Současné možnosti léčby dětských pacientů s hemofilií

Článek podává informaci o současné léčbě hemofilie u dětí, zaměřuje se na problematiku léčby substituční, domácí a profylaktické. V kapitole o substituční léčbě rozebírá její základní principy, problematiku koagulačních faktorů VIII a IX vyráběných z plazmy nebo rekombinantní technologií, jejich bezpečnost z hlediska mikrobiologického a ve vztahu k tvorbě inhibitoru a zmiňuje i farmakodynamiku těchto preparátů. V kapitole Domácí a preventivní léčba popisuje druhy a způsoby této léčby, její výhody a přínos pro pacienta. V závěru autor popisuje situaci se zaváděním rekombinantních preparátů ve vyspělých zemích světa, všímá si i ekonomického aspektu této léčby a popisuje situaci u nás.

Úvod

V České republice žije podle údajů celostátního registru „HemIS" (Hemophilia Information System) v současné době celkem 230 dětí ve věku 0–19 let trpících hemofilií. Z tohoto počtu trpí 200 pacientů hemofilií A, 30 pacientů hemofilií B; 78 pacientů (66 trpících hemofilií A, 12 trpících hemofilií B) patří mezi těžké hemofiliky s hladinou koagulačního faktoru VIII (F VIII) nebo IX (F IX) nižší než 1 %. Příznivá je v ČR situace s inhibitorem F VIII/F IX (protilátky proti F VIII nebo F IX v organismu), klinicky významný se vyskytuje pouze u šesti pacientů. Děti jsou léčeny v osmi regionálních centrech při dětských klinikách, z nichž největší se nachází v pražském Motole se 72 pacienty, následuje Brno s 47 pacienty a Ostrava s 38 pacienty. V centrech je pacientům poskytována komplexní péče s výjimkou větších chirurgických či ortopedických zákroků, které jsou koncentrovány do Prahy a Brna. Péče o děti s hemofilií byla v českých zemích i na Slovensku vždy na velmi dobré úrovni a po roce 1989, kdy naši pacienti získali přístup ke kvalitním substitučním preparátům, ji můžeme bez obav srovnávat s péčí o tyto pacienty v západní Evropě a v USA. Jediné, v čem se v současné době od západních zemí lišíme, je velmi nízký podíl dětí léčených rekombinantními preparáty, což však nemá vliv na účinnost a celkový efekt léčby. Zásadní vliv na osud dětských pacientů s hemofilií má v současnosti substituční léčba s domácí a preventivní substituční léčbou. Tomuto tématu je věnován následující text.

Práce se nezabývá substituční léčbou u pacientů s inhibitorem, neboť se jedná o specifickou problematiku překračující rámec tohoto sdělení.

Substituční léčba

Do doby, než se stane genová terapie klinicky použitelnou, zůstanou hlavním léčebným prostředkem při léčení hemofilie substituční preparáty, ať již vyrobené z krevní plazmy nebo rekombinantní technologií. Koncentráty koagulačních faktorů VIII a IX znamenaly v léčbě hemofilie doslova revoluci a dramaticky změnily životy pacientů. S jejich pomocí lze provádět i nejsložitější chirurgické výkony, pacienti díky nim přestali být závislí na zdravotnických zařízeních a díky domácí a preventivní léčbě mohou vést prakticky normální život. Zvláště u dětských pacientů znamená široká dostupnost substitučních koncentrátů obrovský pokrok. Léčba hemofilie se přesunula takřka úplně do ambulance, hospitalizace pacienta je dnes nutná pouze výjimečně, většinou pouze k chirurgickému výkonu. Pro běžná krvácení není nutno pacienty hospitalizovat a řadu výronů zvládnou dokonce aplikací substituce sami doma. Jak ohromný vliv má tento nový způsob léčby na psychiku a sociální zařazení pacientů, není jistě třeba zdůrazňovat, nehledě na mnohem menší poškození tělesná.

Moderní substituční léčba ale má, bohužel, i svoje stinné stránky. Masové rozšíření HIV a HCV pozitivity v hemofilické populaci v 80. letech minulého století by nebylo možné, pokud by se koncentráty nevyráběly průmyslově a nebyly by zpracovávány najednou desetitisíce litrů plazmy. Nové technologie používané k zneškodnění eventuálně přítomných virů a rekombinantní preparáty snižují dnes naštěstí i toto riziko na minimum.

Nevýhodou substitučních preparátů je jejich značně vysoká cena, která se zvyšuje úměrně s jejich technologickou vyspělostí. Moderní a bezpečná substituční léčba je tak doposud vyhrazena pouze hemofilikům žijícím na „bohatém severu", zatímco hemofilici žijící na „chudém jihu" jsou ještě dnes v řadě zemí odkázáni v dobrém případě na transfuzi plné krve. V celosvětovém měřítku má k adekvátní substituční léčbě přístup jen asi 20 % hemofilické populace.

Určitá izolace naší země před rokem 1989 a nedostatek substitučních preparátů západní provenience měly i svou kladnou stránku, a tou byl fakt, že v ČR nedošlo mezi hemofiliky k tak masivnímu rozšíření HIV a HCV jako v západních zemích.

Po roce 1989 se na našem trhu objevily preparáty takřka všech významných světových výrobců a s některými z nich byly uzavřeny dohody o zpracování české plazmy a o zpětných dodávkách substitučních preparátů. Tato situace vedla nakonec k přesycení trhu, některé firmy jej proto opustily. V současné době se v České republice používají převážně preparáty dvou výrobců, a to americké firmy Baxter a španělské Grifols. Oba tito výrobci jsou také zapojeni do programu zpracování české plazmy. Zhruba před dvanácti lety přešly obě tyto firmy z produkce preparátů střední čistoty na výrobu preparátů vysoké čistoty, takže je dnes naprostá většina českých hemofiliků léčena vysoce čistěnými koncentráty. Preparátů je dostatek, jsou hrazeny ze zdravotního pojištění a naše legislativní podmínky umožňují jejich použití jak k domácí, tak i k preventivní léčbě.

Principy substituční léčby

U nekomplikovaných případů hemofilie A i B může být zajištěna hemostáza podáním adekvátního množství F VIII nebo F IX obsaženého v substitučním přípravku. Celkové množství koncentrátu, které je nutno podat, závisí na několika okolnostech: a) na bazální hladině F VIII nebo F IX v pacientově plazmě, b) na závažnosti krvácení nebo chystaného chirurgického výkonu, c) na lokalizaci krvácení, d) na přítomnosti inhibitoru, e) na event. dalších poruchách hemostatického aparátu, f) na celkovém objemu pacientovy plazmy, potažmo tělesné hmotnosti, g) na koncentraci použitého substitučního preparátu a h) na biologickém poločase substitučního preparátu. Všechny tyto faktory je třeba uvážit před výpočtem dávky substitučního přípravku. Při výpočtu dávky se vychází ze známého poznatku, že 1 IU F VIII podaná na 1 kg tělesné hmotnosti zvýší hladinu F VIII v pacientově plazmě o 1,5 až 2 %. 1 IU F IX podaná na 1 kg tělesné hmotnosti pak zvýší hladinu F IX v plazmě pacienta o 0,8 % až 1 %. K dosažení účinné hemostázy je třeba, aby hladina F VIII dosáhla minimálně 30 % normální hodnoty zdravého člověka, v případě F IX minimálně 20 %.

K výpočtu přibližného množství substitučního přípravku potřebného k dosažení určité hladiny F VIII nebo F IX je možno užít známých vzorců:

Výše uvedené hodnoty jsou pouze orientační a ke správnému dávkování substituční léčby je třeba určité klinické zkušenosti a zvážení všech okolností případu.

Substituční preparáty

Jak již bylo uvedeno výše, v současné době se k substituční léčbě hemofiliků používají v ekonomicky vyspělých zemích takřka výhradně koncentráty F VIII a F IX. Čerstvě zmrazená plazma a kryoprecipitát přicházejí v našich podmínkách v úvahu pouze jako nouzové prostředky, v řadě chudých zemí však představují dosud jedinou možnost léčby. V České republice v současné době používáme u většiny pacientů koncentráty vysoké čistoty a je registrováno několik rekombinantních preparátů F VIII. Omezený počet dětských hemofiliků A (14 pacientů) je léčen rekombinantním preparátem 3. generace (neobsahujícím lidské ani zvířecí proteiny kromě vlastního faktoru – viz dále).

Substituční terapie hemofilie A

Koncentráty F VIII vysoké čistoty (high purity)

První generace těchto preparátů byla připravena zdokonalením technologie výroby preparátů střední čistoty, zařazením dalších kroků do výroby, jako je precipitace s glycinem, ethanolem nebo polyethylen glykolem. Tyto přípravky dosahují koncentrace 20–40 IU F VIII na mililitr a specifickou aktivitu 1,0–2,5 IU na miligram proteinu. V ČR se používá již výhradně druhá generace preparátů (Immunate, Fanhdi, Octanate, Haemoctin), která má již specifickou aktivitu mnohonásobně vyšší, a to 50 až 200 IU F VIII na miligram proteinu. Toho je dosahováno čistěním na iontoměničích, chromatograficky nebo gelovou ultrafiltrací, na trhu jsou rovněž preparáty vysoké čistoty čistěné pomocí monoklonálních protilátek [1].

Koncentráty F VIII vyráběné rekombinantní technologií

V současné době jsou používány dvě genové technologie k výrobě těchto preparátů. První z postupů spočívá v produkci F VIII spolu s von Willebrandovým faktorem (vWf) na tkáňových kulturách ovariálních buněk čínského křečka a v konečném produktu je vWf odstraněn imunoafinní chromatografií. Při druhém postupu je získáván přímo čistý F VIII na tkáňových kulturách ledvinných buněk mláďat křečků. Biochemické, farmakokinetické a klinické vlastnosti obou produktů jsou prakticky stejné jako u koncentrátů vyráběných z plazmy, specifická aktivita je však mnohonásobně vyšší a dosahuje více než 5000 IU (u některých preparátů více než 10 000 IU) na miligram proteinu [2]. První generace rekombinantních preparátů (např. Recombinate) obsahovala v mediu buněčné kultury zvířecí i lidské plazmatické proteiny, které byly přítomny i ve finálním produktu. Druhá generace rekombinantních preparátů (např. Kogenate FS, Helixate FS, ReFacto) obsahuje zvířecí nebo lidské proteiny v buněčném mediu, ne však již ve finálním produktu. Ani u těchto prvních dvou generací rekombinantních preparátů není tedy bohužel zcela eliminován kontakt s lidskou a zvířecí krví či tkání. Kromě lidských nákaz přenášených krví představují určité riziko také zatím neznámé zvířecí viry, které by mohly pocházet z buněčných kultur, a možnost senzibilizace příjemce koncentrátu myšími monoklonálními protilátkami, užívanými k izolaci finálního produktu z buněčných kultur. Třetí generace rekombinantních preparátů F VIII (Advate) již neobsahuje žádné plazmatické proteiny lidské ani zvířecí nejen ve finálním produktu, ale ani v buněčném mediu, produkt je stabilizován složitými glycidy. Tento preparát lze z mikrobiologického hlediska označit za první stoprocentně bezpečný F VIII. Možnost přenosu lidské nebo zvířecí infekce je zde zcela vyloučena.

Substituční terapie hemofilie B

Faktor IX je ve srovnání s F VIII mnohem stabilnější a například v citrátové krvi při 4 °C se při skladování zachová 80 % jeho původní aktivity až po dobu tří měsíců. Čerstvě zmrazená plazma (FFP) rovněž velmi dobře zachovává původní aktivitu F IX, a to prakticky po celou dobu skladování ve zmrazeném stavu. V minulosti byla dlouhá léta FFP jediným terapeutickým prostředkem pro léčbu hemofilie B, její nevýhodou však bylo objemové přetížení pacientova oběhu při vyšším dávkování. Podobně jako u F VIII i zde se vývoj ubíral cestou lyofilizovaných koncentrátů. Zpočátku byly používány koncentráty protrombinového komplexu (PCC), které obsahují velké množství F IX. Tyto koncentráty F IX jsou v lyofilizované podobě dlouhodobě stabilní i při pokojové teplotě, rozpouštějí se v malém množství rozpouštědla, takže odpadá při jejich použití objemové přetížení pacienta. Jejich velkou nevýhodou je však poměrně značná trombogennost při vyšším dávkování, způsobená přítomností malých množství aktivovaných koagulačních faktorů, zejména F X. Zvláště u dospělých pacientů byla v souvislosti s podáním PCC dokumentována řada infarktů myokardu a jiných trombotických komplikací [3]. Posledně jmenovanou nevýhodu odstraňují moderní vysoce čistěné koncentráty F IX, které neobsahují příměs aktivovaných koagulačních faktorů a jejich trombogennost je velmi nízká [4]. U dětí trpících hemofilií B jsou v České republice v současné době používány výhradně vysoce čistěné koncentráty F IX (Immunine, Octanine). V zahraničí je na trhu a v běžném klinickém použití rovněž první rekombinantní koncentrát F IX třetí generace (BeneFIX).

Farmakokinetika substitučních preparátů

Aplikace substitučního preparátu F VIII do krevního oběhu pacienta, který nemá inhibitor, vede k rychlému vzestupu hladiny F VIII. Po dosažení vrcholu dochází naopak k rychlému poklesu hladiny a následně k exponenciální degradaci F VIII. Biologický poločas degradace F VIII je cca 12 hodin a je pro všechny koncentráty F VIII prakticky uniformní. Jak v preparátech střední čistoty, tak i v preparátech vysoké čistoty je přítomno různé množství fibrinogenu, který má delší poločas rozpadu než F VIII. Po aplikaci koncentrátu F IX dochází k rychlé intravaskulární ekvilibraci a k vzestupu hladiny, ale za 10 minut po aplikaci je možno v plazmě identifikovat pouze cca 50 % podaného množství F IX. Z toho lze usoudit, že část podaného faktoru mizí v extravaskulárním kompartmentu, s nímž musí být počítáno při dávkování koncentrátu. Křivka degradace F IX je bifázická; pro první a kratší fázi platí biologický poločas 5 hodin, pro druhou fázi (významnější) okolo 24 hodin. Tato pravidla platí pro všechny koncentráty F IX, bez ohledu na to, jak byly vyrobeny.

Nevýhodu krátkého poločasu preparátů koagulačních faktorů se vedoucí výrobci snaží v poslední době odstranit vývojem pegylovaných forem, které by měly poločas významně delší. Zatím se jedná o výzkum a první klinické zkoušky. Prodloužení poločasu by mělo zásadní význam např. pro preventivní substituční léčbu.

Bezpečnost substitučních preparátů

Bezpečnost substitučních preparátů pro léčbu hemofilie se dnes posuzuje ze dvou hledisek. Zřejmě tím důležitějším je mikrobiologická bezpečnost, druhým je pak imunogenicita neboli schopnost indukovat tvorbu protilátek – inhibitoru.

Mikrobiologická bezpečnost

Katastrofické rozšíření viru hepatitidy C (HCV) a viru získaného imunodeficitu (HIV) v hemofilické populaci v 80. letech minulého století postihlo zejména USA a západní Evropu. V jedné studii z let 1987–1988 z USA, které se zúčastnilo 727 pacientů, bylo 53 % pacientů HIV pozitivních, z nich 24 % pacientů bylo navíc HCV pozitivních a 65 % HCV pozitivních a HBV pozitivních. Zatímco v roce 1971 činila předpověď délky života pro pacienta s hemofilií 60,5 roku, o 10 let později, v době vrcholící epidemie, to bylo 39,8 roku. 71 % úmrtí hemofiliků v letech 1979–1998 bylo způsobeno infekcí HIV. Infekce se rozšířily v hemofilické populaci komerčně vyráběnými substitučními preparáty a to přimělo jejich výrobce ke zpřísnění výběru dárců plazmy a k zavedení výrobních postupů, které vedou k inaktivaci eventuálně přítomných virů ve finálním výrobku.

Výběr dárců

Z dárcovství krve a plazmy byli vyloučeni rizikoví dárci, jako jsou lidé žijící promiskuitně, i.v. narkomani a další. Všichni výrobci testují odebranou krev a plazmu na: syfilis, viry HIV-1 a HIV-2, povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (anti HCV) a hladinu alaninaminotransferázy (ALT); někteří provádějí ještě další testy, a to: p24 antigen (test na přítomnost HIV), HTLV-1,2 (retrovirus napadající T lymfocyty s možností vzniku leukémie), kapsidový antigen viru hepatitidy B (HBcAg), protilátky proti kapsidovému antigenu viru hepatitidy B (anti HBc), protilátky proti povrchovému antigenu viru hepatitidy B (anti HBs) a Parvovirus B19 (působící dětský infekční exantém neboli pátou nemoc). Řada výrobců zavedla k vyšetření zpracovávané plazmy PCR techniky k testování pozitivity na HIV a HCV, někteří navíc i na HBV (virus hepatitidy B) a Parvovirus B19. Někteří výrobci vystavují odebranou plazmu několik měsíců trvající karanténě, aby dále zvýšili její bezpečnost [5]. Prevalence anti HIV-1 nebo anti HIV-2 mezi novými dárci ve Velké Británii je cca 1 : 26 000 a prevalence HCV je 1 : 2000 [6]. V USA je v současné době riziko přenosu HIV jednou transfuzní jednotkou krve 1 : 1 000 000 odběrů, riziko přenosu HCV je 1 : 900 000 [7].

Inaktivace virů

Výrobci substitučních preparátů vyvinuli celou řadu fyzikálních a chemických metod ke zničení eventuálních kontaminujících virů, které nebyly odhaleny ve zpracované plazmě. V současné době je obvyklé, že renomovaní výrobci k dalšímu zvýšení bezpečnosti jednotlivé inaktivační metody kombinují, aby ochránili preparát jak proti skupině virů s lipidovým obalem (např. HIV, HCV), tak proti skupině virů bez něj (např. virus hepatitidy A – HAV). Přes veškerou snahu jsou však bohužel některé viry (např. Parvovirus B19) rezistentní vůči všem současným metodám. Mezi základní a nejčastěji používané virucidní metody patří: suché teplo, pasterizace, solvent–detergent; jde o jednu z nejužívanějších metod, ke koncentrátům se přidává organické rozpouštědlo tri(n-butyl)fosfonát (TNBP) a detergenční činidlo (Tween 80, triton X-100, polysorbát 80). Postup je vysoce účinný proti HIV a HCV, nedostatečný však proti virům bez lipidového obalu, jako je například virus hepatitidy A a Parvovirus B19. Většina firem, která užívala k inaktivaci virů metody solvent–detergent, zařadila, na základě negativních zkušeností s hepatitidou A, navíc ještě tepelné ošetření pasterizací nebo suchým teplem.

Ultrafiltrace s thiokyanátem, nanofiltrace

Koncentrát je filtrován v roztoku (event. s přídavkem thiokyanátu) přes mikrofiltry schopné zachytit virové částice.

I když se podařilo výše popsanými opatřeními a metodami dokonale zamezit přenos hlavních patogenních virů (HIV, HCV, HBV) a za posledních 15 let skutečně nebyl žádný přenos známé infekce popsán, není ani dnes možné pokládat koncentráty koagulačních faktorů vyrobených z lidské plazmy za stoprocentně bezpečné. Není zcela vyloučen přenos dosud neznámých virů a jiných infekčních agens. V současné době je aktuální otázka možného přenosu prionů (v roce 2004 byl popsán jeden přenos Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci krevní transfuzí), parvovirů a jejich mutací (mohou kontaminovat i albumin a intravenózní imunoglobuliny), viru hepatitidy A a G, circovirů (SENV), viru West-Nile, viru Ebola, SARS či viru ptačí chřipky. Další původci onemocnění mohou být dnes neznámí nebo mohou v budoucnu vzniknout mutací dnes známých patogenů [8].

Z hlediska mikrobiologické bezpečnosti jsou tedy zcela jistě preparáty volby rekombinantní preparáty třetí generace [9].

 Imunogenicita – schopnost indukce tvorby inhibitoru

Vytvoření inhibitoru F VIII nebo F IX je, kromě přenosu infekce, nejtěžší komplikací hemofilie v současné době. Inhibitor výrazně zvyšuje morbiditu i mortalitu postižených jedinců. Možnosti léčby jsou omezené a nesmírně nákladné. Jedinou kauzální léčbou inhibitoru je dnes tzv. imunotoleranční léčba (ITI) megadávkami F VIII nebo F IX a nejsou výjimkou případy, kdy náklady na jednoho pacienta při této léčbě přesáhnou 1 mil. USD. Výskyt inhibitoru je častější u těžkých hemofiliků a je při léčbě faktory vyráběnými z plazmy (pdF VIII/IX) udáván nejčastěji obecně u 20–30 % léčených pacientů.

Od okamžiku zavedení rekombinantních preparátů (rF VIII/IX) do praxe je otázce imunogenicity těchto léčiv věnována nejvyšší pozornost. První dvě generace těchto koncentrátů byly pokládány (ve srovnání s pdF VIII/IX) za výrazně imunogennější a inhibitor byl zjišťován u vyššího procenta pacientů. Jednalo se však většinou o tzv. tranzientní inhibitor v nízkém titru, který, po různě dlouhé době, spontánně vymizel a nevyžadoval léčbu [10]. K definitivnímu vyřešení této dosti zásadní otázky jsou nutné další studie s velkým počtem pacientů. Studie CANAL [11] z konce roku 2006, která byla prospektivní studií srovnávající dvě skupiny dosud neléčených pacientů, z nichž jedné byly podávány pdF VIII a druhé rF VIII, neprokázala mezi oběma skupinami signifikantní rozdíl. Naproti tomu v poslední době často citovaná studie Goudemandové [12] prokázala výrazně nižší výskyt inhibitoru u pacientů léčených pdF VIII s vysokým obsahem von Willebrandova faktoru. Je tedy možno shrnout, že dosud nebyl podán přesvědčivý důkaz o tom, že by rekombinantní preparáty byly více imunogenní než preparáty vyráběné z plazmy. Lze také předpokládat, že výrobci budou tomuto problému věnovat maximální pozornost i v budoucnosti a budou se snažit tuto potenciální nevýhodu zcela eliminovat.

Domácí a preventivní léčba hemofilie

Moderní substituční preparáty, které jsou stabilní, dají se skladovat při pokojové teplotě a snadno se připravují k použití i aplikují, umožnily přesunout částečně terapii do pacientova domova. Tím, že má terapii okamžitě dostupnou, neztrácí zbytečně čas přesunem do zdravotnického zařízení, může si aplikovat substituční preparát hned při prvních prodromech, a zabránit tak rozvoji profuzního krvácení. Přiblížení terapie pacientům rovněž snížilo počet jejich absencí ve škole nebo v zaměstnání a poskytlo jim značnou nezávislost na zdravotnických zařízeních.

První zemí, kde se stala domácí terapie běžnou součástí léčby, bylo Švédsko [13], postupně se však rozšířila do dalších zemí a dnes je běžná ve všech vyspělých státech. V naší republice je domácí léčba legislativně upravena Věstníkem MZ ČR č. 3/1992. Pacienti dostávají substituční preparáty v hemofilických centrech a v případě potřeby si je aplikují sami, s pomocí rodiny nebo jim je v některých případech aplikuje praktický lékař. Předtím než je substituční léčba svěřena do rukou pacientům nebo jejich rodičům, musí předcházet kvalitní edukace a praktický nácvik v hemofilickém centru. O aplikované substituci vedou nemocní přesné záznamy, do kterých zapisují datum a čas, druh krvácení, druh, množství, číslo šarže a efekt podané substituce. Pacienti jsou poučeni, že v případě těžších krvácení aplikují doma pouze „první pomoc" a k další léčbě se dostaví do hemofilického centra. Stejně se zachovají, pokud krvácení neustane po prvních dvou dávkách substituce. Všichni pacienti v domácí léčbě jsou pravidelně jedenkrát za tři měsíce kontrolováni. Podle údajů celostátního registru pacientů s hemofilií „HemIS" využívá výhod domácí léčby 60 % všech dětských hemofiliků. U pacientů s těžkou formou nemoci je to takřka 100 %.

S možností domácí léčby úzce souvisí problematika preventivní (profylaktické) léčby hemofilie. S myšlenkou preventivní substituce zahajované již v raném dětství přišli rovněž jako první v roce1958 švédští lékaři pod vedením Ahlberga a Nilssonové [13]. Vyšli z předpokladu, že chronická hemofilická artropatie (obr. 1) se rozvíjí pravidelně u těžkých hemofiliků s hladinou F VIII nebo FIX nižší než 1 %, zatímco u středně těžkých pacientů, s hladinou F VIII nebo F IX vyšší než 1 %, zřídka. Podaří-li se tedy preventivně podávanou substitucí udržet hladinu F VIII nebo F IX v každém časovém okamžiku vyšší než 1 %, měl by být takto léčený pacient ochráněn před vznikem hemofilické artropatie. K udržení žádoucí hladiny je nutné podávat F VIII v dávce 25–45 IU/kg tělesné hmotnosti nejméně 2–3krát týdně a faktor IX ve stejné dávce rovněž nejméně 2krát týdně. Dlouhodobá preventivní terapie (long-term prophylaxis) se zahajuje u těžkých hemofiliků dříve, než může dojít k vážnějšímu poškození kloubu, tj. ve věku do 2 let, a pokračuje se v ní minimálně do 20 let věku, někdy i déle. Takový způsob preventivní léčby nazýváme primární profylaxe [14]. Především z ekonomických důvodů není možné v našich podmínkách poskytnout primární profylaxi automaticky všem těžkým hemofilikům. Proto sledujeme pečlivě jejich klinický stav a teprve v případě opakovaného krvácení do některého z kloubů (většinou u starších dětí) zahajujeme tzv. sekundární profylaxi [14], která bývá časově omezená. Zvláště u malých dětí se v průběhu dlouhodobé preventivní léčby setkáváme s problémem žilního přístupu, který je často nutno zajistit dlouhodobým centrálním žilním katétrem. Kromě výše zmíněných způsobů preventivní substituce používáme ještě tzv. jednorázovou (single dose) profylaxi v situaci, kdy předpokládáme vznik ojedinělého krvácení nebo časově omezenou (limited period) profylaxi s cílem redukovat počet krvácení v určitém časovém úseku [15].

Více než 40 let zkušeností s domácí a preventivní léčbou hemofiliků plně potvrdilo původní teoretické předpoklady Ahlberga a Nilssonové. Dnes již nikdo nepochybuje o efektivitě a prospěšnosti těchto režimů, díky nimž došlo k dramatickému snížení počtu a závažnosti krvácivých epizod, zkrácení období imobility a bolesti, snížení počtu absencí ve škole a v práci, zvýšení šancí na dobré vzdělání a zaměstnání a k výraznému snížení závažnosti chronického kloubního postižení. Podle údajů z registru „HemIS" dostává v České republice profylaktickou léčbu 32 % všech dětí s hemofilií a 51 % těžkých dětských hemofiliků.

Závěr

Jak již bylo řečeno v úvodu, jediné, čím se v současné době liší léčba dětí s hemofilií v ČR a ve vyspělém západním světě, je nízký podíl pacientů léčených rekombinantními preparáty. Těžko však dnes jednoznačně říci, zda se jedná o nevýhodu či výhodu. Medicína založená na důkazech zatím nepřinesla žádný jasný důkaz o tom, že by terapie preparáty vyráběnými z plazmy byla méně bezpečná či méně účinná. Naproti tomu se mezi hematology množí zprávy (i když nepodložené velkými studiemi) o zvýšeném výskytu inhibitoru (velmi obávané komplikace) u pacientů léčených těmito přípravky. V úvahu musí být vzata i zatím příliš vysoká cena rekombinantních preparátů, která u nás, kvůli velmi nízké ceně plazmatických preparátů, dosahuje jejich dvoj- až trojnásobku.

Pracovní skupina pro dětskou hematologii (PSDH) při ČHS vydala v roce 2005 a 2006 doporučující stanovisko k této léčbě, ve kterém navrhuje zavedení rekombinantních preparátů alespoň u dosud neléčených dětí. Zatím však nebylo akceptováno při jednáních o úhradách péče. Tento postoj je možná ovlivněn i tím, že ČR neprožila tak drastickou epidemii HIV a HCV infekce jako západní země. Tab. 1 shrnuje hlavní výhody léčby rF VIII/IX tak, jak je v současné době vidíme. V našem názoru nás utvrzuje i chování okolních vyspělých zemí, kde procento pacientů léčených rF VIII/IX neustále narůstá. Tab. 2 uvádí přehled znění doporučených postupů léčby hemofilie faktory VIII a XI v různých zemích Evropy k červnu 2006. Graf 1 pak zobrazuje narůstající spotřebu rekombinantních preparátů v evropských zemích. „Ekonomické argumenty" proti zahájení léčby rekombinantními faktory u dosud neléčených pacientů neobstojí, protože při výdaji cca 100 mil. Kč ročně za současnou substituci pro dětské hemofiliky by nárůst výdajů za rekombinantní preparáty pro nově narozené pacienty činil „jen" cca 2,1 mil. Kč. Domníváme se, že ve světle tragických epidemií HIV a HCV v minulosti se nejedná o přehnanou částku za absolutní mikrobiologickou bezpečnost a poměr „cost versus benefit" pokládáme v tomto případě za jasně příznivý.

Česká republika není bohatá, ale ani chudá země, má dlouhou tradici kvalitní léčby hemofilie, a měla by tedy sledovat celosvětový trend a přistoupit na postupné zavádění rekombinantních preparátů do praxe alespoň u nově narozených hemofiliků.

Práce byla vytvořena s podporou VZ FNM č. MZO 0006420.