Současné farmakologické přístupy k léčbě epilepsie
V posledním desetiletí se významně zvětšil počet účinných antiepileptik. článek uvádí v přehledu hlavní zásady léčby epilepsie, včetně zahájení a vedení terapie. Jsou shrnuty nejčastější chyby při léčbě epilepsie a popsány nežádoucí účinky antiepileptik. Jednotlivá antiepileptika jsou charakterizována svými indikacemi a farmakologickými vlastnostmi.
Úvod
Epilepsie je časté onemocnění charakterizované opakovaným výskytem neprovokovaných epileptických záchvatu. Diagnóza epilepsie je v typickém případě velmi jednoduchá, vinou vysoké polymorfie příznaku muže však být i neobyčejně složitá a v některých případech patří k nejtěžším. Zároveň jde o chorobu s vysokou tendencí k diagnostickým a následně terapeutickým chybám, a to zejména v tom smyslu, že jako epilepsie jsou diagnostikovány a léčeny jiné chorobné stavy. Tato stať však není zaměřena diagnosticky, možné omyly v diagnóze jsou zde uvedeny jen proto, že první otázka, kterou je nutné si položit v každé fázi léčby epilepsie, a zejména před jejím zahájením, musí znít: „Léčíme skutečně epilepsii?" Teprve pokud jsme schopni na ni jednoznačně a duvodně kladně odpovědět, je možné přistoupit k léčbě. Úkolem následujícího textu je uvést hlavní zásady léčby a přehled běžně používaných léčiv.
Cíle léčby
Léčba antiepileptiky byla a je podávána s ruznými záměry. Vedle samozřejmé snahy zbavit pacienta záchvatu jako cíle legitimního jsou antiepileptika podávána i z duvodu méně jasných a zpochybnitelných.
– Potlačení záchvatu. Není ani možné dost zduraznit, že primárním cílem léčby musí být zlepšení kvality života pacienta. Tento cíl je ve většině případu totožný s vymizením záchvatu. Zdánlivě samozřejmý předpoklad, že kvalita života pacienta se vždy zlepší s vymizením záchvatu, ale překvapivě neplatí vždy. V praxi existuje celá řada situací, kdy úplného vymizení záchvatu se dosáhne až za cenu nežádoucích účinku, které pacienta obtěžují více než několik např. elementárních motorických záchvatu ze suplementární motorické arey nebo ojedinělé ranní myoklonie. Léčba epilepsie je vždy jistým kompromisem mezi žádoucími a nežádoucími účinky léčby a je třeba velmi citlivě posoudit, které převažují. Primum non nocere zde platí dvojnásob.
– Prevence rozvoje epileptického
onemocnění po inzultu. Co se týče preventivního podání antiepileptik v situacích, kde vznik epileptického onemocnění je statisticky relativně pravděpodobný (stavy po mozkových úrazech, operacích atd.), došlo v posledních desetiletích ke značné změně názoru na racionalitu tohoto postupu. Základní předpoklad, se kterým byla tato léčba podávána, byl, že včasné profylaktické podání antiepileptika zabrání vývoji sekundární epilepsie. Tento předpoklad však nebyl potvrzen v placebem kontrolovaných studiích. V současné době lze převládající názory na preventivní léčbu shrnout do následujících bodu:
– Podání běžných antiepileptik nemá žádný profylaktický vliv na epileptogenezi, jen preventivní vliv na manifestaci záchvatu.
– Paušálně není preventivní podání antiepileptik indikováno.
– Preventivní léčba je na místě, jen pokud eventuální záchvat představuje v dané situaci velké riziko a pravděpodobnost jeho vzniku je vysoká (např. po penetrujících poraněních lbi, po operaci glioblastomu apod.).
– Úprava EEG nálezu při dobrém klinickém stavu. Pokud jde o situaci, kdy u klinicky dobře kompenzovaného epileptika přetrvávají na EEG interiktální epileptiformní fenomény, je snaha o „toaletu EEG" obvykle kontraproduktivní.
– Prevence rozvoje chronické nezvládnutelné epilepsie. Jedním z cílu léčby antiepileptiky byla rovněž snaha o ovlivnění pruběhu epileptického onemocnění jako takového. Puvodní příliš optimistické předpoklady se však opět nenaplnily. Epilepsie nepochybně mají svou dynamiku, vedle benigních pruběhu, které skončí vyhojením, jsou pruběhy progresivní, vedoucí ke zhoršení choroby a končící mnohdy tragicky. Vývoj choroby však je dán mnohem více její etiologií, popřípadě povahou morfologického substrátu než kvalitou naší léčby. Současný pohled na běžná antiepileptika je tedy ten, že jde o léčiva schopná s ruznou úspěšností zabránit manifestaci záchvatu, aniž by zásadně ovlivňovala vlastní chorobu. Závěry pro poslední dva body lze poměrně kategoricky formulovat pro dospělé pacienty. U dětí je situace složitější a názory nejsou tak sjednoceny.
– Neepileptické indikace. Antiepileptika se uplatňují u řady neepileptických indikací, zejména v psychiatrii u bipolární poruchy, v léčbě migrény, jiných bolestivých stavu a parestezií. Jejich využití je v těchto indikacích často velmi úspěšné. Je jen nutné v dokumentaci zduraznit neepileptickou indikaci, protože jinak muže dojít ke komunikačním problémum.
Zahájení léčby
Ještě před několika desetiletími se léčba antiepileptiky paušálně zahajovala po výskytu prvního neprovokovaného záchvatu. Tento jednoznačný názor se opíral o dva předpoklady: 1. Panující přesvědčení, že po prvním neprovokovaném záchvatu přijdou nevyhnutelně další. 2. Domněnka, že včas zahájená razantní léčba muže zabránit progresi choroby. Oba tyto předpoklady se na základě velkých statistik ukázaly chybné. Dnes jsme proto v otázce zahájení léčby mnohem rezervovanější. Prvním krokem po záchytu prvního neprovokovaného záchvatu je podrobné vyšetření pacienta a první otázka, na kterou hledáme odpověi, zní: Je to skutečně první záchvat? V dokumentaci i v paměti pacienta a příbuzných pátráme po nejednoznačně vysvětlených událostech, které mohly být nerozpoznanými záchvaty. Pokud se nic takového nezjistí, pak se obvykle léčba nezahajuje.
Výjimkou je několik situací:
– Morfologické vyšetření odkryje jasný substrát, např. čerstvě zjištěný gliom. Zde se pravděpodobnost opakování záchvatu rovná praktické jistotě.
– Sourozenec pacienta má epilepsii.
– Na EEG je jasně epileptiformní vzorec.
– První manifestací onemocnění byl status epilepticus.
– Záchvat nastal v jasné časové návaznosti na známý inzult trvalého rázu a příčinná souvislost je prakticky nepochybná.
Pokud se první záchvat vyskytne ve spánku, je situace zvláštní. Pravděpodobnost opakování je sice významně vyšší než u denního výskytu, zároveň však je vysoká pravděpodobnost opakování záchvatu opět ve spánku, tedy za bezpečnějších okolností. I v tomto případě je tedy přípustné s léčbou vyčkat.
Rozhodování musí být přísně individuální, v praxi se posuzuje celá škála situací, kdy na jednom konci stojí ojedinělý kryptogenní záchvat jinak zdravého člověka s normálním EEG a na druhém konci pak jasně symptomatický záchvat zpusobený recentním inzultem.
Při rozhodnutí, zda léčbu zahájit, je třeba posoudit dvě rizika. Jedním je zbytečná léčba farmaky, která nejsou zdravotně indiferentní, druhým je opakování epileptického záchvatu. Neriskujeme však zásadní ovlivnění epileptického onemocnění, protože předpoklad, že se s počtem záchvatu sníží možnost vyléčení epilepsie, se neprokázal.
Při rozhodování je třeba dále brát v úvahu nejen samotné riziko recidivy, ale i eventuální následky této recidivy pro pacienta, a v neposlední řadě i postoj pacienta.
Volba antiepileptika
Otázka léčby věkově vázaných dětských epileptických syndromu je mimo rozsah této stati. řešena zde je jen otázka volby léčiva u první manifestace epileptického onemocnění, počínaje adolescencí. Začíná se vždy monoterapií, vyhýbáme se primárně kombinacím a i kombinovaným přípravkum, jako je Sanepil (phenytoin + phenobarbital). Na volbu antiepileptika neexistuje jednoznačný závazný návod, rozhodnutí je ovlivněno i zvykovými postupy v jednotlivých zemích a rovněž jinými než medicínskými okolnostmi, zejména finančními. Specifičnost jednotlivých antiepileptik druhé generace vuči ruzným epileptickým syndromum je poměrně malá a velkou chybu lze učinit vcelku výjimečně. Patrně nejčastější chybou v tomto smyslu je indikace carbamazepinu nebo phenytoinu u juvenilní myoklonické epilepsie, kde uvedené účinné látky mohou dokonce pruběh choroby zhoršit. Tato chyba je v léčbě patrně nejčastější a je dána tím, že generalizovaný záchvat u juvenilní myoklonické epilepsie často začíná myoklonií, a ta bývá pokládána za fokální projev. V zemích s nižší koncentrací epileptologicky vzdělaných neurologu je proto paušálně jako lék první volby doporučován valproát, protože jeho podání vylučuje závažnou chybu. V zemi s vysokým počtem vzdělaných neurologu a živou tradicí Hennerovou a Servítovou není nutné postupovat takto primitivně.
V zásadě se doporučuje u primárně generalizovaných epilepsií valproát, u sekundárně generalizovaných pak carbamazepin. Jde-li v případě primárně generalizované epilepsie o ženu ve fertilním věku, přednost by měl mít lamotrigin.
V případě parciální epilepsie se pokládá za lék první volby carbamazepin, následovaný na druhém místě phenytoinem.
Volba léčiva je vždy předmětem komplexní úvahy, kde vedle vlastního epileptického syndromu se bere v úvahu i pohlaví pacienta a komorbidita, nejen interní. Ideálem je léčba vyhovující pokud možno všem okolnostem daného případu – „tailored therapy". Některé indikace dalších antiepileptik udává obr. 1.
Kombinace antiepileptik
Názor na monoterapii a kombinaci léčiv se v pruběhu posledních desetiletí vyvíjel. V šedesátých a sedmdesátých letech obvyklé kombinace nízkých dávek dvou i více antiepileptik byly na počátku osmdesátých let vystřídány jistým monoterapeutickým fundamentalismem, kdy za jediný správný postup byla pokládána monoterapie účinnou dávkou. V posledním desetiletí je pohled na tuto otázku méně jednostranný a lze jej formulovat asi tak, že dvojkombinace je často nutná a vhodná, zatímco kombinace tří nebo více léčiv je přípustná jen zcela výjimečně a obvykle představuje selhání.
Možnosti kombinací antiepileptik jsou nepřeberné a přípustná je každá kombinace, která je účinná a dobře snášená. Ideálem by bylo, kdybychom dokázali lékové kombinace volit na základě znalostí o kombinaci receptorových a mediátorových účinku jednotlivých léčiv. Naše znalosti však nejsou na té úrovni a při volbě kombinační léčby hrají dosud velkou roli osobní preference, anekdotické zkušenosti vlastní i zprostředkované a další neracionální faktory.
Při rozhodování o přidání dalšího antiepileptika by se měl vzít v úvahu typ epileptického syndromu, lékové interakce, interní komorbidita a závažnost stavu. Z hlediska lékových interakcí se jako nejbezpečnější jeví některá antiepileptika třetí generace, jmenovitě gabapentin a levetiracetam, která nemají žádné známé interakce s jinými antiepileptiky.
Přestože neexistuje závazný postup, jaké léky a kdy kombinovat, některé kombinace jsou po léta osvědčené a lze je považovat v dané situaci za postupy lege artis. Jsou to například kombinace valproátu a lamotriginu zejména u úporných primárně generalizovaných epilepsií, kombinace valproátu a ethosuximidu u pyknoleptických absencí nereagujících na monoterapii, dále kombinace carbamazepinu a phenytoinu u fokálních epilepsií nebo velmi vhodná kombinace valproátu a carbamazepinu u epilepsií s nejasnou dominující patofyziologickou komponentou.
Zvláštní, často velmi úspěšnou, formou polyterapie je polyterapie intermitentní. Tím rozumíme postup, kdy druhé léčivo, nejčastěji acetazolamid nebo clobazam, je přidáváno jen v období kolem menses. Podobný postup lze volit i pro jiné typy epilepsie závislé na pravidelně se opakujících faktorech.
Závěrem lze dnešní pohled na polyterapii shrnout asi takto:
– Ke kombinaci léčiv by se nemělo přistoupit dříve, než se vyzkouší dvě až tři účinné látky v monoterapii.
– Pokud se kombinace ukáže jako neúčinná, druhý lék se vysadí. Neměly by se vytvářet nepřehledné konvoluty léčiv, kde již dávno není jasné, proč byl ten který nasazen a jak byl úspěšný.
Vedení léčby
Všeobecně se začíná léčba malou dávkou, která se podle snášenlivosti pomalu zvyšuje na dávku běžně doporučenou podle hmotnosti. Tento postup je vhodný u všech antiepileptik, zásadně duležitý je však v případě carbamazepinu, lamotriginu a barbiturátu. Se skutečnou nesnášenlivostí antiepileptik se setkáváme vzácně, a je pak duvodem k vysazení léčby a volbě jiného léčiva. Příkladem pravé nesnášenlivosti je lymfadenopatie po phenytoinu. Většina takzvaných nesnášenlivostí je však falešných a souvisí s příliš rychlým nasazením léku.
Sledování hladin: Možnost stanovit plazmatické hladiny antiepileptik je jednou z vymožeností, které změnily epileptologii nejvíce. Umožňuje stanovit individuální dávku pro každého pacienta, protože vztah mezi dávkou a hladinou není interindividuálně, vzhledem k rozdílnému vstřebávání a metabolismu, konstantní a k dosažení téže hladiny je třeba u dvou jedincu stejné hmotnosti někdy velmi odlišné dávky léčiva. Stanovení hladiny je zároveň vynikajícím nástrojem ke kontrole compliance.
Na základě porovnání plazmatických hladin s klinickými účinky byla stanovena terapeutická rozmezí pro jednotlivá léčiva. Zde je třeba zduraznit, že termín účinná hladina není zcela přesný, respektive nelze jej interpretovat jako hladina zajišťující klinický účinek. Vhodnějším termínem by patrně byla doporučená hladina. Hladina nižší než účinná klinický účinek nevylučuje, hladina odpovídající jej nezaručuje a hladina vyšší nemusí znamenat výskyt nežádoucích účinku. Hladiny se stanovují vždy, když se při dostatečné dávce nedosahuje klinického účinku. V tom případě muže být příliš nízká sérová hladina jedním z možných duvodu neúspěchu. Hladiny se rovněž stanovují vždy při podezření na intoxikaci nebo subintoxikaci a při podezření na špatnou compliance. V klinické praxi nejsou však vzácné situace, kdy dosahujeme dobrého klinického účinku i při nižší hladině léku. V takové situaci znovu otevřeme otázku diagnózy a indikace léčby. Pokud však není pochybnost o správnosti indikace, není duvod ke zvyšování dávky a k dosažení tzv. účinné hladiny za každou cenu. Autor se mnohokrát setkal se zcela nepochybnou klinickou účinností i velmi nízkých hladin léku. Pokud jde o dobře kompenzované epileptiky, je dostatečná kontrola hladin jednou za pul roku. Duvodem kontrol je v tomto případě zejména snaha ujistit se o compliance. Hladina nečekaně zvýšená pak muže upozornit na změnu metabolismu léku.
Nejčastější chyby při léčbě epilepsie
Nedostatečná dávka antiepileptika
Aby antiepileptikum podané v monoterapii mohlo prokázat svou účinnost, musí být podáno v dostatečné dávce a být podáváno dostatečně dlouho. U léčiv, kde lze sledovat hladiny, nestačí mnohdy dosažení spodního úseku doporučeného rozmezí, ale v mnoha případech se účinek ukáže až po dosažení horní části rozmezí, a někdy po jeho překročení. Pokud se tedy při monoterapii nedosahuje očekávaného výsledku, otázky, které si musíme klást a na ně odpovědět, jsou v pořadí tyto:
– Určili jsme správně epileptický syndrom a zvolili správný lék?
– Je dobrá compliance?
– Je dávka dostatečná?
Dosažení maximální snášené dávky se zajistí pozvolným zvyšováním dávky až do manifestace vedlejších nežádoucích účinku a po jejím následném mírném snížení.
Teprve po neúspěchu tohoto postupu je možné položit otázky další: Jaký nový lék použít, eventuálně jaký lék přidat?
Příliš časné nasazení druhého antiepileptika
Tato chyba úzce souvisí s předchozí. Přidání druhého léčiva je možné, až když je prokázána neúčinnost prvního, podaného v plné dávce. V praxi se bohužel často setkáváme s pacienty léčenými kombinacemi dvou i více poddávkovaných antiepileptik. Vznikají tím nepřehledné situace, kdy není vubec jasné, který z léku je účinný. Tyto situace je mnohem snazší vytvořit než následně řešit.
Příliš časná rezignace na terapeutický úspěch
Asi 30 % epilepsií není dobře zvládnutelných farmakologickou léčbou. Mezi nimi je celá řada těch, které nejsou vhodné k chirurgickému řešení. Je však třeba mít na paměti, že terapeutická nezvládnutelnost nemusí být neměnný stav. Zejména zavedení antiepileptik třetí generace do běžné praxe znamenalo pro řadu pacientu nečekané zlepšení i po letech neúspěchu a rezignace. Naše znalosti o indikacích a terapeutických možnostech těchto přípravku nejsou dosud takové, abychom mohli antiepileptika třetí generace nasazovat vždy přesně cíleně. Každé antiepileptikum třetí generace si zaslouží terapeutický pokus za předpokladu, že při neúspěchu je nemilosrdně vysazeno. Nelze často než postupovat metodou pokusu a omylu, což muže trvat léta. Je nepochybné, že pravděpodobnost úspěchu se s počtem vyzkoušených antiepileptik snižuje, není však nulová. Hledání správného léku nebo kombinace je mnohdy vyčerpávající dlouhodobý proces, někdy s překvapivě šťastným koncem.
Nadbytečná léčba
Pokud není léčba epilepsie úspěšná, měla by být co nejjednodušší. Léčit je samozřejmě nutné i případy, které na léčbu zdánlivě nereagují vubec. Jde většinou o parciální epilepsie a léčba alespoň zabrání generalizaci nebo vzniku epileptického statu. Velkou a bohužel častou chybou je v tomto případě chaotická polypragmazie, kdy nežádoucí účinky podávaných přípravku zřetelně převažují nad eventuálním účinkem. Samotné zjednodušení léčby přinese často pacientovi úlevu, i když frekvence záchvatu zustane stejná.
Jiným typem nadbytečné léčby je použití příliš vysokých dávek antiepileptik. řada lehkých epilepsií reaguje příznivě již na nízké dávky. Příkladem jsou lehčí případy juvenilní myoklonické epilepsie, kde se mnohdy vystačí s jednou večerní dávkou depotní formy valproátu. Rovněž u pacientu, kteří mají záchvaty vázány výhradně na spánek, je často vhodné a dostačující podávat jen jednu večerní dávku.
Rozpor tohoto konstatování s odstavcem o nedostatečné dávce antiepileptika, kde poddávkování léku bylo označeno za nejčastější chybu, je jen zdánlivý. Dávku je třeba řídit především podle klinické situace. V zásadě by se měla použít nejnižší účinná dávka, která muže být jak velmi nízká, tak velmi vysoká. Hladina antiepileptika v plazmě je z tohoto hlediska cennou pomuckou, meze dané tzv. účinnou hladinou však nejsou kategorickým imperativem.
Vysazení léčby
U celé řady pacientu, podle ruzných statistik asi u 70 %, se farmakologickou léčbou podaří dosáhnout dlouhodobé remise. Remisí v tomto smyslu rozumíme nepřítomnost záchvatu. Pouhá nepřítomnost záchvatu muže signalizovat dva fyziologicky odlišné stavy: 1. vyhasnutí choroby jako takové, kdy léčba je již zbytečná; 2. potlačení manifestace dosud skrytě aktivní choroby, kdy vysazení léčby zpusobí recidivu.
Tyto dva stavy nelze často spolehlivě odlišit a odhadnout vývoj po vysazení léčby je možné vždy jen s jistou mírou pravděpodobnosti. Při rozhodování, zda léčbu vysadit, se opíráme především o následující faktory:
– Charakter epileptického syndromu a jeho etiologie. Všeobecně lepší prognózu, pokud jde o vyléčení, mají primárně generalizované epilepsie a epilepsie kryptogenní. Přítomnost zjevné morfologické léze vždy zvyšuje pravděpodobnost recidivy. U některých syndromu je prognóza součástí jejich charakteristiky: juvenilní myoklonická epilepsie recidivuje po vysazení léčby téměř vždy, benigní rolandická epilepsie nikdy. Dalšími nepříznivými ukazateli jsou status epilepticus v anamnéze, předchozí neúspěšné pokusy o vysazení léčby a organický neurologický nález, zejména mentální retardace.
– Délka bezzáchvatového období. Za rizikový faktor se běžně pokládá bezzáchvatové období kratší než tři roky.
– EEG nález. Přetrvávání epileptiformního nálezu na EEG sice patří k nepříznivým faktorum, není však faktorem vylučujícím. I v situaci, kdy na EEG přetrvává abnormita, lze se pokusit o vysazení léčby. Za velmi nepříznivý ukazatel se však pokládá znovuobjevení epileptiformní abnormity u pacientu, kteří měli EEG při léčbě „čisté". Tento fenomén s vysokou pravděpodobností znamená recidivu a je duvodem k novému nasazení léčby i bez klinického záchvatu.
– Charakter léčby. Lepší prognózu pro vysazení léčby vykazují pacienti kompenzovaní monoterapií. Nutnost kombinační léčby je vždy nepříznivým faktorem. Některá antiepileptika, zejména barbituráty, benzodiazepiny a phenytoin, je obtížné vysadit nezávisle na typu epileptického syndromu.
Rozhodnutí o vysazení léčby. je vysoce individuální, protože porovnáváme dvě obtížně odhadnutelná rizika. V nejednoznačných případech muže být rozhodující postoj pacienta. Je třeba mít na paměti a pacientovi zduraznit, že existuje riziko recidivy záchvatu, nikoli však zhoršení epilepsie jako takové. Nikdy však úzkostného pacienta k pokusu o vysazení nenutíme.
Rychlost vysazení. Plnou dávku léku mužeme obvykle pozvolna vysadit během nejvýše tří měsícu. Pomalejší snižování patrně nemá smysl. V souhlasu s klinickou zkušeností statistické studie potvrzují, že velké opatrnosti je třeba zejména u benzodiazepinu a barbiturátu, které mají při vysazení zvláštní tendenci k recidivám.
Zjednodušení léčby. Úspěšné vysazení léčby, a tím potvrzení vyléčení epilepsie je cílem mnohdy nedostupným. Neměli bychom proto zapomínat na skromnější, ale neméně duležitý a dostupnější cíl, kterým je zjednodušení léčby. Zjednodušením léčby je míněn převod na monoterapii, nebo alespoň na dvojkombinaci. Vysazením každého antiepileptika, které není nezbytné, se zvýší kvalita života pacientu.
Záměna léčiv. Jsou-li zjevné duvody pro změnu léčby, je možné se rozhodnout pro jeden ze dvou postupu, a to pomalou, nebo rychlou záměnu antiepileptik. Oba postupy mají své výhody a nevýhody. V rozhodování, zda přistoupit k rychlé, nebo pomalé záměně antiepileptik je třeba vzít v úvahu, že příliš rychlé nasazení zejména carbamazepinu, primidonu, lamotriginu a topiramatu bývá špatně snášeno.
K rychlé záměně je nutné přikročit za některých zvláštních okolností, zejména při přítomnosti závažných nežádoucích účinku vysazovaného léčiva, při prudkém zhoršení epilepsie nebo i v časové tísni, kdy je nutné rychle prokázat farmakorezistenci před chirurgickým řešením. Hlavním nebezpečím rychlé záměny je příliš rychlý pokles hladiny prvního léku před dosažením účinné hladiny léku nového. Někdy nezbude, než přechodně pokrýt benzodiazepiny. Při rychlé záměně je třeba mnohem více brát v úvahu vzájemné lékové interakce. Rychlou záměnou rozumíme vysazení starého léku a nasazení nového během asi pěti dní.
Pomalá záměna trvá řádově týdny až měsíce, je mnohem bezpečnější a má přednost vždy, pokud nejsou jasné duvody pro záměnu rychlou.
Nežádoucí účinky léčby
Podle charakteru je dělíme na tři skupiny: nežádoucí účinky závislé na dávce, toxické účinky dlouhodobého podávání léčiva a závažné idiosynkratické komplikace. První dva typy nežádoucích účinku jsou předvídatelné, třetí typ přichází sporadicky, a je proto nejnebezpečnější.
Vedlejší nežádoucí účinky závislé na dávce. Jsou velmi podobné u všech antiepileptik. Jde o útlum, ospalost, vestibulocerebellární příznaky včetně nystagmu a ataxie, v těžších případech diplopie a psychické změny. Při podezření na subintoxikaci, ke které muže dojít i při správné dávce, je na místě vyšetření hladiny a následné případné snížení dávky. Jen vzácně se tyto příznaky vyskytují i při doporučené hladině, v tom případě je pokládáme za nesnášenlivost a lék vysadíme. Posledně zmíněná situace se týká zejména barbiturátu a phenytoinu.
Toxické účinky dlouhodobého užívání. Jsou velmi polymorfní. Enzymatické induktory, především phenytoin, carbamazepin a barbituráty, vedou při dlouhodobém užívání k osteopenii. Valproát zvyšuje krvácivost, carbamazepin a phenytoin mohou pusobit neuropatie. Phenytoin, vedle známé hyperplazie gingiv, muže vzácně vyvolat i ireverzibilní atrofii mozečku s příslušným syndromem.
Idiosynkratické akutní nežádoucí účinky. Jde zejména o aplastické anémie, agranulocytózy, akutní selhání jater, Stevensuv-Johnsonuv syndrom, alergickou dermatitidu a pankreatitidu. I když frekvence těchto příhod je nízká, podle údaju asi 1 : 50 000 pacientu, jejich význam je v jejich závažnosti. Nejsou-li včas rozpoznány a léčeny, končí často letálně.
Na základě výsledku studií provedených na toto téma je zjevné, že laboratorní testování, jak je běžně prováděno, má pro včasnou identifikaci ohrožených pacientu minimální význam. Podávání antiepileptik vede u celé řady pacientu k mírné alteraci jaterních testu, především GMT, a k mírným změnám v krevním obraze, zejména ve smyslu leukopenie. Tyto změny však nemají žádnou prediktivní potenci ve smyslu varování před skutečně závažnými příhodami. Mnohem větší význam než rutinní laboratorní vyšetření má dusledné poučení pacienta a jeho okolí o významu prvních příznaku eventuální závažné komplikace. Mezi tyto příznaky patří především krvácivé projevy (např. kožní sufuze), vyrážka, bolesti břicha, zvracení, žloutenka, somnolence a prudké zhoršení kompenzace epilepsie. Pokud pacient s těmito příznaky včas vyhledá příslušnou pomoc, je pravděpodobnost přežití mnohonásobně vyšší než po plném rozvinutí chorobného stavu.
I když význam pruběžného rutinního testování je zpochybňován, před započetím léčby antiepileptiky je třeba provést podrobný biochemický a hematologický screening. Vedle glykémie, jaterních testu a urey se vyšetřuje i kalcium a magnezium, kyselina močová, železo, celková bílkovina a albumin. Neopomeneme vyšetření moči i močového sedimentu. Příslušné nálezy mohou pomoci identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem, kteří zasluhují zvláštní monitorovací strategii. Jsou to především ti s anamnézou závažných nežádoucích účinku dříve podávané léčby a pacienti s interní komorbiditou.
Přehled jednotlivých antiepileptik
Vývoj nových antiepileptik se neuvěřitelně zrychluje. Mezi objevem prvních skutečně účinných léčiv, phenobarbitalu v roce 1912 a phenytoinu v roce 1938, uplynulo 26 let. V posledních letech je na trh uváděno nové antiepileptikum přibližně každé dva roky. Dobu vstupu některých antiepileptik do léčby uvádí tab. 1.
Phenobarbital a další barbituráty
Phenobarbital byl první skutečně účinné antiepileptikum. Snaha omezit nepříznivé nežádoucí účinky při zachování účinku antiepileptických vedla k syntéze primidonu a dalších látek. Tato snaha byla však jen částečně úspěšná. Jedním z metabolitu primidonu je ostatně phenobarbital, takže účinky jsou velmi blízké, i když ne totožné. Barbituráty patří k enzymovým induktorum, mají významné interakce a špatně se vysazují. Bývají špatně snášeny pro výrazné nežádoucí účinky charakterizované útlumem a závratí až ataxií. Pokud se podaří velmi pomalým zvyšováním dávky tento problém obejít, pak jsou všeobecně dobře snášeny a pravděpodobnost výskytu závažných idiosynkratických komplikací je minimální. Jinou výhodou je dlouhý biologický poločas eliminace s možností podávat jen jednu denní dávku. Účinné jsou u primárně generalizovaných i parciálních epilepsií. Thiopental a propofol jsou používány k navození barbiturátového kómatu při léčbě status epilepticus.
V době záplavy nových dobře snášených farmak význam barbiturátu klesá a počet epileptiku nově léčených barbituráty je minimální. Jiná je situace v rozvojových zemích, kde hraje roli další faktor – příznivá cena.
Phenytoin
Phenytoin je jedno z nejdéle používaných antiepileptik se širokým spektrem účinnosti. Vzhledem ke kolísavé biologické dostupnosti je vztah mezi dávkou a hladinou velmi individuální. Nelineární farmakokinetika naopak vede k fenoménu, kdy malé zvýšení dávky zvedne hladinu do toxického rozmezí. Je proto nutné dávkovat velmi individuálně a dávku zvyšovat pomalu.
Indikací phenytoinu jsou fokální parciální epilepsie se sekundární generalizací nebo bez ní. Indikací injekční formy je status epilepticus. Phenytoin je nevhodný pro juvenilní myoklonickou epilepsii. Nežádoucí účinky jsou velmi pestré, i když ne mimořádně časté. Vedle častých vestibulocerebellárních účinku závislých na dávce vykazuje phenytoin dlouhodobé toxické účinky ve smyslu polyneuropatií, hyperplazie gingiv, zhrubění rysu obličeje, osteopenie a vzácné ireverzibilní atrofie mozečku. Z idiosynkratických účinku jsou významné lupus like syndromy a akutní lymfadenopatie. Přes četné nežádoucí účinky zustává phenytoin lékem druhé volby u parciálních epilepsií.
Ethosuximid
Ethosuximid byl zaveden do praxe v roce 1960, zustává účinným lékem pro pravé věkově vázané pyknoleptické absence, třebaže i v této indikaci je nahrazován valproátem. Díky dlouhému biologickému poločasu eliminace je možné jej podávat jen jednou denně, podává se však obvykle ve dvou denních dávkách vzhledem k nežádoucím účinkum ze strany GIT, mezi něž patří nauzea, prujmy a zvracení. Ze závažných nežádoucích účinku je nutné jmenovat útlumy krvetvorby, kožní projevy, sklerodermii a tyreoiditidu.
Ethosuximid zustává terapeutickou možností u pyknoleptických absencí, kde jej lze použít vždy tehdy, kdy není možné nebo vhodné použít valproát. Jeho nevýhodou je možnost vyvolání velkých generalizovaných záchvatu, na které na rozdíl od valproátu nepusobí. U vzácných rezistentních forem pyknoleptických absencí jej lze s valproátem výhodně kombinovat.
Carbamazepin
Byl vyvinut jako analog tricyklických antidepresiv s puvodní indikací neuralgie trigeminu. Brzy se však stal jedním z nejvýznamnějších antiepileptik. Je enzymovým induktorem a má významné lékové interakce. Bývá dobře snášen, pokud je správně, tj. pomalu, nasazován. Při příliš rychlém nasazení plné dávky se objevuje útlum a často i vyrážka, která není alergického puvodu a při postupu lege artis nevznikne. U starších osob je třeba opatrnosti kvuli účinkum na myokard, kde muže pusobit arytmie.
Carbamazepin je lékem první volby u epilepsií s fokálními parciálními záchvaty, má tedy podobné indikační schéma jako phenytoin, který nahradil ve většině indikací. Účinný je především u temporálních ložisek, méně u frontálních. Podobně jako phenytoin muže zhoršit juvenilní myoklonickou epilepsii. Dobře se kombinuje zejména s valproátem, u úporných fokálních syndromu je přípustná i kombinace s podobně pusobícím phenytoinem.
Valproát
Toto patrně nejuniverzálnější antiepileptikum bylo objeveno „mimoděk", kdy účinná látka, dipropylacetát, byla použita jako rozpouštědlo při zkouškách nových látek s předpokládaným protikřečovým účinkem. Vedlejší nežádoucí účinky jsou zejména gastrointestinální, dále pusobí i v terapeutických hladinách jemný tremor horních končetin, a někdy výrazný nárust hmotnosti. Především ve vztahu k chirurgickým zákrokum je třeba pamatovat na zvýšenou krvácivost. Epilace je kosmeticky nepříjemným, ale přechodným vedlejším účinkem léčby. Vzácná je akutní valproátová encefalopatie, která se projevuje kvazipsychotickým stavem. Valproát se stal jedním z nejpoužívanějších antiepileptik s velmi širokým spektrem účinnosti od fokálních po primárně generalizované epilepsie, kde je lékem první volby. Má významné lékové interakce, kdy inhibicí jaterních enzymu zvyšuje hladiny řady antiepileptik. Výhodná je kombinace s lamotriginem, který je možné podat v polovičních dávkách než obvykle.
Diazepam
Diazepam je jedno z nejsilnějších antiepileptik, jehož použití je podobně jako u dalších benzodiazepinu bohužel limitováno dvěma okolnostmi: vznikem tolerance a nežádoucími účinky. Tolerance nevzniká ve všech případech, její vznik však nelze předpovědět. Nepochybná je klinická zkušenost, že jisté procento epileptiku muže být diazepamem kompenzováno, aniž je nutné zvyšovat dávky. častěji však zpočátku příznivý účinek po několika týdnech zeslábne a frekvence záchvatu se vrátí na úroveň před přidáním diazepamu. Diazepam zustává vynikajícím lékem akutní pomoci schopným zastavit vývoj epileptického statu, a dokonce i přerušit probíhající velký záchvat. V urgentních situacích je výhodné podání intravenózní nebo rektální. Podání intramuskulární se příliš neliší od perorálního. S výhodou muže být použit například k pokrytí časového úseku, kdy je nebezpečí záchvatu zvlášť vysoké, například při změně léčby. V epileptologii dospělých je jinak jeho dlouhodobé použití vzácné.
Clonazepam
Clonazepam je velmi účinné antiepileptikum dobře potlačující především záchvaty s myoklonickou komponentou. Zdá se, že tolerance vzniká u clonazepamu méně často než u diazepamu, kterému je jinak značně blízký. Je lékem třetí volby u juvenilní myoklonické epilepsie, lze jej dobře použít k léčbě některých spánkových záchvatu a použití je s výhodou tam, kde chceme ovlivnit anxietu.
Clobazam
Clobazam je další zástupce ze skupiny benzodiazepinu, kde se předpokládá méně častý vznik tolerance, s velmi analogickým použitím jako clonazepam. Osvědčil se jako přídatná léčba, a někdy jeho přidání přinese nečekané zlepšení u dosud nezvládnutých epilepsií. Je dobrým druhým lékem při intermitentní polyterapii. Jeho použití je poněkud limitováno cenou.
Vigabatrin
Vigabatrin byl syntetizován jako inhibitor GABA-transaminázy a patrně tímto mechanismem i pusobí. Má velmi příznivé farmakologické vlastnosti, není biotransformován, neváže se na plazmatické bílkoviny, vylučuje se nezměněn močí. Nemá lékové interakce. Velmi účinné antiepileptikum u parciálních záchvatu, není vhodný u primárně generalizovaných. častým nežádoucím účinkem jsou bohužel ireverzibilní poruchy perimetru. Při nasazení je nutné perimetr pravidelně sledovat, zejména zpočátku alespoň jednou za tři měsíce.
Lamotrigin
Velmi dobře snášený lék s malým množstvím nežádoucích účinku a indikačním spektrem podobným valproátu. Je lékem druhé volby u juvenilní myoklonické epilepsie a dává se mu přednost před valproátem u mladých žen, které mohou otěhotnět. často zlepšuje psychickou pohodu léčených pacientu. Výhodná je kombinace s valproátem, je nutné přizpusobit dávku. Při nasazování je mimořádně duležité začít nízkou dávkou a velmi pomalu ji zvyšovat, vyhneme se tak vyrážce, která je jinak nejčastějším nežádoucím účinkem.
Gabapentin
Gabapentin byl navržen jako strukturní analog GABA, jistě však nepusobí přímo přes GABA-receptory. Mechanismus účinku není znám. Není metabolizován, neváže se na plazmatické bílkoviny, nemá známé lékové interakce, vylučuje se nezměněn močí a stolicí. Patří spíše ke „slabším" antiepileptikum, velkou výhodou je bezpečnost. Příznivě se uplatňuje především v kombinacích. Má řadu uplatnění mimo léčbu epilepsie, zejména v ovlivnění bolestivých stavu a parestezií.
Topiramat
Topiramat je účinné antiepileptikum třetí generace s širokým indikačním spektrem, syntetizované na sacharidové bázi, strukturálně tedy odlišné od všech dalších známých antiepileptik. Je účinné především u parciálních epilepsií, lze však použít i u rezistentních, primárně generalizovaných. Z vedlejších účinku je významný účinek anorektický, ne vždy vnímaný nepříznivě, vedoucí ale někdy až k významné astenii. Poměrně časté je nepříznivé ovlivnění kognitivních funkcí, zejména výbavnosti vedoucí vzácně k nevýpravnosti připomínající až lehkou fatickou poruchu. O bezpečnosti v těhotenství je dosud málo údaju.
Tiagabin
Tiagabin zvyšuje nabídku GABA inhibicí jejího zpětného vychytávání v synaptické štěrbině. Terapeutickým spektrem se podobá vigabatrinu, nemá však jeho riziko poruch perimetru. Indikován je jako přídatná léčba u parciálních epilepsií, na svoje přesné zařazení do spektra antiepileptik dosud čeká.
Levetiracetam
Levetiracetam je látka příbuzná piracetamu se silným antiepileptickým účinkem a příznivým profilem nežádoucích účinku. Zatím je příliš krátce používán, aby bylo možné vyslovit definitivnější závěr, ale zdá se, že spojuje vysokou účinnost s dobrou snášenlivostí. Nemá známé lékové interakce s ostatními antiepileptiky. Je účinný u parciálních epilepsií a podle zatím anekdotických údaju i u primárně generalizovaných. Je pravděpodobné, že bude jednou z nejúspěšnějších látek třetí generace.
Závěr
Epileptolog autorovy generace pusobící v posledních desetiletích minulého století a na počátku 21. století se stal svědkem nebývalé revoluce v léčbě i diagnostice. V posledním desetiletí se neuvěřitelně zvětšil počet účinných antiepileptik. V porovnání s šedesátými a sedmdesátými lety žijeme v inflaci nových léku. Zákonitosti farmakoterapie však zustávají neměnné, stále platí, že zařadit přesně nové antiepileptikum do terapeutického spektra vyžaduje čas, který nelze ošidit. Přes dosažený pokrok zustane epileptologie ještě dlouho dobrodružstvím poznání.
Seznam použité literatury
- [1] Engel J, Pedley T. Epilepsy, a Comprehensive Textbook. New York: Lippincott-Raven, 1997.
- [2] Schmidt D, Schachter S. Epilepsy, Problem Solving in Clinical Practice. Martin Dunitz , 2000.
- [3] Bazil CW, Malow BA, Samaritano MR. Sleep and Epilepsy: The Clinical Spectrum. Elsevier, 2002
- [4] Cockerell OC, Shorvon SD. Epilepsy, Current Concepts. London: Current Medical Literature. 1996.
- [5] Dolanský J. Současná epileptologie. Praha: Triton, 2000.
- [6] Engel J. Concepts of Epilepsy. Epilepsia 1995;36(Suppl 1):S23–9.
- [7] Willmore LJ. Treatment of benign epilepsy syndromes throughout life. Epilepsia 2001; 42(Suppl 8):6–9.
- [8] Perucca E. The management of refractory idiopathic epilepsies. Epilepsia 2001;42(Suppl 3): 31–5.
- [9] Brodie MJ. Management strategies for refractory localisation-related seizures. Epilepsia 2001;42(Suppl 3):27–30