů. V současnosti je ivabradin registrován v celé řadě zemí pro léčbu stabilní anginy pectoris u nemocných se sinusovým rytmem. Od roku 2007 je ve stejné indikaci registrován a kategorizován i v ČR.

V pilotních studiích u nemocných s ischemickou chorobou srdeční a systolickou dysfunkcí levé komory zvýšil ivabradin tolerovanou zátěž měřenou 6minutovým testem chůzí a vedl ke zmenšení jak diastolického, tak systolického objemu levé komory. To bylo podnětem k provedení velkých mortalitních a morbiditních studií u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční, sinusovým rytmem a systolickou dysfunkcí levé komory (studie BEAUTIFUL) a u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie (studie SHIFT).

Ve studii BEAUTIFUL bylo randomizováno 10 917 nemocných s průměrným věkem 65 Î 9 roků, s průměrnou hodnotou ejekční frakce 32 6 6 % [30]. Z toho 600 nemocných bylo do studie zařazeno v ČR. Primárním sledovaným klinickým ukazatelem je kombinace kardiovaskulární mortality a závažné kardiovaskulární morbidity (hospitalizace pro infarkt myokardu nebo pro nové či zhoršené srdeční selhání). Průměrná SF při zařazení do studie byla 72 tepů/min, po randomizaci na zaslepenou léčbu (ivabradin dvakrát denně 5–7,5 mg vs. placebo) klesla na 65 tepů/min, tedy v průměru o 7 tepů/min (graf 5).

Je přitom zajímavé, že 87 % nemocných ve studii užívalo b-blokátory. Ivabradin přitom byl velmi dobře tolerován. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bradykardie (< 60 tepů/min), která se vyskytla u 6 % nemocných, symptomatická byla u 4,5 % a k ukončení léčby studovanou medikací vedla jen u 2,4 % nemocných. Dalším častějším nežádoucím účinkem byly oční fosfeny (zrakové vjemy typu záblesků či zářivých kontur v periferii zorného pole), které se vyskytly u 4,5 %, k ukončení studované léčby ale vedly jen u 0,36 % nemocných. Studie BEAUTIFUL (The morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricULar dysfunction) byla nedávno ukončena, v současnosti se analyzují výsledky a jejich první prezentaci můžeme očekávat v září 2008 na Evropském kardiologickém kongresu v Mnichově. Do studie SHIFT (The Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) má být zařazeno 5500 nemocných s hodnotou ejekční frakce < 30 % a klidovou SF ≥ 70 tepů/min. Primárním sledovaným klinickým ukazatelem je kombinace kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro nové nebo zhoršené srdeční selhání. Příjem nemocných do této studie stále ještě probíhá.

Vzhledem ke specifickému mechanismu účinku ivabradinu, který selektivně snižuje SF, budou výsledky těchto dvou velkých mortalitních studií prvním přímým testem významu snížení SF v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod a dají konečně odpověď na otázku, zda prosté zpomalení SF zlepší prognózu kardiovaskulárních nemocných. Zatím prakticky všechny důkazy o vztahu mezi klidovou SF a kardiovaskulární prognózou pocházejí z observačních studií. Ani tyto studie však nepřinesou odpověď na otázku, zda prosté zpomalení SF může prodloužit život i zdravým osobám.