Současné možnosti vazoaktivní farmakoterapie u onemocnění mikrocirkulace, zejména pak s projevy Raynaudova fenoménu

Souhrn:
Zeman J. Současné možnosti vazoaktivní farmakoterapie u onemocnění mikrocirkulace, zejména pak s projevy Raynaudova fenoménu. Remedia 2019; 29: 92–94.
Onemocnění mikrocirkulace je nejčastěji v angiologii spojováno s cévními onemocněními periferie končetin. Prototypem dobře definovatelného postižení malých cév, byť u různých onemocnění, u kterého lze mnohdy použít vazoaktivní léčbu, je Raynaudův fenomén. Možnosti použití vazodilatancií v této indikaci jsou předmětem tohoto článku.

Summary:
Zeman J. Current options of vasoactive pharmacotherapy in microcirculatory diseases, particularly with the presence of Raynaud syndrome. Remedia 2019; 29: 92–94.
In angiology, microcirculatory diseases are most commonly connected with peripheral vascular disease. A prototype of a well‑defined microcirculatory disorder, though present in many different diseases, treatable with vasoactive therapy is the Raynaud syndrome. The aim of this article is an overview of vasodilatation therapy in this indication.


Key words: Raynaud syndrome, digital ulcerations, vasoactive medication

Úvod

Medikamentozní léčba různorodých poruch mikrocirkulace u rozličných nemocí je širokým a obtížně vymezitelným tématem. Zúžíme li problematiku mikrocirkulace na obor angiologie, je i zde z praktických důvodů lépe se zaměřit na ještě užší oblast onemocnění, a to takových, která vyvolávají Raynaudův fenomén (RF), byť třeba jen v neúplné formě příznaku trikolory, či naopak vedoucích dokonce ke vzniku prstových ulcerací. Je třeba pečlivě rozlišovat Raynaudův fenomén chápaný jako projev různých onemocnění a vlastní Raynaudův syndrom (RS). To nám totiž usnadňuje hodnocení efektu léčby. Je možné jednak sečtením frekvence záchvatů zbělení prstů či akrálních partií vůbec, tedy rukou, nohou, obličeje i prsů posoudit efekt léčiv na intenzitu a trvání záchvatů způsobených vazokonstrikcí. Jindy je možno hodnotit léčbu např. pravděpodobností zhojení digitálních ulcerací (DU) a rychlostí jejich hojení.

Těžiště stati představují vazoaktivní látky, i když příznivý efekt mohou mít např. i některá léčiva z jiných lékových skupin, jako jsou antikoagulancia (heparin) či anti­agregancia (kyselina acetylsalicylová, ASA).

Hned v úvodu je tedy nutno připomenout nejčastější postižení mikrocirkulace v angiologii a tím je RF. Jak je dnes již notoricky známo, rozlišujeme primární RS, dříve označovaný jako Raynaudova nemoc, a sekundární RS. Primární RS vyžaduje farmakologickou léčbu zřídka. Na druhé straně sekundární RS by měl být léčen včas a intenzivně.

Pro úplnost pokládám za vhodné okrajově zmínit léčiva, jako jsou statiny nebo naftidrofuryl, která jsou u poruch mikrocirkulace užívána empiricky, jsou však prokazatelně efektivní např. při onemocnění větších tepen arteriosklerózou. Tak lze předpokládat, a mnohdy to i praxe potvrzuje, že tyto léky jsou efektivní i při onemocněních mirkocirkulace, na kterých se podílí postižení např. tepen menšího kalibru. Jinou aproximací vedoucí ke zkoušení léků u některých druhů RF jsou přípravky, o nichž je známo, že příznivě ovlivňují jinou oblast mikrocirkulace např. v mozku. Příkladem mohou být deriváty účinných látek z Ginkgo biloba, které jsou zkoušeny též u RF s víceméně pouze kazuisticky doloženým příznivým efektem.

Je snaha najít léky s profylaktickým účinkem na endotel, uveďme alespoň sulodexid.

Dělení vazoaktivních farmak

Je určitou povinností uvést na prvním místě léčbu RF dle konsenzu evropských odborníků na problematiku RF, která je obsažena v doporučeních European Society of Vascular Medicine (ESVM) [1]. V doporučeních je také patrná snaha seřadit nejdůležitější léky podle průkaznosti účinku do známé škály dělení léčiv ve třech stupních: I. stupeň – léčiva průkazně účinná, II. stupeň – léčiva se spornou průkazností efektu, II/a – spíše účinná, II/b – léky s podílem příznivých údajů o účinnosti nižším než 50 %, a nakonec III. stupeň – léčiva, u nichž není shoda v hodnocení prospěšnosti.

Existují ovšem i léky, které se empiricky též používají nebo se o nich uvažuje, ale nepřekročily ještě práh odborného širšího lékařského povědomí o teoretické použitelnosti.

Při volbě vazodilatační terapie nesmíme zapomenout na význam etiologie u konkrétního typu RS.

Co se týče strategie léčby – dávkování dále uvedených vazodilatačních léčiv – je většinou snaha o dosažení maximální tolerované dávky s ohledem zejména na mnohdy navozovanou nežádoucí hypotenzi. Prakticky se postupuje titrací, tedy postupným zvyšováním dávky tak, aby bylo možno využít co nejvyššího potenciálu léčiva. Začínáme obvyklou denní terapeutickou dávkou, pokud není dále uvedeno jinak.

Blokátory kalciového kanálu

Nejvyšší stupeň doložitelnosti účinku (I/a) mají blokátory kalciového kanálu (CCB, calcium channel blockers), jsou tak vlastně léčivy první volby. Jedná se přitom o ne zcela homogenní skupinu léčiv; zejména přínosná je podskupina dihydropyridinů, kam patří amlodipin a nifedipin, u nichž se preferují lékové formy s postupným uvolňováním. Látky působí na vlákna svaloviny ve stěnách tepének a vyvolávají významnou vazodilataci. Ovlivňují příznivě pocity pacientů a průběh záchvatů, avšak výsledky studií naznačují, že četnost záchvatů zůstává soustavným podáváním těchto léčiv dotčena jen málo, spíše však snižují jejich závažnost. Strategie léčby by měla spočívat ve využití potenciálu této skupiny a ve snaze dosáhnout maximálních povolených a tolerovatelných dávek. Vedlejšími účinky léčby jsou projevy hypotenze, bolesti hlavy, návaly tepla i zčervenání, kotníkové edémy nebo reflux. Thomson a Pope provedli metaanalýzu šesti studií, které prokázaly snížení výskytu epizod vazospazmu až o 5 % během jednoho týdne a také 33% pokles vnímání závažnosti těchto záchvatů. Efekt na hojení DU je méně jasný [2].

Inhibitory fosfodiesterázy

Fosfodiesterázy jsou izoenzymy regulující nitrobuněčnou koncentraci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) a cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Oxid dusnatý vede ke zvýšení koncentrace cGMP a tím k vazodilataci. Inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE 5) způsobuje inhibici štěpení cGMP, následně dochází k vazodilataci. Inhibitory PDE 5 se užívají k ovlivnění hypertenze pulmonální i systémové. Látky této skupiny se liší biologickým poločasem. Sildenafil a vardenafil mají biologický poločas asi 4 hodiny, u tadalafilu se biologický poločas blíží 18 hodinám. Řada studií doložila při použití sildenafilu zkrácení délky trvání vazospastických záchvatů i jejich počtu (dle Raynaud’s Condition Score, RCS), a navíc i trend k hojení přítomných DU [3–5].

Nejméně jedna studie ukazuje na efekt vardenafilu [6], zlepšení bylo doloženo jak dle RCS, tak laserovým dopplerovským měřením průtoků periferií. Tadalafil u primárního RS ve studii z roku 2007 [7] ovlivnil příznivě výsledky chladového testu. Na druhé straně u sekundárního RS způsobeného sklerodermií se nepodařilo prokázat v zaslepené studii kontrolované placebem zlepšení dle RCS ve frekvenci a trvání atak.

Naopak Rosato a kol. [8] prokázali efektivitu tadalafilu v léčbě sekundárního RS způsobeného sklerodermií, a to dle RCS, ale i laboratorně poklesem hodnot endotelinu 1 (ET l) v porovnání s výchozími hodnotami.

Klinické hodnocení srovnávající amlodipin s udenafilem [9] prokázalo zmírnění symptomů u RS, ale látky ze skupiny inhibitorů PDE 5 zlepšily krevní průtok.

Analoga prostacyklinu

Další skupinou důležitých vazodilatancií jsou analoga prostacyklinu. Iloprost, v Evropě registrovaný k léčbě DU spojených se sklerodermií, je chemicky stabilní prostacyklinový analog. Efekt je duální, vazodilatační i antiagregační. V multicentrické dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem podávali Wigley a kol. [9] iloprost v šestihodinové infuzi a titrovali dávku od 0,5 do 2 ng/kg/min po pět a více dnů. Výsledkem bylo zjištění signifikantního snížení počtu atak RF v porovnání s placebem a zlepšení hojení DU. Perorální forma iloprostu bohužel neprokázala dostatečný efekt, nejspíše pro limitaci toxicitou nutící k neadekvátnímu dávkování. Jiný perorální prostacyklin – treprostinil – může být nadějnější [11]. Randomizovaná studie s epoprostenolem u pacientů se sklerodermií a plicní arteriální hypertenzí prokázala snížení vývoje DU o 50 % u intervenované skupiny [10].

Antagonisté receptorů pro endotelin

Další skupinou účinných látek jsou antagonisté receptoru pro endotelin. Endotelin je mocný stimulátor hladké svaloviny a proliferační aktivity fibroblastů. Zřejmě hraje též významnou úlohu v poškozování cév u sklerodermie. Bosentan blokuje interakci EN 1 s receptory pro endotelin ET_A a ET_B. Tento lék používaný efektivně v léčbě plicní hypertenze se ukázal ve dvou dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích též jako účinný u sekundárního RS způsobeného sklerodermií, a to pro hojení ischemických DU a také v jejich prevenci.

Důkazem jsou dvě významné studie – RAPIDS l a ­RAPIDS 2 [12,13]. První z nich, multicentrická, ran­do­mi­zo­va­ná a kontrolovaná placebem, zahrnula 122 pacientů se sklerodermií. Bosentan byl podáván v dávce 62,5 mg dvakrát denně po dobu čtyř týdnů s následným zvýšením dávky na 125 mg dvakrát denně podávaných po 20 týdnů. Výsledkem byla prokázaná 30% redukce tvorby nových ulcerací; zrychlení hojení již existujících vředů však nebylo s určitostí prokázáno. Studie RAPID 2 ukázala též funkční zlepšení.

Nitroglycerin

Nitroglycerin (trinitrát glycerolu) se v našem případě s výhodou aplikuje lokálně (lépe tolerováno než perorálně), zlepšuje krevní tok. Jeho užívání však považují někteří pacienti za nekomfortní [14]. Nově ověřenou metodou aplikace je forma náplasti přiložené na 12 hodin, z níž se účinná látka uvolňuje rychlostí 0,2 mg/h. Tak lze omezit frekvenci a závažnost atak RF. Bolesti hlavy jako častý nežádoucí účinek se stejně nedaří potlačit. Termografická studie porovnání efektu léčby s placebem ovšem neprokázala přesvědčivé výsledky [15].

N acetylcystein

N acetylcystein (NAC) bývá aplikován v infuzní formě, má vazodilatační efekt působením na hladkou svalovinu cév. Výhodou jsou jeho další antioxidační a destičky inhibující účinky. Intravenózní podávání je dle literatury [16] dobře tolerováno. Sambo a kol. [16] popisují soubor 22 sklerodermiků, jimž byl NAC podáván nejprve v iniciační dávce 150 mg/kg a po dvou hodinách v udržovací infuzní dávce l5 mg/kg/h po dobu pěti dnů. Závažnost atak RF byla významně nižší a došlo ke snížení aktivity tvorby ulcerací asi o 25 %. Další dobrou zprávou je výsledek prospektivní práce Rosata se spolupracovníky [17], kde bylo zařazeno celkem 50 pacientů trpících sklerodermií, kterým byla podávána infuze NAC každé dva týdny s mediánem sledování tři roky. V léčené skupině bylo pozorováno zmenšení ulcerací téměř o polovinu a také snížení počtu atak RF.

Léčiva blokující angiotenzin

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a léčiva blokující jeho receptory jsou též zvažovány v léčbě sekundárního RS. A to díky negativnímu působení na vazokonstrikční efekt angiotenzinu II a také pro protifibrotizující efekt losartanu [18].

Blokátory α₁ receptorů

Blokátory adrenergních α₁ receptorů, jako je prazosin, působí také vazodilatačně – potlačují efekt noradrenalinu. Ve studiích [19] a [20] bylo prokázáno snížení závažnosti a frek­ven­ce záchvatů RF. Není však dostatek údajů o pří­znivém efektu na DU.

Naftidrofuryl

Naftidrofuryl je selektivní antagonista 5HT₂ receptoru, který působí muskulotropně, spasmolyticky na hladké svalstvo arteriol a snižuje cévní odpor. Blokuje také specificky S₂ receptory v trombocytech a účinkuje tak antiagregačně. Je stimulován energetický metabolismus a redukována produkce kyseliny mléčné, což dále snižuje bolest. Podává se až 600 mg denně rozdělených do dvou až tří dílčích dávek [21].

Léčiva bez přímého vazodilatačního účinku běžně používaná u RF

Přípravky kyseliny acetylsalicylové jsou u pacientů s RF běžně doporučovány, protože inhibují tvorbu cyklooxygenázy v krevních destičkách a endotelových buňkách. Tak je předpokládána částečná inhibice vazokonstrikce díky snížení aktivity tromboxanu A₂.

Statiny mají příznivý účinek u pacientů se systémovou sklerodermií. Ve studii [22] provedené u 84 takových pacientů jich 54 dostávalo atorvastatin v dávce 40 mg/den po dobu čtyř měsíců a mělo v porovnání s 28 pacienty, jimž bylo podáváno placebo, méně ulcerací a méně bolestí.

Sulodexid by si dle klinického hodnocení [23] zasluhoval více pozornosti jako pomocný lék u RF různé etiologie včetně systémové sklerodermie. Jedná se o purifikovanou směs glykosaminoglykanů složenou z nízkomolekulárních heparinů a dermatan sulfátu.

Závěr

Relativně široká paleta přípravků na léčbu poruch mikrocirkulace reflektuje určitou obtížnost této terapie, ale také nestejnorodost etiologie těchto onemocnění. Rovněž míra obtíží je rozličná, a proto léky potentnější s eventuálně významnými nežádoucími účinky jsou často pacienty vylučovány či odmítány. U poruch mikrocirkulace samozřejmě platí, že je třeba, pokud možno, postupovat dle příčin onemocnění; zlatým standardem je zasáhnout cíleně, dle etiologie poruchy. Například nejlepší léčbou projevů onemocnění z vibrací je po včasném rozpoznání tohoto onemocnění vyřazení dotyčného z práce s vibrujícími předměty, tedy přerušení expozice. Je li ovšem porucha mikrocirkulace důsledkem revmatoidní artritidy, pak je možno prakticky kauzálně léčit a zlepšit stav účinnou léčbou základního onemocnění, tedy antirevmatiky.

Některé uvedené vazodilatační léky jsou prověřeny jen pro specifické použití u určitého druhu sekundárního RS. Vždy je třeba mít na paměti, že léčba mikrocirkulačních poruch je především režimová. Důležitá je ochrana před chladem, a to všech akrálních partií organismu, doporučuje se provádění nepřímé vazodilatace.

Kromě farmakologické léčby přichází u některých pacientů s RS v úvahu léčba chirurgická (sympatektomie či jiná metoda).