Současné možnosti léčby osteoartrózy

Osteoartróza (OA) představuje heterogenní skupinu kloubních onemocnění s podobným klinickým a morfologickým obrazem, jež jsou závažnou příčinou chronické muskuloskeletální bolesti, zhoršení funkce a disability lidí staršího věku [1]. Jedná se o nejčastější kloubní onemocnění – postihuje až 12 % populace a s věkem jeho výskyt stoupá. V populaci starší 65 let trpí bolestmi kyčelních nebo kolenních kloubů až 40 % osob. Nejčastější lokalizací OA jsou kolenní klouby, následují klouby kyčelní, drobné klouby rukou a klouby na páteři, ale v principu může být osteoartrózou postižen kterýkoliv kloub [2]. Při osteoartróze dochází k poruše rovnováhy mezi anabolickými a degradačními pochody ve prospěch degradace, což vede k destrukci chrupavky. Kromě degradace však dochází i k reaktivním změnám v přilehlých kloubních tkáních – v subchondrální kosti (hyperemie, „kostní hypertenze“, tvorba osteofytů, vznik mikrofraktur, kostních pseudocyst), v synoviální membráně (synovitida s tvorbou výpotku a distenzí kloubního pouzdra), meniscích, vazech i přilehlých svalových skupinách. V chrupavce dochází k poruše metabolismu mezibuněčné hmoty chrupavky a ke zhoršení její kvality. V důsledku zvýšené degradace a nedostatečné novotvorby se snižuje množství a molekulová hmotnost proteoglykanů, je poškozena kolagenní síť, zvyšuje se obsah vody. Tyto zásadní změny nejsou ale samy o sobě zdrojem bolesti, neboť chrupavka nemá nervové zásobení. Bolest začne pacient pociťovat právě teprve při postižení okolních kloubních tkání (tab. 1, obr. 1). Právě bolest a později ztuhlost, omezená hybnost a instabilita v postiženém kloubu jsou hlavními příznaky osteoartrózy, které přivádějí pacienta do ordinace lékaře.

Terapie osteoartrózy vychází tedy částečně ze znalosti rizikových faktorů vzniku a progrese onemocnění a dále z výsledků velkých klinických studií provedených v posledních letech. Terapie OA by měla být komplexní a individuálně navržená s ohledem na lokalizaci artrózy, stadium choroby, příznaky zánětu (výpotek), stupeň bolesti a disability, rizikové faktory progrese gonartrózy a koxartrózy (věk, obezita, nepříznivé mechanické faktory, fyzická aktivita). Dále je nutné vzít v úvahu spolupráci pacienta, přidružená interní onemocnění a souběžnou terapii.

Léčba osteoartrózy kolenních a kyčelních kloubů by se měla tedy zaměřit na dosažení následujících cílů: zmenšení bolesti a ztuhlosti, uchování a zlepšení pohyblivosti, zmenšení fyzické disability a hendikepu, zlepšení kvality života závislé na zdraví, omezení progrese kloubní destrukce a vzdělávání a informování pacientů o charakteru onemocnění a principech léčby. V nedávné době byla přepracována a novelizována evropská a mezinárodní doporučení pro léčbu OA, která vycházejí ze zkušeností zúčastněných odborníků. Evropská liga proti revmatismu (European League Against Rheumatism – EULAR) vydala v roce 2003 na základě principů založených na důkazech Doporučení pro léčbu gonartrózy [3] (tab. 2). Mezinárodní organizace pro výzkum osteoartrózy (OsteoArthritis Research Society International – OARSI) vydala svá nová doporučení pro léčbu gonartrózy a koxartrózy v roce 2008 [4]. Pracovní skupina OARSI se skládala ze 16 expertů pocházejících z 6 zemí 2 kontinentů a mezi odborníky byli zastoupeni praktičtí lékaři, ortopedi, revmatologové a výzkumníci. Tato skupina provedla revizi databáze od roku 1945 do roku 2006 pomocí Delfské metody. Výběr doporučení byl založen na kritickém zhodnocení stávajících doporučení, systematickém přehledu vědeckých důkazů a na shodě zkušeností těchto odborníků. Tímto způsobem bylo vydáno 25 doporučení, která zahrnují nefarmakologické, farmakologické a chirurgické postupy (tab. 3).

Dle prvního bodu tohoto dokumentu musí být léčba osteoartrózy vždy komplexní a vyžaduje kombinaci nefarmakologických a farmakologických postupů. Velikost účinku pro úlevu od bolesti byla i u nefarmakologické léčby v randomizovaných studiích signifikantně vyšší než u placeba, ale jen mírná (ES 0,25; 95% CI: 0,16–0,34), při hodnocení farmakologických postupů pro úlevu od bolesti byla velikost střední (ES 0,39; 95% CI: 0,31–0,47).

Farmakoterapie je indikována při nedostatečném efektu nefarmakologických opatření a je v podstatě doplňkem nefarmakologické léčby. Cílem farmakoterapie je zmírnit subjektivní potíže spojené s OA (symptomatický efekt) a zpomalit další progresi onemocnění (strukturální efekt).

Z farmakologických modalit jsou doporučeny: paracetamol, COX-2 selektivní i neselektivní nesteroidní antiflogistika (NSA), topicky používaná NSA a kapsaicin, intraartikulární aplikace glukokortikoidů a kyseliny hyaluronové, glukosamin sulfát a chondroitin sulfát pro symptomatický i strukturální efekt u gonartrózy, diacerein pro strukturální efekt u bolestivé koxartrózy a u neovlivnitelné bolesti (refrakterní bolesti) opioidní analgetika. V současné době je k symptomatické léčbě mírné až středně silné bolesti u gonartrózy a koxartrózy doporučován jako lék první volby paracetamol v maximální dávce 4 g/den. Bylo publikováno několik metaanalýz, které srovnávaly účinnost paracetamolu a NSA u OA [5, 6]. Zhang ve své metaanalýze z roku 2004 došel k závěrům, že paracetamol je účinný v léčbě bolesti u OA (ES 0,21; 95% CI: 0,02–0,41) [6], ale novelizovaná revize Cochranovy databáze zahrnující sedm studií kontrolovaných placebem [7] signifikantní snížení bolesti neprokázala (ES 0,13; 95% CI: 0,04–0,22). Ani ve studii GUIDE, která byla publikována po kompletaci Cochranovy databáze v roce 2007, nebyl prokázán signifikantní efekt na redukci bolesti u gonartrózy [8]. Zároveň podle současných dostupných údajů se ukazuje, že paracetamol nemá signifikantní účinek na ztuhlost (ES 0,16; 95% CI: -0,05–0,37), ani na funkční zdatnost (ES 0,09; 95% CI: -0,03–0,22) u pacientů s gonartrózou [9].

I přes výše uvedená zjištění by z bezpečnostních důvodů měl být paracetamol lékem první volby při bolesti u OA (a pokud je dostatečně účinný, měl by být podáván i dlouhodobě), ovšem v dávce nižší než 4 g/den a v maximální jednotlivé dávce 650 mg dle doporučení amerického Úřadu pro potraviny a léky. Vzhledem k jeho krátkému poločasu je nutné ho aplikovat 4–6krát denně. Paracetamol lze též kombinovat s NSA nebo opioidy, je také relativně velmi levný.

Při nedostatečné odpovědi nebo u bolesti spojené se zánětem je třeba zvážit jiné možnosti farmakoterapie s ohledem na jejich účinnost a bezpečnost, komorbiditu pacienta a souběžnou medikaci. Podáváme NSA v co nejnižších dávkách a po co nejkratší dobu.

Nový systematický přehled terapie perorálními NSA, který byl publikován v roce 2007 [10], zahrnuje data ze 27 studií kontrolovaných placebem. Velikost účinku NSA na bolest byla jen malá (ES 0,20; 95% CI: 0,22–0,35), ale přesto byla dvakrát větší než účinnost paracetamolu (ES 0,14; 95% CI: 0,05–0,23) [7]. Důkaz, že NSA jsou účinnější než paracetamol v ovlivnění bolesti, poskytuje i Zhangova metaanalýza [6]. Autor dospěl k závěrům, že NSA jsou účinnější než paracetamol (ES 0,20; 95% CI: 0,1–0,3), a rovněž počet pacientů, kteří preferují NSA, je vyšší než těch, kteří dávají přednost paracetamolu (RR 2,46; 95% CI: 1,5–4,12). NSA ale vyvolávají častěji gastrointestinální (GIT) nežádoucí účinky (RR 1,35; 95% CI: 1,05–1,75). Metaanalýza 10 velkých, randomizovaných, dvojitě slepých studií s více než 10 tisíci pacienty prokázala účinnost NSA oproti placebu, nicméně velikost účinku byla relativně malá (ES 0,32; 95% CI: 0,24–0,39) [11]. U pacientů se zvýšeným rizikem zažívacích nežádoucích účinků (vyšší věk, vředová choroba nebo NSA gastropatie v anamnéze, souběžná terapie glukokortikoidy, antikoagulancii a inhibitory SSRI) je tedy třeba podávat neselektivní NSA současně s gastroprotektivy (inhibitory protonové pumpy, PPI) nebo indikovat selektivní inhibitory COX-2. Riziko hospitalizace pro GIT toxicitu u pacientů užívajících neselektivní NSA bylo 2krát větší než u pacientů, kteří dostávali COX-2 selektivní celekoxib (2,18; 95% CI: 1,82–2,61) nebo neselektivní NSA společně s PPI (2,21; 95% CI: 1,51–3,24) [12]. Recentní randomizované studie ukazují, že zatímco léčba samotným celekoxibem byla zatížena 9% rizikem opakovaného GIT krvácení u pacientů s anamnézou GIT krvácení, současné užití PPI toto riziko snižuje [13]. Toto zjištění bylo podpořeno daty z retrospektivní kohortové studie, ve které bylo riziko GIT krvácení sníženo při současném podávání PPI a celekoxibu o 30 % u pacientů starších 75 let [14]. Nedávná analýza ve státní zdravotní péči v UK prokázala, že současná tříměsíční preskripce PPI s tradičními i COX-2 selektivními inhibitory byla nákladově efektivnější [15].

Kromě poměrně značné GIT toxicity mají NSA i nežádoucí účinky na kardiovaskulární a renální systém [16] (tab. 4). Vyšší výskyt kardiovaskulárních (KV) trombotických příhod po aplikaci celekoxibu [17] a etorikoxibu není jednoznačný [18]. Srovnávací metaanalýza řady studií nepotvrdila signifikantní rozdíl ve výskytu KV příhod mezi COX-2 selektivními a neselektivními NSA [12]. Současné doporučení EMA kontraindikuje použití koxibů u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo cévní mozkovou příhodou a nabádá k velké opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory ICHS (hypertenze, hyperlipidemie, diabetes a kouření, ischemická choroba končetin) [19].

Doporučení pro aplikaci NSA u osteoartrózy lze shrnout do následujících bodů:

Lokální NSA byla doporučována pro léčbu gonartrózy v 7 z 9 existujících doporučení revidovaných v roce 2006 a jsou součástí i novějších doporučení Národního centra chronických stavů (National Collaborating Centre for Chronic Conditions – NICE) [20] a OARSI [4]. Dřívější studie, které prokázaly, že lokální NSA byla stejně účinná jako perorální NSA, ale bezpečnější [21, 22], jsou značně podpořeny nedávnou randomizovanou klinickou studií srovnávající lokální a perorální ibuprofen v léčbě chronické bolesti kolenních kloubů u starších nemocných [23]. Metaanalýza kontrolovaných studií však prokázala účinnost lokálních NSA pouze u gonartrózy a OA rukou, nikoliv u koxartrózy [24].

Při neúčinnosti, intoleranci nebo kontraindikacích paracetamolu a NSA jsou podávána slabší nebo středně silná opioidní analgetika. U pacientů s kontraindikací NSA mohou být tato léčiva používána i jako lék první volby [25]. Podávání opioidů je doporučováno ve všech výše uvedených doporučeních EULAR i OARSI, ale i další, pozdější metaanalýza 18 randomizovaných studií kontrolovaných placebem, publikovaná v roce 2007, prokázala poměrně dobrý efekt na snížení bolesti (ES 0,79; 95% CI: 0,59–0,98), ale jen malý vliv na zlepšení funkce (0,31 95% CI: 0,24–0,39) [26]. Mezi jednotlivými studiemi byly ale velké rozdíly podle typu užitého opioidu a typu studie. Prospěch z užívání opioidů byl limitován častými nežádoucími účinky, které zahrnovaly nauzeu (30 %), zácpu (23 %), závratě (20 %), somnolenci (18 %) a zvracení (13 %). Celkem 25 % pacientů ve skupině s opiáty přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky oproti 7 % léčených placebem. Přerušení léčby však bylo častější, nastalo v 31 % při podávání silných opioidů (oxymorfon, oxykodon, fentanyl, deriváty morfinu), zatímco při užívání slabých opioidů (tramadol, tramadol/paracetamol, kodein, propofyxen) se objevilo v 19 %. Další metaanalýza 6 studií kontrolovaných placebem s opioidy (tramadol, morfin, kodein, oxykodon a oxymorfon) u 1057 pacientů s gonartrózou se středně silnou bolestí (průměrná hodnota na vizuální analogové škále VAS = 64,3 mm) prokázala pouze malé snížení bolesti (10,5 mm, 95% CI: 7,4–13,7) ve srovnání s placebem, které bylo maximální ve 2.–4. týdnu léčby [10]. Jiná metaanalýza 44 randomizovaných klinických studií pro chronickou nemaligní bolest, zahrnující 6019 pacientů, z nichž 80 % mělo OA rukou, bolest zad nebo revmatoidní artritidu, prokázala, že pouze silné opioidy byly signifikantně mnohem účinnější než paracetamol nebo NSA (ES 0,34; 95% CI: 0,01–0,67) [27]. Silné opioidy by tedy měly být aplikovány jen v případě velmi silné bolesti nereagující na ostatní prostředky a pouze na časově omezenou dobu. Příkladem může být tzv. průlomová bolest při finální destrukci kloubů u pacientů, kteří čekají na chirurgické řešení endoprotézou nebo při kontraindikaci chirurgické léčby. Aplikace opioidů u OA by se měla řídit obecnými návody pro aplikaci opioidů u chronické nemaligní bolesti.

Doplňkem komplexní terapie OA, která se provádí nejčastěji při zánětlivé iritaci gonartrózy, je intraartikulární aplikace (i.a.) glukokortikoidů (GK).

Lokální aplikace glukokortikoidů je součástí všech doporučení pro léčbu kolenních kloubů. Přestože jsou glukokortikoidy používány v této indikaci přes padesát let, randomizovaných studií bylo provedeno relativně málo. Od roku 2006 byly publikovány pouze 2 metaanalýzy [10, 28]. Velikost účinku na snížení bolesti nezávisle na počtu aplikovaných dávek nebo na hodnocené době po aplikaci byla 0,58 (0,34–0,82) [10]. Metaanalýzu 13 studií kontrolovaných placebem s glukokortikoidy aplikovanými i.a. u gonartrózy provedl v rámci Cochranovy analýzy Bellamy a kol. [28]. Účinek na snížení bolesti byl týden po jedné injekci GK relativně velký (ES 0,72; 95% CI: 0,42–1,01), nicméně tento efekt klesl na 0,28 (-0,17–0,73) po 4 týdnech a na 0,21 (-0,17–0,59) po 6 týdnech. Zatímco tyto výsledky ukazují, že by byly potřeba častější intervaly k udržení účinku, dlouhodobé studie s i.a. aplikací GK každé 3 měsíce po dobu 2 let prokázaly, že snížení bolesti bylo dosaženo po prvním roce (ES 0,67; 95% CI: 0,18–1,17), ale už ne po dvou letech (ES 0,25; 95% CI: 0,23–0,74). Aplikace glukokortikoidů i.a. neměla signifikantní vliv na funkční schopnosti (ES 0,20; 95% CI: -0,14–0,53), ani na ztuhlost (ES 0,25; 95% CI: -0,23–0,74).

Viskosuplementace těmito přípravky je v léčbě osteoartrózy kolenních kloubů účinná, pozitivně ovlivňuje bolest, funkci i celkový stav pacienta a toto zlepšení není pozorováno pouze bezprostředně po aplikaci, ale přetrvává 5–13 týdnů po poslední aplikaci [47]. Kyselina hyaluronová (KH) je nesulfatovaný glykosaminoglykan, polymer disacharidových jednotek složených z N-acetyl-D-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové, který se nachází v řadě tkání, ale zvláště ve tkáních pojivových. Tato kyselina tvoří hlavní součást synoviální tekutiny, v extracelulární matrix chrupavky (ECM) se podílí na agregaci proteoglykanových monomerů. KH má zásadní roli v zachování strukturální a funkční integrity ECM a dalších biologických tekutin. Má důležitou úlohu v homeostáze vody a v pojivových tkáních. Viskoelastická funkce synoviální tekutiny je přímo úměrná koncentraci KH. Exogenní KH se váže na receptory na řadě buněk (chondrocyty, synoviocyty, leukocyty) a má mnoho jiných funkcí: vazbou na zánětlivé buňky snižuje jejich aktivitu, redukuje množství zánětlivých mediátorů, inaktivuje volné kyslíkové radikály. Vazbou na chondrocyty působí preventivně proti degeneraci chrupavky. Chondrocyty stimuluje i přímý vliv na nervová zakončení. V léčivých přípravcích se KH vyskytuje jako sodná sůl (natrii hyaluronas).

Externě aplikovaná do kloubů při OA se KH používá již přes 25 let. Bylo provedeno minimálně 17 systematických přehledů a metaanalýz ke stanovení účinnosti KH i.a., většina z nich u pacientů s gonartrózou. Největší a nejkomplexnější je přehled Cochranovy databáze z roku 2006 [47], kde bylo revidováno 76 studií, z nichž 15 používalo jako srovnávací přípravky KH aplikovanou i.a. Bylo prokázáno snížení bolesti oproti placebu v 1.–4. týdnu (ES 0,60; 95% CI: 0,37–0,83), zlepšení funkční zdatnosti (ES 0,61; 95% CI: 0,35–0,87) a zkrácení doby ztuhlosti (ES 0,54; 95% CI: -0,17–1,26). Po aplikaci série 3–5 injekcí docházelo k maximální úlevě od bolesti mezi 5.–13. týdnem a tato redukce činila proti bazálním hodnotám 28–54 %, u funkce pak redukce představovala 9–32 %. Mezi studiemi však existuje velká heterogenita, což je dáno několika faktory; patří k nim např. existence velkého množství preparátů KH, které se liší molekulovou hmotností a původem, dále pak typem studií, indikačními kritérii a použitými ukazateli účinnosti. Novější metaanalýza [48] 13 randomizovaných klinických studií porovnávajících účinnost i.a. KH s vyskou molekulární hmotností proti standardním přípravkům obsahujícím KH neprokázala signifikantní účinnost vysokomolekulárních přípravků na snížení bolesti (ES 0,27; 95% CI: -0,01–0,55), mezi těmito studiemi však panovala značná heterogenita. Toto zjištění je podpořeno nedávnou metaanalýzou 7 klinických randomizovaných studií u pacientů s OA kolen, ve kterých bylo podávání KH porovnáváno s i.a. terapií GK [49]. Po léčbě GK došlo k největšímu zmírnění bolesti ve druhém týdnu (ES 0,39; 95% CI: 0,12–0,65). Léčba KH byla provázena zmírněním bolesti po 8 týdnech (ES 0,22; 95% CI: -0,5–0,49) a statisticky významný rozdíl oproti GK byl zaznamenám v týdnu 12 (ES 0,35; 95% CI: 0,03–0,66) a 26 (ES 0,39; 95% CI: 0,18–0,59).

Základem úspěšné léčby OA je včasná a přesná diagnostika, klasifikace onemocnění a eventuálně odstranění příčin sekundární OA. Nutné je pečlivé vyhodnocení subjektivních obtíží pacienta, především bolesti a poruchy funkce. Terapie OA by měla být komplexní a individuálně navržená s ohledem na lokalizaci artrózy, stadium choroby, věk, rizikové faktory, spolupráci pacienta, přidružené interní choroby a souběžnou medikaci. Komplexní léčba OA zahrnuje nefarmakologická opatření a farmakoterapii. Z farmakologických prostředků existují doklady o účinnosti paracetamolu, NSA, lokálně aplikovaných NSA a kapsaicinu, i.a. glukokortikoidů, slabých a silných opioidů, kyseliny hyaluronové, glukosaminu, chondroitin sulfátu a diacereinu.