Současné možnosti léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace

Dle posledních mezinárodních doporučení zůstává laserová fotokoagulace platnou metodou léčby pro extrafoveolární subretinální neovaskulární membrány. Juxtafoveolární membrány by neměly být ošetřovány laserovou fotokoagulací, jestliže je pravděpodobné, že laserovým zákrokem můžeme poškodit střed foveoly. Laserová fotokoagulace není doporučována jako léčba první volby pro subfoveolární membrány. Fotodynamická terapie zůstává léčbou první volby pro převážně klasické subfoveolární neovaskulární membrány. Pegaptanib i ranibizumab jsou doporučovány pro léčbu všech typů subfoveolárních membrán při vlhké formě věkem podmíněné makulární degenerace.

Úvod

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je v rozvinutých zemích hlavní příčinou těžké a nevratné ztráty zraku u osob starších 50 let. Vlhká forma VPMD představuje pouze 10 % celkové prevalence této choroby, je však zodpovědná za 90 % případů těžké ztráty zraku. Je charakteristická růstem subretinální neovaskulární membrány (CHNV). CHNV se podle nálezu na fluorescenční angiografii (FAg) dále klasifikují na klasickou, okultní a smíšenou. Klasická CHNV se na FAg zobrazuje jako oblast hyperfluorescence s ostře ohraničenými okraji, okultní CHNV bývá lokalizována pod pigmentovým listem sítnice (RPE), proto se při FAg pomalu prokresluje barvivem a nemívá jasně vykreslené okraje, smíšená CHNV vykazuje rysy obou forem [1]. Klasické CHNV bývají podle své lokalizace vzhledem k foveole děleny na extrafoveolární, juxtafoveolární a subfoveolární. Extrafoveolární jsou vzdáleny více než 200 mikrometrů od centra foveoly, juxtafoveolární se nacházejí 1–199 mikrometrů od centra foveoly, subfoveolární podrůstají centrum foveoly (obr. 1–3) [3].

Laserová terapie

Pro léčbu extrafoveolárních a juxtafoveolárních CHNV je dnes užívána laserová fotokoagulace. Je třeba vždy zvolit správnou techniku ošetření. Macular Photocoagulation Study Group doporučuje použít při fotokoagulaci ve vzdálenosti 350 mikrometrů a více od centra avaskulární zóny foveoly stopu 200 mikrometrů, expozici 0,5 sekundy a intenzitu, která způsobí vznik uniformní bělavé koagulační léze, která ve všech směrech přesáhne okraj membrány o 100 až 125 mikrometrů. Při koagulaci ve vzdálenosti menší než 350 mikrometrů od centra foveoly je doporučována stopa 100 mikrometrů a expozice 0,2 sekundy. Léčbu je doporučeno provádět po retrobulbární anestezii s navozením akineze bulbu [2].

Na oční klinice v Olomouci provádíme laserové ošetření bez retrobulbární anestezie a akineze bulbu. Používáme výše doporučené velikosti laserových stop, zvyšujeme intenzitu fotokoagulace, ale zkracujeme dobu expozice. Tím, že zkrátíme dobu expozice, zkrátíme čas koagulace tkáně v bezprostřední blízkosti centra žluté skvrny sítnice a minimalizujeme riziko iatrogenního poškození foveoly, pokud by pacient nepředpokládaně pohnul okem. Při fotokoagulaci ve vzdálenosti 350 mikrometrů a více od centra foveoly je vhodné volit expozici 0,2 sekundy, při fotokoagulaci ve vzdálenosti menší než 350 mikrometrů od centra foveoly pak expozici jen 0,1 sekundy. Intenzita paprsku je volena opět tak, aby na sebe navazující stopy vytvořily rovnoměrně bělavou lézi, překrývající lokalizaci CHNV o 100 mikrometrů [3].

Uplatnění argon laserové fotokoagulace v léčbě extrafoveolárních CHNV při VPMD vyhodnocovala studie označovaná jako Macular Photocoagulation Study Group. V roce 1982 byla publikována práce, kdy na souboru 52 očí se sledovací dobou 12 až 24 měsíců je konstatováno selhání léčby u 18 očí (35 %). Výsledky na souboru 82 očí se sledovací dobou 6 měsíců až 2 roky říkají, že stabilizace či zlepšení zrakové ostrosti (ZO) bylo dosaženo u 47 očí (57,3 %), ZO se zhoršila u 35 očí (42,7 %) [2].

V roce 1991 byla publikována práce, která přináší výsledky pacientů, kteří byli zařazeni do Macular Photocoagulation Study Group pro extrafoveolární CHNV při VPMD a všichni dovršili 5 let sledování od okamžiku zařazení do studie. Práce nevyhodnocuje morfologii postkoagulačních jizev, konstatuje však, že u 54 % laserem ošetřených očí došlo k recidivě CHNV v průběhu 5 let sledování, navíc v 90 % případů se recidivující růst CHNV objevil na straně přivrácené k centru foveoly. V souboru 98 očí se ZO zlepšila u 4 očí (4 %), zůstala nezměněna u 31 očí (32 %) a zhoršila se u 63 očí (64 %) [4].

Na oční klinice v Olomouci máme s laserovou fotokoagulací extrafoveolárních CHNV příznivé zkušenosti. V letech 1999–2001 jsme léčili laserovou fotokoagulací za využití zeleného světla argonového laseru 11 očí s extrafoveolární CHNV. Sanace stavu jsme dosáhli u 10 očí (90,9 %), k selhání léčby došlo u 1 oka (9,1 %), ZO se zlepšila u 6 očí (55 %), zůstala stabilizována u 4 očí (36 %) a zhoršila se u 1 oka (9 %).

V roce 1994 byly prezentovány výsledky studie uskutečněné v rámci Macular Photocoagulation Study Group; na souboru pacientů, kteří všichni dovršili 5 let sledování od zařazení do studie, byly vyhodnoceny výsledky krypton laserové terapie juxtafoveolárních CHNV při VPMD. Práce konstatuje, že po 5 letech sledování se ze 137 pacientů ZO zlepšila u 8 % očí, nezměnila se u 18 % očí, a celkově tak u 35 očí (26 %) byla zlepšena či stabilizována. U 102 očí, v 74 % případů, se ZO zhoršila. Autoři v této práci také upozorňují, že v průběhu 5 let sledování dosáhla míra perzistence či recidiv juxtafoveolárních CHNV hranice 78 % [5]. Na oční klinice v Olomouci jsme v letech 1999 až 2001 léčili laserovou fotokoagulací za využití zeleného světla argonového laseru 13 očí s juxtafoveolární CHNV. Sanace stavu jsme dosáhli u 7 očí (54 %), k selhání léčby došlo u 6 očí (46 %). ZO se zlepšila u 1 oka (8 %), byla stabilizována u 6 očí (46 %) a zhoršila se u 6 očí (46 %) [3].

Z uvedených dat je zřejmé, že lepších anatomických i funkčních výsledků je dosahováno při terapii extrafoveolárních CHNV, které tak lze hodnotit jako prognosticky příznivé pro laserovou fotokoagulaci, juxtafoveolární CHNV jako prognosticky nejisté až nepříznivé pro laserovou fotokoagulaci. Vyšší úspěšnost laserové terapie extrafoveolárních CHNV je dána především jejich větší vzdáleností od centra foveoly. Při jejich fotokoagulaci je možné spolehlivě přesáhnout okraj membrány o 100 mikrometrů ve všech směrech, aniž by hrozilo iatrogenní poškození centra foveoly, a vytvořit tak podmínky pro regresi CHNV. Navíc, čím dále je CHNV od centra foveoly, tím více intaktní sítnice zůstává mezi okrajem postkoagulační jizvy a centrem foveoly. To je pak důležité v případě recidivy či progrese CHNV, kdy je možné provést maximálně spolehlivou doplňující fotokoagulaci, která opět o 100 mikrometrů přesáhne okraj stále aktivní CHNV. Tím se zvyšuje pravděpodobnost, že tato doplňující fotokoagulace bude úspěšným a definitivním řešením subretinální CHNV při zachovalém intaktním centru foveoly a zachovalé ZO. Vzdálenost okraje postkoagulační jizvy od centra foveoly je důležitá i v případě, že k progresi či recidivě CHNV nedojde, poněvadž je známo, že rozsah plošné postkoagulační atrofické jizvy se postupem času může zvětšovat a čím dále je jizva od centra foveoly, tím je nižší riziko, že v čase se zvětšující zóna postkoagulační atrofie zasáhne centrum foveoly a způsobí pokles ZO [5].

Horší anatomické i funkční výsledky laserové terapie juxtafoveolárních CHNV pak jistě souvisejí s těsným vztahem okraje membrány a centra foveoly. Při fotokoagulaci těchto membrán je obtížné, mnohdy až nemožné, na straně rostoucí k centru foveoly přesáhnout okraj CHNV o 100 mikrometrů bez poškození centra foveoly, čímž se zvyšuje riziko nedostatečného ošetření CHNV a její další progrese. V případě progrese či recidivy juxtafoveolárních CHNV pak pro těsný vztah okraje jizvy a centra foveoly není prostor pro doplňující fotokoagulaci. Navíc, i když se podaří dosáhnout klidné postkoagulační jizvy, není vyloučeno, že v čase nastupující zvětšení atrofické postkoagulační jizvy zasáhne centrum foveoly a způsobí pokles ZO.

Veškeré právě zmíněné skutečnosti podtrhují význam včasné diagnózy. Včas a správně stanovená diagnóza zvyšuje naději, že CHNV bude zachycena v extrafoveolární lokalizaci a podaří se ji úspěšně řešit laserovou fotokoagulací [3].

Rozhodneme-li se pro řešení extrafoveolární či juxtafoveolární CHNV laserovou fotokoagulací, měli bychom mít na paměti riziko případných recidiv po tomto typu ošetření a pacient by i po provedené laserové koagulaci měl zůstat v pravidelném sledovaní. Dle posledních mezinárodních doporučení zůstává laserová fotokoagulace platnou metodou léčby pro extrafoveolární CHNV. V léčbě může být zvolena i tehdy, setkáváme-li se s extrafoveolární recidivou velké CHNV, jestliže fovea je ireverzibilně změněna fibrózou či atrofií. Juxtafoveolární CHNV by neměly být ošetřovány laserovou fotokoagulací, jestliže je pravděpodobné, že laserovým zákrokem můžeme poškodit střed foveoly. Laserová fotokoagulace není doporučována jako léčba první volby pro subfoveolární CHNV [6].

Fotodynamická terapie

Fotodynamická terapie (PDT) je léčebná metoda, kdy předpokladem pro úspěšné řešení CHNV je kombinované užití intravenózně aplikované léčebné látky a laseru. Jako léčebná látka je užit verteporfin, který je aplikován intravenózně, váže se v krevním řečišti na lipoproteiny a následně na lipoproteinové receptory ve tkáních.

Poněvadž vyšší hustota těchto receptorů je právě v CHNV, verteporfin se zde intenzivně vychytává a následně je užit diodový laser, který je zdrojem světelného paprsku o vlnové délce 689 nm. Energie laserového záření je pod prahem koagulace. Laserový paprsek projde sítnicí, aniž by ji tepelně poškodil, a reaguje s molekulami verteporfinu na CHNV. Interakce laserového paprsku s molekulami verteporfinu spustí fotochemickou reakci, jejímž výsledkem je uvolnění volných kyslíkových radikálů a jiných agresivních mediátorů, které poškodí endotel cév CHNV. Poškození endotelu těchto cév znamená narušení nesmáčivé povahy stěny cévy, uvolnění faktorů trombogeneze a proces výstavby trombu v luminu cévy. Trombotický uzávěr cév CHNV vede k její regresi.

Léčba je dnes indikována u pacientů s vlhkou formou VPMD, u nichž je přítomna klasická či převážně klasická CHNV v subfoveolární lokalizaci, jejíž velikost nepřesahuje 5400 mikrometrů, jejichž ZO s optimální korekcí je 6/60 a lepší a na FAg představuje CHNV více než 50 % celkové patologické makulární léze, kterou vedle CHNV dotváří subretinální hemoragie, zóny ablace RPE a hyperpigmentace způsobující blokování fluorescence [7–9]. Mezi FAg vyšetřením a PDT ošetřením nesmí uplynout více než 7 dní [7].

Při léčbě je individualizována dávka verteporfinu, který je aplikován do těla pacienta. Po změření výšky a váhy pacienta je z těchto dvou osobních údajů vypočten povrch jeho těla v m2. Platí, že každému pacientovi je aplikováno 6 mg verteporfinu na 1 m2 povrchu těla. Příslušná dávka verteporfinu je doplněna o 5% glukózu tak, aby vzniklo 30 ml mixtury verteporfinu a 5% glukózy. Těchto 30 ml mixtury je vsazeno do infuzní pumpy a aplikováno během 10 minut do těla pacienta.

Následuje 5minutová přestávka a 15 minut od zahájení infuzního podávání léčiva je proveden osvit oblasti CHNV světlem diodového laseru, kdy intenzita laserového paprsku je pod hranicí fotokoagulace (600 mW/cm2). Druhým parametrem, který je pro ošetření pacienta individualizován, je velikost laserové stopy. Ta je nastavena tak, aby byla o 1 mm větší, než je největší průměr CHNV. Osvit je kontinuální po dobu 83 sekund a představuje celkovou dávku energie 50 J/cm2. Proces je natolik selektivní, že při dodržení výše zmíněných parametrů nedojde k poškození sítnice [10, 11].

Před provedením PDT je třeba se ujistit, že pacient netrpí chorobou, která by přinášela fotosenzibilizační efekt, jako například porfyrie, stejně tak, že neužívá léky s fotosenzitivním vedlejším účinkem, jako například sulfonamidy. Je potřeba vyloučit chorobné postižení jater a dekompenzovanou ischemickou chorobu srdeční, zkontrolovat krevní tlak a puls.

Po provedení zákroku dostává pacient na 48 hodin ochranné brýle, je poučen, že se musí po 48 hodin vyvarovat silných zdrojů světla, například slunění či návštěvy stomatologa.

Po 3 měsících je provedena kontrolní FAg. Pokud je na kontrolních snímcích patrna aktivita CHNV, je léčebná procedura opakována. Léčba je po 3 měsících opakována tak dlouho, dokud není dosaženo plné regrese CHNV, tedy na FAg není přítomno prosakování CHNV, může však být patrno nabarvení reziduální fibrotické jizvy fluoresceinem. Je třeba počítat s tím, že v průběhu prvního roku léčby bude zapotřebí provést průměrně 3,4 sezení a během druhého roku léčby 2,1 sezení PDT.

Studie TAP, Treatment of Age-related macular degeneration with Photodynamic therapy investigation, hodnotila přínos PDT pro léčbu pacientů s převážně klasickou a minimálně klasickou subfoveolární CHNV při vlhké formě VPMD. Po 12 i 24 měsících sledování konstatuje, že všichni pacienti léčení verteporfinem vykazují menší riziko ztráty ZO oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo. Nejlepšího výsledku bylo dosaženo u pacientů s převážně klasickou subfoveolární CHNV, u nichž nebyla přítomna okultní složka membrány. V této skupině pacientů byl po 12 měsících sledování patrný úbytek ZO o 3 a více řádků ETDRS optotypů u 23 % pacientů léčených verteporfinem oproti 73 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Ztrátu 6 a více řádků ETDRS optotypů vykazovalo v této skupině po 12 měsících sledování 10 % pacientů léčených verteporfinem oproti 41 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Ve skupině pacientů s převážně klasickou CHNV a okultní složkou membrány byla těžká ztráta zraku, ztráta 6 a více řádků ETDRS optotypů, zaznamenána po 12 měsících u 14 % pacientů léčených verteporfinem oproti 25 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Po 24 měsících sledování byla ztráta 6 a více řádků ETDRS optotypů pozorována u 17 % pacientů léčených verteporfinem a u 36 % dostávajících placebo. Ve skupině pacientů s minimálně klasickou CHNV byla ztráta 3 a více řádků ETDRS optotypů konstatována po 12 měsících sledování u 44 % pacientů léčených verteporfinem oproti 45 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Po 24 měsících sledování byla ztráta 3 a více řádků ETDRS optotypů pozorována u 52 % pacientů léčených verteporfinem oproti 56 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Těžká ztráta zraku, ztráta 6 a více řádků ETDRS optotypů, byla v této skupině pacientů po 12 měsících konstatována u 17 % pacientů léčených verteporfinem a u 16 % pacientů, kteří dostávali placebo. Po 24 měsících sledování byla v této skupině pacientů těžká ztráta zraku patrná u 20 % pacientů léčených verteporfinem oproti 27 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Retrospektivní analýza ve skupině pacientů s minimálně klasickou subfoveolární CHNV ukázala, že nadějnější výsledky lze očekávat u pacientů, u nichž je velikost minimálně klasické subfoveolární CHNV menší či rovna čtyřnásobku standardizované plochy disku a vstupní ZO je horší než 65 písmen ETDRS optotypu. Jako standardní plocha terče optického nervu byla definována plocha o velikosti 1,77 mm2 [12]. Splňovala-li minimálně klasická CHNV tato vstupní kritéria, byla ztráta 3 a více řádků ETDRS optotypů pozorována u 43 % pacientů léčených verteporfinem oproti 63 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Tento pozitivní výsledek byl potvrzen i po 24 měsících sledování [13]. I když je z výsledků studie TAP patrná především schopnost PDT zpomalit ztrátu zraku při vlhké formě VPMD, určité procento pacientů zařazených do TAP studie vykazovalo i stabilizaci či zlepšení ZO. Po 24 měsících sledování byla pozorována stabilizace zrakové ostrosti, tedy zlepšení či zhoršení menší než 5 písmen (1 řádek) ETDRS optotypu, u 14,7 % pacientů léčených verteporfinem, ve skupině s placebem bylo stabilizace ZO dosaženo u 12,6 % pacientů. Zlepšení ZO o alespoň 1 a méně než 3 řádky ETDRS optotypu bylo po 24 měsících sledování pozorováno u 6,5 % pacientů léčených verteporfinem oproti 6,3 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Zlepšení o alespoň 3 řádky a méně než 6 řádků ETDRS optotypů bylo po 24 měsících sledování patrno u 8,2 % pacientů léčených verteporfinem oproti 3,9 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Zlepšení ZO o 6 a více řádků ETDRS optotypů bylo po 24 měsících sledování patrno jen u 0,8 % pacientů léčených verteporfinem a u žádného pacienta, jenž dostával placebo [14]. Literárně není popisován negativní, např. toxický vliv PDT na výsledný stav makuly a ZO. Naopak, PDT je považována za výkon vysoce selektivní s destrukcí CHNV bez poškození neuroepitelu a RPE makuly. Přesto u méně než 10 % PDT léčených očí sanace patologického stavu makuly přinesla zlepšení ZO léčeného oka. Přitom v pozadí snížené ZO očí po úspěšně dokončené PDT byly více či méně zřetelné strukturální změny na úrovni RPE makuly ve smyslu její atrofie. Domníváme se, že ačkoli klinickému obrazu vlhké formy VPMD dominuje makulární edém, subretinální hemoragie, případně tvrdé exsudáty, současně zde probíhají atroficko-degenerativní procesy RPE a neuroepitelu makuly tak dobře známé ze suché formy VPMD (obr. 4–7). Ty jsou ve stadiu makulárního edému skryty, ale právě po úspěšném vyřešení CHNV a ústupu makulárního edému se plně manifestují a způsobí přetrvávající pokles ZO. Z pozorování vyplývá, že úspěšné léčení CHNV bude jen dílčím krokem v léčebném řešení této choroby; teprve úspěšná léčba i suchých forem tohoto onemocnění a léčba atroficko-degenerativních procesů RPE a neuroepitelu makuly povede k trvalému a úspěšnému vyřešení vlhké formy VPMD [15].

Studie VIP (Verteporfin In Photodynamic therapy trial) pak sledovala přínos PDT pro léčbu okultních CHNV, jejichž součástí není klasická porce membrány při VPMD. Ztráta 3 a více řádků byla po 12 měsících pozorována u 51 % pacientů léčených verteporfinem a u 55 % pacientů dostávajících placebo. Tutéž úroveň ztráty ZO vykazovalo po 24 měsících sledování 55 % pacientů léčených verteporfinem a 68 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Ztráta 6 a více řádků byla po 12 měsících pozorována u 22 % pacientů léčených verteporfinem oproti 33 % pacientů dostávajících placebo. Tatáž úroveň ztráty ZO byla po 24 měsících konstatována u 29 % pacientů léčených verteporfinem a u 47 % pacientů dostávajících placebo. Při detailnější analýze výsledků se ukázalo, že větší naději na terapeutický přínos mají čistě okultní CHNV, jejichž rozsah je menší nebo je roven čtyřnásobku standardizované plochy terče zrakového nervu nebo je jejich vstupní ZO horší než 65 písmen ETDRS optotypů. Ve skupině okultních CHNV bez klasické složky byl při splnění těchto kritérií pozorován pokles vizu o 3 a více řádků ETDRS optotypů po 24 měsících u 49 % pacientů léčených verteporfinem oproti 75 % pacientů dostávajících placebo. Po 24 měsících vykazovalo ztrátu 6 a více řádků ETDRS optotypů 21 % pacientů léčených verteporfinem oproti 48 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

I když je z výsledků studie VIP patrná především schopnost PDT zpomalit ztrátu ZO při vlhké formě VPMD s čistě okultní CHNV, určité procento pacientů zařazených do studie VIP vykazovalo i stabilizaci či zlepšení své ZO. Po 24 měsících sledování byla pozorována stabilizace ZO, tedy zlepšení či zhoršení menší než 5 písmen (1 řádek) ETDRS optotypu u 15 % pacientů léčených verteporfinem, ve skupině s placebem bylo stabilizace ZO dosaženo rovněž u 15 % pacientů. Zlepšení ZO o alespoň 1 a méně než 3 řádky ETDRS optotypu bylo po 24 měsících sledování pozorováno u 8 % pacientů léčených verteporfinem oproti 4 % pacientů dostávajících placebo. Zlepšení o alespoň 3 řádky a méně než 6 řádků ETDRS optotypů bylo po 24 měsících sledování patrno u 5 % pacientů léčených verteporfinem oproti 1 % pacientů dostávajících placebo [8, 13].

Dle posledních doporučení zůstává PDT léčbou první volby pro převážně klasické CHNV. Její použití lze zvažovat i u okultních CHNV, které jsou menší, než je čtyřnásobek standardizované plochy terče zrakového nervu, vykazují-li tyto membrány známky progrese. Jako známka progrese je hodnocena přítomnost čerstvých subretinálních hemoragií, úbytek zrakové ostrosti o 5 a více písmen ETDRS optotypu v posledních 12 týdnech a zvětšení maximálního průměru membrány o 10 a více procent za posledních 12 týdnů [6, 8].

Inhibitory VEGF

Velkou novinkou v léčbě vlhké formy VPMD jsou preparáty inhibující vaskulární endoteliální růstový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF). VEGF je homodimerický glykoprotein, který patří do skupiny růstových faktorů a vyskytuje se v několika izoformách. Rozlišujeme VEGF-A206, VEGF-A189, VEGF-A165, VEGF-A121, VEGF-A110, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. Ačkoli byl VEGF původně charakterizován jako angiogenní faktor, víme, že hraje roli v řadě fyziologických procesů v organismu. V oku samotném je nezbytný pro trofiku choriokapilaris, má neuroprotektivní vliv na sítnici v případech retinální ischémie. Celkově je v organismu důležitý pro vývoj a funkci ledvin, neuroprotekci, hojení ran, růst kostí, ženský reprodukční cyklus, vazorelaxaci, protekci jaterních buněk proti hepatotoxinům a regeneraci skeletálního svalstva. Je nezbytný pro podporu kapilár v řadě orgánů.

Z patologického hlediska má VEGF zásadní význam pro rozvoj očních neovaskularizací, poněvadž je nejsilnějším známým stimulátorem angiogeneze. Kromě toho je nejsilnějším induktorem vaskulární permeability a přispívá k rozvoji zánětlivé reakce [16]. To, že má zásadní význam pro rozvoj očních neovaskularizací, a zvláště pak pro rozvoj vlhké formy VPMD, dokládají práce a studie, které prokázaly jeho zvýšenou hladinu u očních vaskularizujících nozologických jednotek, zvláště pak v CHNV. Preklinické studie na zvířecích modelech prokázaly, že experimentálně zvýšená hladina VEGF vede k očním neovaskularizacím, a naopak jeho blokace v experimentálních podmínkách bránila rozvoji neovaskularizací. Výzkumy ukázaly, že ze všech izoforem VEGF se jako nejsilnější jeví izoforma 165.

Pegaptanib

Pegaptanib je syntetický oligonukleotid, který funguje jako selektivní inhibitor izoformy VEGF-A165. Svým působením se podobá protilátce, váže se na izoformu VEGF-A165, a brání tím její vazbě na receptor VEGFR-2. Je podáván injekčně přes skléru a pars plana corporis ciliaris přímo do sklivce. Experimenty na hlodavcích bylo prokázáno, že intravitreální aplikace pegaptanibu specificky inhibuje patologickou oční neovaskularizaci, zatímco fyziologická vaskularizace zůstává nenarušena. Poněvadž je v nitroočním prostoru degradován nukleázami, je potřeba vpravovat jej do nitra oka opakovaně.

Přínos pegaptanibu pro léčbu vlhké formy VPMD hodnotila studie V.I.S.I.O.N. (VEGF Inhibition Study In Ocular Neovascularization clinical trial group). V rámci této klinické studie byl pegaptanib podáván intravitreálně v dávce 0,3 mg, 1,0 mg a 3,0 mg. Léčba byla prováděna a sledována pro všechny typy CHNV. Všechny dávky se ve srovnání s placebem ukázaly jako přínosné. Při léčbě pegaptanibem v dávce 0,3 mg, 1,0 mg a 3,0 mg zaznamenalo po 54 týdnech sledování při vyšetření na ETDRS optotypu ztrátu ZO menší než 15 písmen 70 %, 71 % a 65 % pacientů, zatímco při podávání placeba zaznamenalo ztrátu menší než 15 písmen jen 55 % pacientů. Přitom nebyl shledán rozdíl v účinnosti terapie v závislosti na podané dávce pegaptanibu. Zlepšení ZO o jeden a více řádků při dávce 0,3 mg pegaptanibu bylo po 54 týdnech sledování pozorováno u 22 % léčených očí, o 2 a více řádků u 11 % léčených očí a o 3 a více řádků u 6 % léčených očí.

Při léčbě pegaptanibem v dávce 0,3 mg byla po dvou letech sledování ztráta méně než 15 písmen ETDRS optotypu pozorována u 59 % očí ve srovnání se 45 % očí, které byly léčeny placebem.

Po dvou letech sledování bylo možno konstatovat, že léčba pegaptanibem je přínosná pro všechny typy CHNV. Detailní analýzou nebyl shledán statisticky signifikantní rozdíl mezi výsledky získanými při léčbě jednotlivých typů CHNV. Bylo však konstatováno, že léčba je zvláště nadějná pro pacienty s časnými formami CHNV, u nichž byla ZO na počátku léčby lepší než 54 písmen ETDRS optotypu a velikost CHNV byla menší než dvojnásobek standardizované plochy disku. U pacientů, kteří splňovali tato vstupní kritéria, byla ztráta méně než 3 řádky ETDRS optotypu pozorována u 76 % očí oproti 50 % očí, které byly léčeny placebem [17, 18].

V rámci studie V.I.S.I.O.N. byl také hodnocen výskyt nežádoucích účinků, s nimiž může být intravitreální aplikace pegaptanibu spojena. Nejčastějšími očními nežádoucími účinky byly shledány bolestivost oka, vyskytla se u 34 % léčených očí, sklivcové zákalky (33 %), epiteliální zánět rohovky (32 %). Vždy šlo jen o lehkou či středně závažnou míru obtíží a jednotliví lékaři účastnící se studie se shodují na tom, že ve většině případů jde spíš o komplikace spojené s přípravou a provedením nitrooční injekce než o komplikace způsobené samotným pegaptanibem. Rovněž vzestup nitroočního tlaku po aplikaci léčiva je poměrně častou komplikací tohoto způsobu léčby, byl pozorován u 20 % léčených očí. 30 minut po aplikaci byl nitrooční tlak v průměru o 2–4 mm Hg vyšší než před injekcí, přičemž nejpozději do týdne byla pozorována úprava hodnot nitroočního tlaku na úroveň před aplikací léčiva. U žádného pacienta nebylo třeba pro vysoký nitrooční tlak operativně zasáhnout, u žádného pacienta nebylo nutné přerušit léčbu pro zvýšení nitroočního tlaku či progresi zeleného zákalu. Přesto je třeba pacientům, kteří jsou ve sledování pro oční hypertenzi či zelený zákal, věnovat při tomto způsobu terapie zvýšenou pozornost, poněvadž u pacientů, kteří vstupovali do léčby s anamnézou oční hypertenze či glaukomu, byl častěji (32 %) po aplikaci injekce naměřen nitrooční tlak vyšší než 35 mm Hg.

Ze závažných očních komplikací tohoto způsobu léčby, které mohou vždy přivodit těžké poškození zraku, případně až slepotu, je třeba vzpomenout riziko infekčního nitroočního zánětu (endoftalmitidy), riziko odchlípení sítnice, nitroočního krvácení či poškození čočky oka. Endoftalmitidu, riziko zavlečení infekce při průniku jehly přes stěnu oka do sklivce, nelze nikdy zcela vyloučit. Pokud jsou však při těchto intravitreálních injekcích dodrženy přísné zásady sterility, pohybuje se riziko endoftalmitidy po provedené injekční aplikaci léčiva na úrovni 0,04 %. Riziko odchlípení sítnice je udáváno kolem 0,08 % na injekci, riziko poškození čočky kolem 0,07 % na injekci. Nitrosklivcové krvácení bylo pozorováno u 0,21 % léčených očí. Dle výsledků studie V.I.S.I.O.N. u pacientů léčených pegaptanibem nebyly pozorovány celkové nežádoucí účinky, které jsou známy ze systémového podání neselektivního VEGF inhibitoru bevacizumabu – hypertenze, tromboembolické příhody, hemoragické komplikace. Kontraindikací pro tento způsob léčby vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace tak zůstává jen okulární či periokulární infekce a přecitlivělost na pegaptanib či jiné složky přípravku [19]. Pegaptanib je doporučován pro léčbu všech typů CHNV při vlhké formě VPMD. Doporučená dávka při injekční intravitreální aplikaci je 0,3 mg [6]. Pro pacienty v České republice je dobrou zprávou, že pegaptanib je od druhé poloviny roku 2007 hrazen ze zdravotního pojištění.

Ranibizumab

Ranibizumab je fragment protilátky, který neutralizuje všechny aktivní izoformy VEGF-A. Je podáván přes skléru a pars plana corporis ciliaris do sklivce. V klinické studii MARINA byla testována účinnost dávky 0,3 mg a 0,5 mg ranibizumabu u minimálně klasických a okultních CHNV bez přítomnosti klasické složky. Při léčbě ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg zaznamenalo po jednom roce sledování při vyšetření na ETDRS optotypu ztrátu ZO menší než 15 písmen 95 % a 95 % pacientů, zatímco při podávání placeba zaznamenalo ztrátu menší než 15 písmen jen 62 % pacientů. Po dvou letech sledování zaznamenalo ztrátu ZO menší než 15 písmen 92 % pacientů léčených dávkou 0,3 mg ranibizumabu a 90 % pacientů léčených dávkou 0,5 mg ranibizumabu, zatímco ve skupině pacientů, kterým bylo podáváno placebo, zaznamenalo po dvou letech sledování ztrátu menší než 15 písmen jen 53 % pacientů. Po roce sledování se u pacientů léčených ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg zlepšila ZO o 15 a více písmen u 25 % a 34 % pacientů, zatímco ve skupině s placebem se takto ZO zlepšila jen u 5 % pacientů. Po dvou letech sledování se u pacientů léčených ranibizumabem v dávce 0,3 mg a 0,5 mg zlepšila ZO o 15 a více písmen u 26 % a 33 % pacientů, zatímco ve skupině s placebem se takto ZO zlepšila jen u 4 % pacientů. Léčba ranibizumabem je spojena s obdobnými nežádoucími účinky na oku, jako bylo výše zmíněno při léčbě pegaptanibem. Mezi třemi léčenými skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve výskytu závažných mimoočních nežádoucích účinků [20].

Ve studii ANCHOR byl srovnáván přínos ranibizumabu, podávaného v dávce 0,3 mg a 0,5 mg, s PDT při léčbě převážně klasických CHNV. Po 12 měsících sledování byl pokles ZO menší než 15 písmen ve srovnání se vstupní ZO zaznamenán u 64,3 %, 94,3 % a 96,4 % pacientů léčených PDT, ranibizumabem v dávce 0,3 mg nebo 0,5 mg. Po 24 měsících sledování byly výsledky obdobné. Zhoršení ZO o méně než 15 písmen ve srovnání se vstupní ZO bylo pozorováno u 65,7 %, 90,0 % a 89,9 % pacientů léčených PDT, ranibizumabem v dávce 0,3 mg nebo 0,5 mg. Zlepšení ZO o 15 a více písmen ETDRS optotypu ve srovnání se vstupní ZO bylo po 12 měsících sledování pozorováno u 5,6 %, 35,7 % a 40,3 % pacientů léčených PDT, ranibizumabem v dávce 0,3 mg nebo 0,5 mg. Po 24 měsících sledování se ZO oproti vstupní ZO zlepšila o 15 a více písmen ETDRS optotypu u 6,3 %, 34,3 % a 41 % pacientů léčených PDT, ranibizumabem v dávce 0,3 mg, resp. 0,5 mg. Incidence endoftalmitidy, závažné uveitidy, sklivcového krvácení a rhegmatogenní amoce byly ve všech skupinách nižší než 1 %. Nebyla zjištěna celková nerovnováha ve výskytu závažných nežádoucích mimoočních účinků u skupin s látkou ranibizumab 0,3 mg a 0,5 mg a ve skupině léčené PDT s vertporfinem [21]. Ranibizumab je schváleným preparátem pro léčbu všech typů CHNV při VPMD. Doporučená dávka při injekční intravitreální aplikaci je 0,5 mg [6].

Bevacizumab

Bevacizumab je monoklonální protilátka VEGF, kdy se váže na všechny jeho izoformy a blokuje jejich interakci s receptorem. Proto se předpokládá, že by mohl mít v léčbě vlhké formy VPMD či v léčbě jiných očních neovaskularizací obdobný účinek jako ranibizumab. V léčbě vlhké formy VPMD byl bevacizumab užit jak systémově, tak lokálně, intravitreálně. Ve studii SANA byl bevacizumab podán 15 pacientům ve formě 2 až 3 nitrožilních infuzí v dávce 5 mg/kg hmotnosti pacienta. Odstup mezi infuzemi byl 2 týdny. Je referováno o signifikantním zlepšení ZO, nálezu na optické koherentní tomografii a FAg 1 až 12 týdnů po zahájení léčby [22]. Avery referuje o intravitreální aplikaci bevacizumabu. Retrospektivně zhodnotil výsledky léčby vlhké formy VPMD u 81 pacientů se subfoveolární CHNV, kterým byl v měsíčních intervalech aplikován intravitreálně bevacizumab v dávce 1,25 mg až do dosažní resorpce retinálního edému a přiložení ablace RPE. Po 4 a 8 týdnech pozoroval zlepšení průměrné ZO z 20/200 na 20/125 [23]. Podobné výsledky uvádí i jiná retrospektivní studie, kdy 266 pacientům s CHNV při vlhké formě VPMD byl po dobu 3 měsíců podáván intravitreálně bevacizumab v dávce 1,25 mg a po 3 měsících sledování se průměrná ZO zlepšila z 20/184 na 20/109 a u 38 % pacientů bylo pozorováno zlepšení ZO [24]. Určitě je však třeba uvést, že bevacizumab je léčivo, které je schváleno pro léčbu metastazujícího kolorektálního karcinomu, metastazujícího karcinomu prsu a metastatického nemalobuněčného karcinomu plic. Shodou okolností se v klinické praxi podařilo vysledovat i jeho užitečnost pro léčbu očních neovaskularizací, ale nikdy nebyly provedeny řádné prospektivní, randomizované dvojitě slepé multicentrické studie, které by prověřily účinek a bezpečnost bevacizumabu při dlouhodobém podávání; zároveň chybějí studie, které by srovnaly jeho účinnost a bezpečnost s již existujícími a dostupnými léčebnými prostředky pro léčbu vlhké formy VPMD, tedy s PDT, pegaptanibem a ranibizumabem. Proto je nutno pohlížet na léčbu bevacizumabem jako na klinický pokus, který je přípustný až v situaci, kdy výše uvedené a prověřené léčebné postupy selhaly či selhávají.