Současná farmakoterapie konjunktivitid v dospělosti – II. část: Konjunktivitidy neinfekčního původu

Úvod

Záněty spojivek neinfekčního původu se podílejí na výskytu všech konjunktivitid více než z poloviny, někdy dosahuje jejich zastoupení podle ročního období až 70 %.

Mezi klinické znaky konjunktivitid této skupiny patří, kromě spojivkové injekce (hyperemie) a vodnaté až mukózní sekrece, především v různé míře vyjádřená papilární hypertrofie spojivky (obr. 1) s možnou přítomností chemózy, u některých typů konjunktivitid se objevuje i výrazný nález na rohovkách [2].

K diagnostice a následné terapii přistupujeme podle charakteru zánětu s provedením důkladné anamnézy a s využitím cílených laboratorních a dalších vyšetření včetně mezioborových konzultací. Je vhodná spolupráce s alergologem a imunologem, ale v mnoha případech i s dermatologem, otorhinolaryngologem, pneumologem a revmatologem. Pro rychlou orientační diagnostiku alergických konjunktivitid může sloužit volně upravený algoritmus podle BenEzry a kol. [2], uvedený na obr. 2.

Etiologie neinfekčních konjunktivitid

Podle BenEzry [2] jsou mezi záněty spojivek neinfekčního původu řazeny konjunktivitidy sdružené s:

– alergicko-imunitními onemocněními,

– imunitními a zánětlivými změnami kůže,

– autoimunitními onemocněními pojivové tkáně,

– systémovými onemocněními.

Mezi příčiny neinfekčních konjunktivitid dále patří mechanické dráždění, UV záření a chemické dráždění. Kromě výše uvedeného dělení existuje i jiná klasifikace alergických konjunktivitid uvedená v tab. 1 [14]. Vyskytují se také sekundární konjunktivitidy při přední a zadní blefaritidě. Rovněž se s hyperemií spojivky setkáváme u nedostatečně či špatně korigované refrakční vady.

Mechanismus vzniku imunologicky podmíněných konjunktivitid

Spojivka je vzhledem k přímému kontaktu se zevním prostředím ideálním místem pro reakce cizích antigenů s lymfatickým systémem. Hojná přítomnost lymfatických cév, lymfocytů, žírných a dendritických buněk, eozinofilních a bazofilních granulocytů a imunoglobulinů přispívá k častému výskytu alergických onemocnění povrchu oka.

Lidský organismus reaguje na přítomnost cizorodých antigenů nebo alergenů obrannou reakcí – imunitní odpovědí. Imunologické obranné reakce mohou poškodit struktury oka. Hovoříme zde o reakcích přecitlivělosti. V patogenezi alergických konjunktivitid se uplatňují humorální mechanismy zprostředkované reakcí alergenu s imunoglobulinem E (přecitlivělost typu I) a celulární mechanismy zprostředkované buněčným substrátem imunitní reakce (přecitlivělost typu IV). U některých dalších typů konjunktivitid neinfekčního původu se uplatňují i reakce přecitlivělosti II. nebo III. typu. Oko reaguje především na vzdušné alergeny (inhalační), ale na manifestaci alergických reakcí se mohou podílet i alergeny kontaktní a potravinové.

Typy přecitlivělosti uplatňující se v patogenezi konjunktivitid

K lepšímu pochopení diagnostiky, a zejména léčby konjunktivitid neinfekčního původu je nutné ve zkratce zopakovat průběh reakcí přecitlivělosti I.–IV. typu [2,10,14].

I. typ přecitlivělosti (časná)

Antigen reaguje s protilátkami (IgE), které se váží na membránové receptory žírných, bazofilních a dendritických buněk. Dochází k degranulaci žírných buněk s uvolněním mediátorů (histamin, serotonin, leukotrieny, PAF, prostaglandiny). Uvolněný histamin se váže na specifické receptory efektorových buněk (H1, H2, H3) s maximální afinitou k H1-receptorům. Vazba způsobí dilataci kapilár a jejich zvýšenou permeabilitu s následným překrvením spojivek s edémem, stimulací nervových zakončení vyvolá bolest a svědění. V pozdní fázi uvolňují T lymfocyty lymfokiny, jejichž působením dochází k chemotaxi eozinofilů a neutrofilů do místa reakce. Tyto aktivované buňky uvolňují sekundární mediátory, které vyvolávají zánět, hyperreaktivitu a destrukci tkáně a dochází k opožděnému uvolňování histaminu v důsledku sekundární aktivace žírných buněk a bazofilů.

II. typ přecitlivělosti

Je nutná přítomnost komplement fixujících protilátek, které se váží k antigenu ve tkáních. Na protilátky se naváže komplement, dochází k cytolýze nebo usnadnění fagocytózy. Do místa aktivity se shlukují makrofágy, které ničí buňky prostřednictvím buněčné reakce.

III. typ přecitlivělosti

Je nutná přítomnost komplement fixujících protilátek. Reakce ve tkáních vzniká depozicí komplexu antigen + protilátka + komplement a chemoatrakcí makrofágů a neutrofilních leukocytů. Dochází k ukládání imunokomplexů (vaskulitidy).

IV. typ přecitlivělosti

Reakce na přítomnost antigenu bez účasti protilátek. Hlavními buňkami jsou zde T lymfocyty. Po prvním setkání s antigenem zůstávají v organismu T buňky, které mohou být senzitivizovány specifickým antigenem a buď přímo cytotoxicky působí, nebo vyvolávají zánětlivou reakci produkcí lymfokinů, aktivací makrofágů a T lymfocytů.

Konjunktivitidy sdružené s alergicko-imunitními onemocněními

Do této skupiny patří sezonní (I. typ přecitlivělosti) a stálá (celoroční) alergická konjunktivitida (I.), vernální keratokonjunktivitida (I., IV.), flyktenulózní konjunktivitida (IV.), sekundární konjunktivitida při kontaktní blefaritidě (I., IV.), horní limbální keratokonjunktivitida a ligneózní konjunktivitida.

Společným znakem prvních tří je v různé míře vyjádřená papilární hypertrofie spojivky. Injekce je mírná, může být přítomna chemóza, sekrece je většinou vodnatá nebo mukózní. Nemocní si stěžují zvláště na svědění očí. U vernální keratokonjunktivitidy přistupuje i výrazný nález na rohovkách (Hornerovy-Trantasovy tečky, keratopatie, vřed rohovky). Flyktenulózní konjunktivitida se projevuje flykténou (uzlík lymfoidní celulární agregace) v bulbární spojivce poblíž limbu rohovky, kontaktní blefaritida edémem víček a folikulární reakcí, horní limbální keratokonjunktivitida, častá u onemocnění štítné žlázy, pak sektorovitou injekcí v horní polovině bulbární spojivky s reakcí okolní rohovky a ligneózní konjunktivitida (granulomatózní) výrazným tuhým edémem víček, tvorbou membrán a hustým sekretem [2].

V diagnostice je důležitá anamnéza, zvláště alergologická, možné je i provedení stěrů spojivek s cytologickým vyšetřením, stanovení IgE celkového a specifického v slzách a v séru, imunohistochemické vyšetření.

Terapie

V léčbě se uplatňuje u I. typu reakce přecitlivělosti, tak jako i u všech alergických konjunktivitid, vyloučení alergenu, eventuálně desenzibilizace a farmakologická léčba [2,10,14], u prvních třech z této skupiny celkově antihistaminika a v lokální terapii H1-antihistaminika, stabilizátory žírných buněk, eventuálně kortikosteroidy, vazokonstrikční látky a lubrikancia [2,10,14]. U vernálního kataru přistupuje pulsní lokální terapie kortikosteroidy, ciclosporinem a kryoterapie; u horní limbální keratokonjunktivitidy kauterizace spojivky 0,5–1% roztokem AgNO3, eventuálně excize spojivky a lubrikancia, u ligneózní konjunktivitidy symptomatická a chirurgická terapie. Systémově lze podávat imunosupresiva, lokálně i ciclosporin. Vždy je nutná spolupráce s alergologem.

Z rozsáhlé skupiny celkových antihistaminik je v oftalmologii nejčastěji užíván cetirizin, loratadin a azelastin. V poslední době však dochází k výraznému ústupu od celkové léčby antihistaminiky a oftalmolog tuto terapii zpravidla nezavádí.

Možnosti lokální léčby alergických konjunktivitid jsou v přehledu uvedeny v tab. 2. Z H1-antihistaminik k lokálnímu použití byl často podáván levocabastin (Livostin gtt oph, Janssen) [5,11,12], i když pro svůj úzce specifický účinek je stále méně využíván. Nyní bývají častěji aplikována novější H1-antihistaminika, jako jsou azelastin (Allergodil gtt oph, Asta Medica) [4,6,7,9,15] a emedastin (Emadine gtt oph, Alcon) [12,16]. Jejich mechanismus účinku je uveden v tab. 3a a 3b.

Ze skupiny stabilizátorů žírných buněk se uplatňuje kromoglykát sodný (dinatrii cromoglycas), dále kyselina spaglumová (natrii spaglumas), jež působí i na inhibici uvolnění leukotrienů a inhibici aktivace komplementu, lodoxamid a nedocromil, které inhibují i chemotaxi eozinofilů. Přehled stabilizátorů žírných buněk je uveden v tab. 4 [2,8,10,11,14].

Spektrum výše uvedených farmak je rozšířeno o léčiva, která působí jednak jako selektivní blokátory H1-receptoru, jednak mají i funkci stabilizátorů žírných buněk. Mezi ně patří na našem trhu ketotifen (Zaditen gtt oph, Novartis). Ten antagonizuje účinek histaminu z žírných buněk i z bazofilů, snižuje uvolňování PAF, snižuje uvolňování leukotrienů a serotoninu, snižuje expresi ICAM-1 na spojivkových epiteliálních buňkách, ovlivňuje uvolňování kalcia v cytoplazmě, snižuje hladinu ECP a brání tvorbě kyslíkových radikálů. Ve světě je z této skupiny léčiv v současnosti nejvíce používán olopatadin, který však není zatím v ČR k dispozici [1,3,13,16].

Ze skupiny antihistaminik I. generace kombinovaných s vazokonstrikčními látkami [16] je možné uvést antazolin/tetryzolin (Spersallerg gtt oph, Novartis), antazolin/naphazolin (Sanorin-Analergin liq, Galena) a dioxopromethazin/naphazolin.

V terapii alergických konjunktivitid lze omezeně a krátkodobě použít lokálně kortikosteroidy, v některých případech dobře působí i nesteroidní antiflogistika, jako jsou diclofenac (Naclof gtt oph, Novartis) a flurbiprofen (Ocuflur gtt oph, Pharm-Allergan) [2,8].

Konjunktivitidy sdružené s imunitními a zánětlivými změnami kůže

Do této skupiny patří především atopická keratokonjunktivitida a blefarokonjunktivitida, gigantopapilární konjunktivitida, rosacea, jizevnatý pemphigoid a další puchýřnatá onemocnění, Stevensův-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom a psoriáza.

Atopická konjunktivitida (I., IV. typ přecitlivělosti), úzce sdružená s atopií, se projevuje ekzémem víček, hyperemií, tečkovitou keratopatií s možným přechodem do rohovkového vředu, neovaskularizací rohovky. Častý je u ní výskyt keratokonu, subkapsulární katarakty a v menším procentu i regmatogenní odchlípení sítnice. Vyvolávající příčinou je hereditární predispozice k přecitlivělosti (atopie) se všemi známými projevy [2]. Diagnostika je obdobná jako u výše zmíněné skupiny.

Gigantopapilární konjunktivitida (I., IV.) se projevuje obrovitou papilární hypertrofií spojivky na horním víčku, hyperemií, tečkovitou keratopatií a hlenovitou sekrecí. Vyvolávající příčinou jsou kontaktní čočky, jejich roztoky, protézy a rohovkové stehy [2].

Oční jizevnatý pemphigoid (II.) je progresivní jizevnaté autoimunitní onemocnění, které začíná jako nespecifický zánět spojivek s mukopurulentní sekrecí, přecházející v jizevnaté stadium. Přítomnost depozit imunoglobulinů a komplementu v bazální membráně metodou přímé imunofluorescence či imunoperoxidázovým barvením je patognomické pro toto onemocnění [2].

Stevensův-Johnsonův a Lyellův syndrom (III.) patří do skupiny puchýřnatých onemocnění. Jedná se o akutní zánětlivé vezikulobulózní postižení kůže a sliznic, u Lyellova syndromu s rozsáhlou epidermolýzou. Tato onemocnění mohou kromě léčiv vyvolat viry i bakterie. Oční postižení se objevuje u více než 50 % nemocných. Nacházíme konjunktivitidu s hlenohnisavou sekrecí a s bulami na spojivce, keratopatii s možností následných jizevnatých změn a syndrom suchého oka [2].

Rosacea se projevuje na oku chronickou konjunktivitidou, na léčbu nereagující, s keratitidou a neovaskularizacemi. Rovněž u psoriázy se může objevit chronická mukózní konjunktivitida.

Terapie

V terapii atopické keratokonjunktivitidy (I., IV.) se uplatňují celkově antihistaminika, eventuálně kortikosteroidy a ciclosporin (Consupren S cps, Galena a Sandimun Neoral cps, Novartis). Lokálně se používají H1-antihistaminika, stabilizátory žírných buněk, kortikosteroidy, provádí se hygiena řas a používají se steroidní a antibiotické masti [2,10].

U gigantopapilární konjunktivitidy (I., IV.) se uplatňuje vysazení kontaktních čoček, lokálně stabilizátory žírných buněk, lubrikancia a kortikosteroidy. Vzhledem k tomu, že u obou výše uvedených onemocnění převažuje v patogenezi IV. typ přecitlivělosti, je využití lokálních antialergik, snad s výjimkou kortikosteroidů, omezené [2].

Základem velmi obtížné léčby očního jizevnatého pemphigoidu (II.) je celková imunosuprese, lokálně ciclosporin, krátkodobě kortikosteroidy a chirurgické řešení jizevnatých změn [2,10].

Obdobně jako u očního jizevnatého pemphigoidu je možné postupovat u Stevensova-Johnsonova a Lyellova syndromu (III.). Celkově jsou používána imunosupresiva, lokálně umělé slzy, lubrikancia a kortikosteroidy. Lokální ani systémová terapie však nepřináší výrazný úspěch [2].

V léčbě rosacey je možné nasadit tetracyclin celkově v dávce 250 mg 4x denně, lokálně velmi omezeně a na krátkou dobu jsou využívány kortikosteroidy, popř. antibiotika. Je doporučováno provádět hygienu víček [2].

V léčbě konjunktivitidy při psoriáze se využívá převážně symptomatické terapie.

Konjunktivitidy sdružené s autoimunitními onemocněními pojivové tkáně

Jako hlavní příznak je udáván obraz keratoconjunctivitis sicca (syndrom suchého oka). Do této skupiny patří Sjögrenův syndrom (často řazen k přecitlivělosti III. typu), revmatoidní artritida, SLE, systémové sklerózy, roztroušená skleróza, reakce po transplantaci kostní dřeně (GVHD) apod.

Příčinou syndromu suchého oka může být porucha vodné, lipidové nebo mukózní složky slzného filmu. U výše uvedených onemocnění se jedná především o poruchu vodné složky.

Diagnostika se provádí měřením výšky slzného menisku, testy bazální sekrece slz pomocí Schirmerova testu, barvením Bengálskou červení a měřením break up time testem [2].

Terapie

Uplatňují se „umělé slzy" jako hypromelosa, povidon a polyvinylalkohol. S výhodou jsou využívány přípravky bez konzervačních přísad. Přehled léčiv používaných v terapii syndromu suchého oka je uveden v tab. 5. Rovněž je využívána metoda okluze slzných bodů a celková systémová terapie základního onemocnění [2,8].

Konjunktivitidy sdružené s dalšími systémovými onemocněními

Do této skupiny je řazena například Gravesova-Basedowova choroba, sarkoidóza, dna apod. Spojivkový zánět probíhá většinou pod obrazem chronické mukózní konjunktivitidy. V terapii se uplatňuje symptomatická léčba při celkové terapii základního onemocnění [2].

Konjunktivitidy způsobené mechanickým drážděním

Příčinou zánětu může být cizí těleso, porucha funkce svaloviny očních víček, Floppy eye lid syndrom apod. Je nutné odhalit vyvolávající příčinu, v léčbě je využívána symptomatická terapie, u Floppy eye lid syndromu pak ochranné brýle na spaní, eventuálně chirurgické zkrácení horního víčka [2].

Konjunktivitidy způsobené

UV zářením

UV záření vyvolá spíše keratokonjunktivitidu s projevy ophtalmia photoelectrica či nivalis. V léčbě používáme epitelizační nebo antibiotické masti. Krátkodobě lze nasadit i anestezující masti (magistraliter připravenou prokainovou mast). Z epitelizačních se uplatňuje guaiazulen (Ophtalmo-Azulen ung oph, Léčiva), přednost mají antibiotika.

Konjunktivitidy způsobené chemickým drážděním

Mezi vyvolávající příčiny patří lokální aplikace očních kapek (atropin, adrenalin a jeho deriváty, b-blokátory apod.) a celková iritace prostředím a chemickými látkami. Zde se jedná o prašné a zakouřené prostředí či pobyt v místnostech, kde dochází k exacerbaci ústředním topením nebo vzduchotechnikou (možnost vzniku konjunktivitid i v prostoru automobilu s klimatizací). Léčba spočívá v odstranění vyvolávající příčiny či opuštění kontaminovaného prostředí spolu se symptomatickou terapií. Tato skupina konjunktivitid může zčásti kolidovat se skupinou sekundárních konjunktivitid při kontaktní blefaritidě [2].

Sekundární konjunktivitidy

Do této skupiny je možné zařadit záněty spojivek při přední nebo zadní blefaritidě. S hyperemií spojivek se setkáváme rovněž při nedostatečně či špatně korigované refrakční vadě.

Terapie

U konjunktivitid způsobených přední či zadní blefaritidou nebo meibomitidou spočívá léčba v provádění důkladné denní hygieny okrajů víček s následnou masáží v oblasti vývodů meibomských žlázek. Je možné použít zředěný dětský šampon Johnson & Johnson či například speciální přípravek Lid-Care (Novartis).

Pokud je příčinou konjunktivitidy refrakční vada, je k jejímu odstranění třeba provést důkladné vyšetření a stanovit objektivní a subjektivní refrakci. Na jejím základě je pak možné předepsat optimální a dobře snášenou korekci.

Závěr

Konjunktivitidy neinfekčního původu představují velmi rozsáhlou a dosti nesourodou skupinu onemocnění. I zde, tak jako u skupiny infekčních konjunktivitid, platí, že výsledky laboratorních vyšetření nemusejí být vždy relevantní a pro diagnózu rozhodující. Důležitá je anamnéza a klinický obraz onemocnění. Z hlediska výskytu většinu představují záněty spojivek, na jejichž patogenezi se podílejí různé typy reakcí přecitlivělosti, především I. a IV. typu. Z tohoto důvodu většinou nestačí pouze lokální terapie a je nutná celková systémová léčba. To platí ještě více u konjunktivitid sdružených s onemocněními, na jejichž patogenezi se podílejí reakce přecitlivělosti typu II a III. Léčba je dlouhodobá a ne vždy úspěšná. Je nutná mezioborová spolupráce.