Současná role glatiramer acetátu v léčbě roztroušené sklerózy mozkomíšní

Glatiramer acetát je jedním z léků první volby v léčbě relabující-remitující formy roztroušené sklerózy mozkomíšní a klinicky izolovaného syndromu. Je charakterizován dlouhodobou účinností projevující se redukcí počtu atak, stabilizací disability a pozitivním ovlivněním změn v mozkové tkáni při vyšetření magnetickou rezonancí. Jeho bezpečnostní profil je velmi příznivý, bez infekčních a onkologických nežádoucích účinků.

Glatiramer acetát (GA) je jedním z léků první volby pro léčbu relabující-remitující formy roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS). Glatiramer acetát a interferony (IFN) beta-1a a beta-1b byly donedávna jedi-nými léky v léčbě RS, v poslední době se však s příchodem nových léků situace mění, což vyžaduje revizi léčebného postavení GA ve spektru dostupných léčiv.

GA je tvořen směsí syntetických polypeptidů odvozených ze 4 aminokyselin původně vytvořených jako peptidový analog myelinového bazického proteinu [1]. Mechanismus působení GA je imunomodulační. GA tlumí zánět a současně má i vlastnosti neuroprotektivní [2]. GA ovlivňuje lymfocytární populace v cirkulaci mechanismem indukce imunoregulačních Th2 lymfocytů [3]. Tyto Th2 imunoregulační lymfocyty přestupují hematoencefalickou bariéru a v centrálním nervovém systému produkují protizánětlivé cytokiny a neuro-trofní faktory [4]. Stimulací sekrece neurotrofních faktorů ochraňuje GA axony a přispívá k reparaci poškozených neuronů, viz obr. 1. Účinnost a bezpečnost GA byla prokázána v klinických studiích, v některých srovnávacích studiích vůči ostatním lékům první volby ze skupiny interferonů beta a bezpečnost byla dále potvrzena v observačních klinických studiích v průběhu dvou dekád [5].

Účinnost GA v léčbě relabující-remitující formy roztroušené sklerózy mozkomíšní

V roce 1995 byla provedena klinická studie třídy I prokazující 29% redukci počtu atak ve srovnání s placebovou skupinou [6]. V následujících letech proběhly tři srovnávací studie týkající se účinnosti GA v porovnání s různými dávkami interferonu beta. Tyto srovnávací studie prokázaly, že není signifikantní rozdíl mezi podáváním vysokých dávek interferonu beta-1b a GA v primárním cíli srovnávání, jímž byla redukce atak. V klinické studii nazvané REGARD (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relaps-ing MS Disease) byly srovnávány 2 skupiny pacientů diagnostikovaných na základě McDonaldových kritérií, kteří prodělali nejméně jeden relaps během jednoho roku před zahájením studie. Pacienti dostávali buď interferon beta-1a (44 mg s.c. 3krát týdně), nebo GA (20 mg s.c. 1krát denně) po dobu 96 týdnů. Po ukončení studie nebyl mezi oběma léčenými skupinami signifikantní rozdíl v roční četnosti atak a v obou skupinách byla tato četnost nižší, než se očekávalo, viz graf 1. V parametrech vyšetření magnetickou rezonancí nebyly významné změny v množství a objemu T2 vážených lézí. Ve skupině pacientů léčených interferonem beta-1a se vyskytlo méně gadolinium enhancujících lézí, zatímco ve skupině pacientů léčených GA byl zaznamenán signifikantně nižší stupeň mozkové atrofie [7]. Studie BEYOND zahrnovala 3 skupiny pacientů, u nichž byly srovnávány 2 dávky interferonu beta-1b (500 mg a 250 mg každý druhý den) a 20 mg GA denně. Pacienti dostávali studijní medikaci po dobu dvou let. Nebyl zjištěn rozdíl v roční četnosti relapsů (0,33, 0,36 a 0,34) a dále nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v době do objevení se prvního relapsu, v celkovém počtu relapsů a podílu pacientů, kteří zůstali bez relapsu. V parametrech magnetické rezonance nebyl rozdíl v počtu gadolinium enhancujících lézí, T1 lézí a v objemu mozkové tkáně [8]. Statisticky významný rozdíl byl zjištěn v kumulativním počtu nových T2 lézí a jejich objemu ve skupinách pacientů léčených 500 mg IFN beta-1b, 250 mg IFN beta-1b a GA, procentuálně vyjádřený jako 12 %, 10 % a 17 %. Z celkového počtu 2244 sledovaných pacientů studii předčasně ukončilo 161 pacientů léčených dávkou 500 mg interferonu beta-1b, 104 pacientů léčených 250 mg interferonu beta-1b a 71 pacientů léčených GA. V další srovnávací studii (BECOME) byl porovnáván interferon beta-1b versus GA při podání trojité dávky gadolinia a vyšetření pacientů na 3 Tesla magnetické rezonanci. Byl hodnocen parametr nazvaný kombinované aktivní léze zahrnující gadolinium enhancující a nové T2 vážené léze. Výsledky byly pro IFN beta-1b a GA obdobné, bez signifikantního statistického rozdílu. Průměrná roční četnost atak poklesla u IFN beta-1b z výchozí hodnoty 1,8 na 0,37, což představovalo redukci o 79 %, a ve skupině léčené GA došlo k poklesu z hodnoty 1,9 na 0,33, což představovalo redukci o 83 %. Pokud shrneme údaje z těchto studií srovnávajících léčbu vysokými dávkami IFN beta-1b a GA, jedná se o velmi podobné výsledky týkající se účinnosti vyjádřené redukcí roční četnosti atak a začátkem léčebného působení. Navíc redukce ročního počtu atak je výraznější ve srovnání s výsledky primární klinické studie s GA z roku 1995 [6]. Redukce atak prokázaná v těchto srovnávacích studiích se pohybuje v rozmezí 0,29–0,34 ataky/rok, což představuje významný pokles ve srovnání s původní studií, kde snížení v důsledku léčby GA představovalo průměrně 0,59 ataky/rok. Nejpravděpodobnější vysvětlení uvedeného trendu spočívá v odlišné struktuře souboru pacientů vzhledem k časnějšímu zařazení a léčbě umožněné McDonaldovými diagnostickými kritérii zahrnujícími vyšetření magnetickou rezonancí. Výsledky těchto nedávných studií vykazují výraznější účinnost léčby zahájené v časných fázích onemocnění.

Glatiramer acetát v léčbě klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome – CIS)

Ve studii PreCISe byl studován vliv léčby GA na oddálení vzniku druhé ataky potvrzující diagnózu klinicky definitivní roztroušené sklerózy [9]. Výsledky této studie ukazují, že GA zpomaluje konverzi do klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Do studie bylo zařazeno 481 pacientů, kteří prodělali jednu monofokální klinickou ataku hodnocenou jako CIS. Výsledkem bylo klinicky signifikantní zpomalení přechodu do definitivní roztroušené sklerózy o 386 dnů ve srovnání s neléčenou skupinou, viz graf 2. Rovněž byl prokázán vliv léčby GA na parametry vyšetření magnetickou rezonancí a magnetickou rezonanční spekt-roskopií. U pacientů léčených GA byl prokázán o 58 % nižší vznik nových T2 vážených lézí a též jejich objem byl u pacientů léčených GA menší. Došlo také ke snížení počtu nově vzniklých T1 gadolinium enhancujících lézí a nových T1 vážených lézí [10]. Metodou magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) byly zjištěny statisticky významné rozdíly v poměru N-acetyl-aspartátu/cholinu jako markeru neuronální integrity mezi skupinou léčenou GA a placebovou skupinou; tyto rozdíly přetrvávaly dva roky [11].

Dlouhodobá léčba GA

Přestože roztroušená skleróza je chronické onemocnění a existují doporučení zahájit léčbu co nejdříve, trvá relativní nedostatek údajů týkajících se bezpeč-nosti a účinnosti imunomodulační terapie, které by vypovídaly o období delším než 5 let. Jsou k dispozici výsledky otevřených observačních studií hodnotících neurologický nález na stupnici EDSS (Expanded Disability Status Scale) u pacientů z původní studie s GA provedené v roce 1995 po 16 letech [5]. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě GA, poklesla četnost atak z původních 1,18 ataky za rok na přibližně jednu ataku za 5 let, což představuje snížení o více než 80 %. Doba, která je nezbytná ke zvýšení EDSS o jeden stupeň na škále EDSS, byla 8,8 roku. Stav 58 % pacientů léčených GA byl stabilní nebo u nich došlo ke zlepšení na škále EDSS a téměř všichni pacienti měli celkové skóre EDSS nižší než 6, což znamenalo, že byli schopni chůze, viz graf 3. Bezpečnostní profil GA v uvedeném sledování byl příznivý a nežádoucí reakce zahrnovaly lokální injekční reakce (erytém, bolest a otok) a okamžité postinjekční reakce vegetativního charakteru spontánně ustupující. Nebyly zaznamenány žádné jiné nežádoucí účinky, jako jsou autoimunitní onemocnění, infekce a nádorová onemocnění.

Nedostatečná odpovídavost na imunomodulační léčbu a možnost změny terapie

Je známou skutečností, že až 30 % pacientů vykazuje známky nedostatečné léčebné odpovědi v prvních třech letech po zahájení léčby preparáty DMD (disease modifying drugs) první linie – interferony beta a GA [12].
Kritéria pro nedostatečnou terapeutickou odpověď zpravidla zahrnují nezměněný počet atak proti stavu před zahájením léčby, nedokonalou remisi ataky, progresi neurologického deficitu a kognitivní postižení, které vede k závažnému ovlivnění každodenního života [13]. Významným faktorem způsobujícím sníženou odpovídavost na léčbu interferony beta může být tvorba neutralizačních protilátek. Vysoké titry neutralizačních protilátek blokují biologickou aktivitu interferonů beta. Příčinami snížené adherence k léčbě interferony beta mohou být příznaky chřipkového syndromu a lokální kožní reakce po vpichu. Únava, poruchy paměti a pocit pacienta, že léčba není účinná, mohou být dalšími příčinami snížené účinnosti vzhledem k dlouhodobosti injek-ční léčby preparáty DMD [14]. Specifickými nežádoucími účinky léčby GA jsou lokální kožní reakce (zejména lipodystrofie), urtikarie, vazodilatace a dyspnoe. Z těchto důvodů ukončilo předčasně léčbu 5 % pacientů dlouhodobě léčených GA. Vzhledem k tomu, že existuje značný nedostatek informací o možnostech a účinnosti při přechodu pacientů z léčby interferony beta na léčbu GA, byly uskutečněny tři klinické studie, v nichž byli pacienti nedostatečně odpovídající na léčbu interferonem beta nebo pacienti s neakceptovatelnými vedlejšími účinky převedeni na léčbu GA. Caon a kolektiv hodnotili pacienty, kteří byli kvůli nedostatečné odpovědi na interferon beta-1a podávaný jedenkrát týdně převedeni na léčbu GA. Při podávání GA došlo k redukci četnosti atak z 1,32 na 0,52 a EDSS skóre se zlepšilo o 0,5 stupně, viz graf 4 [15]. V další studii byla prokázána zlepšená účinnost a stabilizace progrese po převedení z léčby interferonem beta na GA, kde byla opět prokázána redukce počtu atak z 0,63 na 0,14 ataky/rok a stabilizace EDSS skóre [16]. V další studii byly srovnávány výsledky mezi 558 pacienty iniciálně léčenými GA a 247 pacienty, kteří byli kvůli nežádoucím účinkům léčby interferonem beta-1b převedeni na léčbu GA. U pacientů v této druhé skupině došlo při podávání GA k průměrnému poklesu četnosti relapsů o 75 % [16]. Uvedené studie prokazují zlepšení v redukci počtu atak a snížení disability u pacientů, kteří byli převedeni na léčbu GA pro nedostatečnou terapeutickou odpověď při léčbě interferony beta [17, 18].

Závěr

Účinnost a bezpečnost GA je zhodnocena s ohledem na dlouhodobou léčbu a měnící se postavení GA s příchodem nových léků v terapii roztroušené sklerózy. Časná léčba GA nejlépe u CIS a v časných fázích klinicky definitivní RS vykazuje vyšší účinnost než v původní studii z roku 1995 a toto je potvrzeno i srovnávacími studiemi s interferonem beta. Nejsou prokázány neutralizační protilátky vůči GA, které by snižovaly biologickou účinnost. Dlouhodobý bezpečnostní profil je velmi dobrý, bez závažných infekcí a vzniku malignit. Při nedostatečné odpovědi na léčbu DMD první volby je možný přechod na léčbu GA se zlepšením účinnosti.