Spasmolytika v gastroenterologii

Spasmolytika jsou v gastroenterologii používána k symptomatické léčbě akutních stavů a chronických onemocnění spojených s hypertonií a hyperkinezí hladké svaloviny trávicí trubice. Kromě parasympatolytik a muskulotropních spasmolytik mají relaxační účinky nitráty, blokátory vápníkových kanálů, botulotoxin, glukagon, opioidy, tricyklická antidepresiva, lokální anestetika a některé nové, selektivně působící látky. K hlavním indikacím spasmolytik patří biliární a střevní kolika, poruchy motility jícnu a dráždivý tračník. V léčbě funkční žaludeční dyspepsie mají spasmolytika jen okrajový význam. Většina prací potvrzuje příznivý vliv spasmolytik na průběh diagnostické koloskopie a ERCP.

Úvod

Spasmolytika tvoří heterogenní skupinu léčiv, jejichž společným rysem je relaxační účinek na hladkou svalovinu dutých orgánů. V gastroenterologii zahrnujeme mezi tyto látky jednak „klasická" spasmolytika – parasympatolytika a muskulotropní spasmolytika, jednak další skupiny léčiv se spasmolytickým účinkem na trávicí trubici, jejichž primární indikace leží mimo oblast zažívacího traktu.

Spasmolytika se používají k terapii organických i funkčních onemocnění GIT. V obou případech se jedná o léčbu symptomatickou, zaměřenou na potlačení subjektivních obtíží vyvolaných hypertonií, hyperkinezí nebo dyskinezí hladké svaloviny. Organická onemocnění vyžadují obvykle další cílenou léčbu a pouhá aplikace spasmolytik či spasmoanalgetik může vést k zastření klinického obrazu a zhoršení vlastní choroby. K významným indikacím spasmolytik patří v současné době i některé diagnostické a terapeutické výkony, především v oblasti digestivní endoskopie.

Anatomické a fyziologické poznámky

Spasmolytika působí na hladkou svalovinu ve stěně trávicí trubice. Ta je uložena pod serózou (lamina muscularis propria) a jako tenčí vrstva též v hloubi sliznice (lamina muscularis mucosae). Muscularis propria je tvořena zevní longitudinální a vnitřní cirkulární vrstvou a kromě vlastních svalových buněk obsahuje buňky gliové, fibroblasty, specializované svalové buňky Cajalovy a množství mezibuněčné hmoty tvořené především elastickými a kolagenními vazivovými vlákny. Napětí hladké svaloviny je regulováno dvěma mechanismy. Vnitřní nervový systém trávicí trubice (tzv. enteric nervous system) je tvořen nervovými pleteněmi lokalizovanými v submukóze (plexus submucosus Meysneri) a mezi cirkulární a longitudinální vrstvou svaloviny (plexus myentericus Auerbachi). Tento systém je kompletně vybaven pro zajištění motorické funkce trávicí trubice i bez účasti CNS. Zevní stimuly pak přicházejí z různých oblastí centrálního nervového systému cestou sympatiku a parasympatiku a jsou přepojovány v gangliích především myenterické nervové pleteně. Vedle adrenergního a cholinergního působení se v GIT uplatňuje i systém non-adrenergní non-cholinergní (NANC) regulace, který využívá řadu nespecifických neurotransmiterů (např. NO, VIP, ATP aj.).

Vnitřní nervový systém obsahuje tři typy senzorických neuronů. Neurony citlivé na distenzi trávicí trubice a chemosenzitivní neurony jsou uloženy v myenterických gangliích, tzv. mechanosenzitivní neurony v submukózním plexu. Zevní aferentní neurony mají svá centra v gangliích zadních míšních kořenů a vagových centrech. Efektorová fáze je zprostředkována jednak stimulačními motorickými neurony, které inervují longitudinální a cirkulární svalovinu i svalovinu submukózy, jednak inhibičními motoneurony, které zajišťují relaxaci hladké svaloviny v predilekčních lokalizacích. Hlavním neurotransmiterem stimulačních motoneuronů je acetylcholin působící na muskarinových receptorech. Na inhibičních neuronech se uplatňuje řada substancí včetně oxidu dusnatého (NO) [1].

Motilita jednotlivých částí trávicí trubice

Jícen zajišťuje transportní funkci a motorická aktivita je za normálních podmínek omezena na posun obsahu peristaltickými vlnami do žaludku. Manometrické studie prokazují, že mimo období příjmu potravy zůstává jícen v klidu, bez kontrakcí. Výjimkou je horní a dolní jícnový svěrač, které jsou tonicky kontrahovány. Rychlost posunu sousta peristaltickou vlnou narůstá aborálním směrem, opakované polykání v krátkém intervalu tlumí předchozí peristaltické vlny tak, aby mohl přijatý obsah volně procházet do žaludku (tzv. deglutitivní inhibice).

Motilita žaludku je podstatně složitějším dějem. Z funkčního hlediska rozeznáváme na žaludku část proximální (kardie, fornix a horní část těla), distální (dolní část těla a antrum) a pylorus. V proximální části se hromadí přijatá potrava. Dva reflexní mechanismy, tzv. receptivní relaxace a žaludeční akomodace, zajišťují, že tento děj není doprovázen zvýšením intragastrického tlaku. Oba reflexy jsou zprostředkovány vago-vagálním reflexním obloukem. Kmenová nebo proximální vagotomie proto významně zvyšují intragastrický tlak a snižují distenzibilitu žaludku.

V distální části žaludku se liší motilita ve fázi lačnění a v době postprandiální. Krátce po přijetí potravy začínají fázické kontrakce měnlivé amplitudy posouvající obsah směrem k pyloru, kterým pronikají částice o velikosti maximálně 1–3 mm. Zbytek potravy podstupuje opakovaně fázi mechanického rozmělňování, dokud není umožněn jeho posun do duodena. Při lačnění se na žaludku a tenkém střevu střídají období klidu a různě intenzivní motorické aktivity umožňující dokonalé vyprázdnění trávicí trubice (tzv. migrující motorický komplex).

V tenkém střevu jsou dominantním jevem peristaltické vlny intermitentně doplňované segmentárními kontrakcemi. Doba pasáže tenkým střevem se pohybuje podle složení potravy mezi 3–5 hodinami.

Motilita tlustého střeva má těsný vztah k syndromu dráždivého tračníku. Pasáž tračníkem trvá obvykle 1–2 dny a je poněkud kratší u mužů než u žen. Převažují peristaltické kontrakce, v příčném a vzestupném tračníku se objevují běžně i vlny retrográdní. Střevní obsah se hromadí v rektosigmatu, odkud je ve fázi nucení na stolici posouván do rekta a řiti. Pro hladký průběh defekace je nezbytný výbavný rektoanální inhibiční reflex, jehož podstatou je relaxace vnitřního análního svěrače při rozepětí ampuly rekta stolicí.

Biliární strom obsahuje ve své stěně rovněž hladkou svalovinu, jejímž napětím je regulován tok žluči. Aktivně se na transportu žluči podílí především motorická aktivita žlučníku a Oddiho svěrače [2].

Spasmolyticky působící léčiva používaná v gastroenterologii

Parasympatolytika

Jde o látky odvozené od alkaloidů rulíku zlomocného (Atropa belladona). Základním představitelem této skupiny je atropin, který však pro množství nežádoucích účinků není možné používat k léčbě gastroenterologických onemocnění. Vhodnější jsou tzv. oniová parasympatolytika, která obsahují ve své molekule kvarterní dusík. Hůře se resorbují z trávicí trubice, mají omezený průnik membránami a neprostupují přes hematoencefalickou bariéru. Ve srovnání s atropinem mají omezené účinky antimuskarinové a výraznější účinky antinikotinové v gangliích trávicího traktu. Jejich účinek na jiné orgány je oproti atropinu sice omezen, přesto i ona mohou vyvolat mírnou tachykardii a krátkodobě ovlivnit vizus.

Nejužívanějším zástupcem této skupiny je butylscopolaminium bromid, který lze podávat perorálně i parenterálně; běžně se používá při endoskopických výkonech na trávicí trubici.

Hlavní indikací parasympatolytik jsou bolestivé spasmy trávicí trubice a biliárního systému vyvolané organickými chorobami a funkčními poruchami GIT. V případě organických nemocí se jedná výhradně o krátkodobou a symptomatickou terapii, která musí být doprovázena vlastní léčbou příslušné choroby.

Muskulotropní spasmolytika a spasmoanalgetika

Do této skupiny patří především spasmolytika papaverinového typu, která působí relaxačně přímo na buňky hladké svaloviny. Papaverin je alkaloid opia, derivát benzylisochinolinu. Mechanismus účinku spočívá v inhibici fosfodiesterázy a zvýšení hladiny intracelulárního cAMP. Na rozdíl od morfinu nemá euforizující ani analgetické účinky. Samostatně se papaverin v gastroenterologii prakticky nepoužívá, častěji jsou užívány některé kombinované přípravky (Spasmoveralgin).

Podobné účinky jako papaverin, avšak několikanásobně silnější, mají pitofenon, drotaverin a mebeverin. První z nich je spolu s metamizolem a fenpiverinem součástí přípravku Algifen, druhý je u nás k dispozici pro perorální i parenterální aplikaci jako přípravek No-Spa. Mebeverin (Duspatalin) má přímý spasmolytický účinek na hladkou svalovinu, nemá žádné účinky anticholinergní a neinterferuje s normální peristaltikou. Je vhodným lékem zejména u nemocných s dráždivým tračníkem.

Do skupiny muskulotropních spasmolytik dále řadíme látky využívající různé mechanismy působení, jejichž účinek je omezen na trávicí trubici. Pinaverium blokuje vápníkový kanál selektivně v hladké svalovině trávicí trubice, navíc se jen minimálně vstřebává po perorálním podání. Otilonium je látka s kombinovaným účinkem parasympatolytickým a inhibičním v oblasti vápníkových kanálů. Hlavní mechanismus jeho spasmolytického účinku spočívá v blokádě mobilizace kalcia z intracelulárních zdrojů, v blokádě vápníkových kanálů a inhibici muskarinových a tachykininových receptorů na buněčných membránách. Trimebutin působí agonisticky na enkefalinových receptorech – reguluje porušenou motilitu tím, že tlumí abnormální spasmy, a naopak podporuje sníženou peristaltiku trávicí trubice. Uvedená léčiva jsou používána především k léčbě syndromu dráždivého tračníku. Kombinované přípravky papaverinových spasmolytik a analgetik se uplatní u nemocných se střevními a bilárními kolikami [3] (tab. 1).

Nitráty

Nitráty patří do skupiny vazodilatancií a jsou používány k léčbě chorob kardiovaskulárního systému. Stejným mechanismem, jakým vyvolávají vazodilataci, tedy uvolněním oxidu dusnatého (NO), vedou k relaxaci hladké svaloviny ve stěně trávicí trubice. V gastroenterologii se využívá především isosorbid dinitrát ve formě sublinguálně aplikovaných sprejů k léčbě málo pokročilých stadií achalázie a dalších primárních poruch jícnové motility. V anorektální oblasti lze aplikovat nitráty lokálně ve formě mastí. Celkové i lokální podání nitrátů vede k častému výskytu vedlejších nežádoucích účinků, zejména bolestí hlavy.

Blokátory vápníkového kanálu

I tato skupina patří mezi vazodilatancia a primární indikační oblastí je kardiologie. Vápník hraje důležitou roli při vzniku aktin-myozinového komplexu a kompetitivní blokádou vápníkových kanálů typu L dochází ke snížení motility trávicí trubice. Podobně jako nitráty mají blokátory vápníkových kanálů jen okrajové využití v léčbě onemocnění GIT, především u poruch motility jícnu. Nejvíce zkušeností je v této indikaci s nifedipinem, ojediněle byl zkoušen také verapamil. Vedle terapeutického účinku se často setkáváme s jejich vedlejším nežádoucím projevem – zácpou, u pacientů léčených pro kardiologická onemocnění.

Botulotoxin

Botulotoxin je přirozený toxin bakterie Clostridium botulinum působící ireverzibilní blokádu nervosvalové ploténky tím, že inhibuje vápníkem zprostředkované uvolnění acetylcholinu. V současné době se využívá především jeho myorelaxační účinek na oblast dolního jícnového svěrače (DJS) při léčbě achalázie jícnu, existují zprávy o příznivém účinku u nemocných s chronickou anální fisurou.

Glukagon

Glukagon je přirozený polypeptidový hormon produkovaný A-buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu. Hlavním účinkem je zvýšení glykémie uvolněním glukózy z jater, mimo to má intenzivní spasmolytický účinek na hladkou svalovinu trávicí trubice. V gastroenterologii se využívá především k premedikaci při endoskopických výkonech, k tlumení nežádoucí pohyblivosti trávicí trubice a k uvolnění spasmu Oddiho svěrače.

Opioidy

Do této skupiny řadíme přirozené či syntetické látky působící snížené vnímání bolesti vazbou na specifické opioidní receptory ve tkáni a v CNS. Jejich účinek v zažívacím traktu spočívá v útlumu peristaltiky trávicí trubice a v mírném zvýšení napětí svěračů. V klinické praxi využíváme jednak analgetický a spasmolytický účinek pethidinu při léčbě akutních bolestí a spasmů trávicí trubice, jednak protiprůjmový účinek pethidinových derivátů diphenoxylátu a loperamidu v terapii akutních průjmů.

Opioidy zvyšují frekvenci fázických kontrakcí Oddiho svěrače (nikoli bazální tonus) a mohou zvýšit tlak ve žlučovém systému. Pethidin je považován za léčivo s nejmenším účinkem na Oddiho svěrač, a lze jej proto použít i v léčbě akutní biliární bolesti. V současnosti nejsou k dispozici práce, které by srovnávaly účinek pethidinu a morfinu na Oddiho svěrač.

Antidepresiva

Tricyklická antidepresiva působí, kromě inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu, dopaminu a serotoninu, také anticholinergně. Tento účinek vede ke snížení motility trávicí trubice a využívá se ho u některých pacientů s průjmovitou formou dráždivého tračníku. Nejčastěji používaným léčivem je amitriptylin v dávkách podstatně nižších, než jsou dávky používané v psychiatrii. Běžným nežádoucím účinkem většiny antidepresiv je zácpa.

Látky se spasmolytickým účinkem na žlučový systém

Do této skupiny patří některá choleretika, která, vedle svého působení na složení a vylučování žluči, mají také spasmolytický účinek na biliární strom a Oddiho svěrač. Jejich představitelem je methylkumarinový derivát hymecromon. Spasmolytický účinek v této oblasti mají i žlučové kyseliny, zejména kyselina ursodeoxycholová, která je jinak doplňkovou léčbou cholelithiázy a cholestatických onemocnění jater.

Lokální anestetika

Lokální anestetika blokují přenos vzruchu na membránách buněk, a především v nervových vláknech. Jde o látky používané k topické a svodné anestezii, event. jako antiarytmika. Kromě analgetického účinku mají lokální anestetika také mírný účinek spasmolytický. V gastroenterologii je používáme jednak k léčbě akutních biliárních bolestí, obvykle ve formě intravenózních infuzí, jednak lokálně při terapii anální fisury, kdy využíváme  spasmolytický účinek na anální svěrače, ale i účinek lokálně analgetický. Lokální anestetika lidocain a cinchocain jsou pro tento účel součástí čípků a mastí, mohou být zařazena i do magistraliter přípravků.

Nová spasmolytika

Obtížnost léčby funkčních chorob GIT a podíl motorických poruch v patogenezi těchto onemocnění vedou k neustálé snaze o vývoj účinnějších a selektivnějších látek s relaxačním účinkem na trávicí trubici a s minimálními vedlejšími projevy. K tzv. „novým" spasmolytikům patří selektivní antagonisté muskarinových M3-receptorů (zamifenacin, darifenacin), b3-adrenergní agonisté (SR 58611A) nebo antagonisté tachykininových receptorů typu NK2. V současné době probíhají klinické studie s některými látkami uvedených skupin, především u nemocných s funkční žaludeční dyspepsií a dráždivým tračníkem [4].

Strategie léčby spasmolytiky při onemocněních GIT

Spasmolytika používáme při léčbě onemocnění GIT ve dvou situacích: pro léčbu akutních bolestí a spasmů zažívacího traktu a při terapii chronických onemocnění spojených s hypertonií či hyperkinezí hladké svaloviny trávicí trubice. V prvním případě podáváme spasmolytika obvykle intravenózní cestou, méně často ve formě perorální nebo v čípcích. Chronická onemocnění léčíme tabletami (někdy formou magistraliter připravovaných prášků) nebo mastmi a čípky, jejichž účinek může být lokální nebo celkový.

Spasmolytika v léčbě akutních stavů

Biliární kolika (biliární bolest) označuje bolest způsobenou hypertonií svaloviny žlučového systému. Hlavní příčinou je cholelithiáza. Mechanismus vzniku bolesti spočívá v zaklínění konkrementu v krčku žlučníku nebo v choledochu a ve zvýšení intraduktálního tlaku nad překážkou. Bolest bývá lokalizována v pravém podžebří a v epigastriu, je intenzivní a trvá obvykle déle než 30 minut.

Spasmolytika jsou základem farmakoterapie biliární koliky. U lehčích forem vystačíme s perorální aplikací nebo podáním čípku. Nejčastěji používáme kombinované spasmoanalgetické přípravky (pitofenon + metamizol + fenpiverin), butylscopolaminium a drotaverin. Intenzivní bolesti vyžadují intravenózní aplikaci uvedených léčiv, při nedostatečném účinku podáváme pethidin parenterálně.

Jako střevní koliku označujeme bolestivé spasmy hladké svaloviny tlustého nebo tenkého střeva. Na rozdíl od biliární koliky bývá bolest v tomto případě skutečně kolikovitá, tedy kolísavé intenzity, a bývá doprovázena změnou stolice, nejčastěji průjmem. Střevní kolikou se projevuje řada onemocnění, v klinické praxi se nejčastěji setkáváme s infekční enterokolitidou nebo s kolikou způsobenou akutní alimentární intolerancí. Bolesti jsou obvykle difuzní, v celém břiše, maximum bývá kolem pupku.

Spasmolytika jsou součástí symptomatické léčby střevní koliky. Lehké formy léčíme perorálními spasmoanalgetiky (Algifen), v těžších případech, a zejména tam, kde jsou bolesti doprovázeny průjmem, podáváme diphenoxylát nebo loperamid.

V případě akutní pankreatitidy převažuje názor, že spasmolytická léčba není vhodná a může zhoršit již tak obleněnou střevní pasáž. Tento fakt platí zejména u těžších forem pankreatitidy. U lehkých pankreatitid, označovaných někdy nesprávně jako „iritace" pankreatu, jsou parenterální spasmolytika běžnou součástí léčby. Nejčastěji používáme butylscopolaminium.

Chronická pankreatitida se rovněž projevuje  bolestí v epigastriu. Jedním z mechanismů je zvýšení intraduktálního tlaku nad stenózou pankreatického vývodu nebo nad zaklíněným konkrementem. Při mírných obtížích bývají účinná spasmoanalgetika (Spasmoveralgin, Algifen), intenzivní bolesti vyžadují jiné způsoby léčby (endoskopická, chirurgická).

Rizika použití spasmolytik u akutních onemocnění

Přestože většina spasmolytik patří mezi léčiva bezpečná a jejich podání v indikovaných případech nebývá doprovázeno významnými nežádoucími projevy, je vhodné některá rizika zmínit.

Parasympatolytika mohou, zejména u starších osob a u nemocných s kardiální anamnézou, vyvolat nežádoucí tachykardii, v krajním případě i vyprovokovat jinou formu tachyarytmie. Lokální anestetika jsou výjimečně příčinou alergické reakce. Opioidy, ale i ostatní spasmolytika a spasmoanalgetika mohou ve vyšších dávkách potlačit peristaltickou aktivitu střeva a ohrozit nemocného vznikem paralytického ileu. Touto komplikací jsou ohroženi nemocní v těžkých stavech (akutní pankreatitida, neléčená infekční enterokolitida, minerálový rozvrat, především hypokalémie) a polymorbidní pacienti. U nemocných s idiopatickými střevními záněty nebo infekční kolitidou může dojít vzácně k rozvoji závažné komplikace – toxického megakolon. Uvedeným problémům lze předejít uvážlivou indikací spasmolytik a kauzální léčbou příslušných onemocnění.

Spasmolytika v léčbě chronických onemocnění GIT

Nemoci jícnu

Achalázie je vzácné onemocnění motility jícnu, jehož příčinou je porucha relaxace dolního jícnového svěrače (DJS) a ztráta propulzivní motility v těle jícnu. Klinicky se manifestuje v období dospělosti dysfagií, regurgitací nenatrávené potravy, bolestí na hrudníku, váhovým úbytkem a v krajním případě aspirační pneumonií.

Základem diagnostiky achalázie je rentgenové, endoskopické a manometrické vyšetření jícnu. Prokazujeme inkompletní relaxaci DJS a chybění peristaltiky jícnu. Tak zvaná vigorózní achalázie je charakterizována množstvím simultánních repetitivních kontrakcí namísto peristaltických vln, tento typ je často spojen s bolestmi na hrudníku.

Medikamentózní léčba achalázie spočívá v podávání léků s relaxačním účinkem na DJS (tab. 2). V klinické praxi používáme dvě skupiny léčiv – nitráty a blokátory vápníkových kanálů. K dosažení rychlého účinku je vhodná sublinguální aplikace těsně před jídlem. Isosorbid dinitrát v dávce 5–10 mg snižuje klidový tonus DJS o více než 60 % po dobu 1,5 hodiny. Ve dvouleté, placebem nekontrolované studii bylo dosaženo velmi dobrého účinku na ústup dysfagických obtíží, kvalitní kontrolované studie však chybí [5]. Nitráty lze využít i v diagnostice achalázie k jejímu odlišení od tzv. pseudoachalázie, způsobené organickým postižením ezofagogastrické junkce. Nevýhodou nitrátů jsou nežádoucí účinky, zejména bolesti hlavy.

Dalším léčivem používaným při léčbě achalázie je nifedipin. Jeden z prvních důkazů o jeho účinnosti podala počátkem 80. let studie Bortolottiho [6], ve které byla hodnocena jak manometrická odpověď DJS po podání 10–20 mg nifedipinu, tak i subjektivní ústup

dysfagie. U 70 % nemocných došlo k významnému zlepšení v průběhu 6–18měsíční terapie ve srovnání s placebem. Nežádoucí účinky byly vzácné.

Zajímavé výsledky přinesla další italská práce, která navázala na do té doby anekdotická pozorování úpravy manometrického nálezu po léčbě nifedipinem [7]. Ve skupině 32 nemocných léčených nifedipinem v dávce 10–20 mg půl hodiny před jídlem došlo po 6 měsících k obnově peristaltické aktivity jícnu u 6 nemocných (19 %). Jednalo se o pacienty s krátkou anamnézou a nevýznamnou dilatací jícnu.

Práce, které srovnávaly účinky nifedipinu a isosorbid dinitrátu, potvrdily, že relaxace DJS po nitrátech nastupuje rychleji a je intenzivnější ve srovnání s nifedipinem [8]. V současné době existuje shoda v tom, že výše uvedené léky jsou vhodné v počátečních stadiích onemocnění u pacientů s mírnou a střední dysfagií.

Botulotoxin byl do léčby achalázie zaveden v polovině 90. let. Jeho aplikace vyžaduje endoskopický výkon, během něhož je pomocí sklerotizační jehly podáno 80–100 jednotek (IU) rozpuštěného botulotoxinu do všech čtyř kvadrantů v oblasti DJS. Provedené studie prokazují dobrý či výborný účinek u přibližně dvou třetin nemocných, spasmolytický efekt přetrvává po dobu několika měsíců až 1,3 roku [9]. Léčba je účinnější u starších nemocných a u pacientů s vigorózní achalázií. Zlepšení výsledků lze dosáhnout i pomocí modifikované techniky aplikace botulotoxinu, kdy je část dávky podávána z retrográdního pohledu endoskopem [10]. Zcela nedávno pak byly publikovány dvě studie porovnávající účinnost léčby botulotoxinem a balonovou dilatací DJS. Zatímco Allescher a kol. neprokázali rozdíly v účinku obou léčebných metod po 12 měsících od první aplikace, ve studii Mikaeliho přetrvával efekt balonové dilatace více než dvakrát déle oproti léčbě botulotoxinem [11,12].

Spastické poruchy jícnu jsou heterogenní skupinou onemocnění, k níž řadíme difuzní jícnové spasmy, tzv. louskáčkový jícen, hypertonický DJS a blíže nespecifikované poruchy jícnové motility. Klinicky se tyto stavy projevují dysfagií a retrosternální bolestí, na rozdíl od achalázie obvykle nebývají refluxní symptomy.

Dysfagii pro tuhá i tekutá sousta udává 30–60 % nemocných se spastickými poruchami jícnu [13]. Objevuje se nepravidelně, často bez souvislosti s jídlem či pitím, nemá však progresivní charakter, jako je tomu u achalázie. Nejčastějším symptomem je retrosternální bolest (80–90 % nemocných). Bývá k nerozeznání od bolesti kardiální včetně směru šíření a úlevy po nitrátech. Mechanismus vzniku bolesti není jasný, předpokládá se podíl přechodné ischemie stěny jícnu, distenze části lumen a viscerální hypersenzitivity. Ukazuje se rovněž, že řada symptomatických epizod bývá indukována kyselým refluxem ze žaludku [14].

Léčba difuzních spasmů jícnu se podobá léčbě anginózních obtíží u nemocných s ICHS. Pokud se prokáže přítomnost gastroezofageálního refluxu jako vyvolavatele obtíží, je třeba zahájit antisekreční léčbu (omeprazol 20–40 mg podle intenzity obtíží). Spasmolytika jsou v tomto případě kontraproduktivní pro svůj relaxační účinek na DJS. Jinak jsou ovšem hlavní lékovou skupinou pro léčbu jícnových spasmů.

Existuje jen velmi málo dat z klinických studií. Nejpoužívanějšími léky jsou opět rychle působící nitráty a blokátory vápníkových kanálů, zkoušen byl i botulotoxin. Na malých souborech  pacientů byl prokázán příznivý účinek nitrátů, nifedipinu i botulotoxinu, diltiazem byl neúčinný [15–18]. Kontrolovaná studie Daviese naopak účinek nifedipinu ve srovnání s placebem neprokázala [19].

V klinické praxi se častěji než s typickou formou jícnových spasmů setkáváme s dalšími typy motorických poruch jícnu, především nespecifickými poruchami motility. Léky první volby jsou i těchto případech nitráty a nifedipin, někdy je účinnější podání prokinetika. Postupujeme individuálně, „tvrdá" data z klinických studií chybějí.

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je jedním z nejčastějších onemocnění trávicí trubice. Její příčinou je porucha antirefluxního mechanismu tvořeného tonickou kontrakcí DJS a extramurálním tlakem v bráničním hiátu. V devadesátých letech byla podána řada důkazů o tom, že za patologický reflux jsou u většiny nemocných s RCHJ zodpovědné tzv. tranzientní relaxace DJS (transient lower oesophageal sphincter relaxations – TLOSR). Základem léčby RCHJ jsou látky s antisekrečními účinky, popř. jejich kombinace s prokinetiky, srovnatelné výsledky má i chirurgická léčba. Léčiva s anticholinergním účinkem snižují tonus DJS a lze očekávat zhoršení refluxu.

V roce 1995 prokázal Mittal, že podání atropinu zdravým dobrovolníkům snižuje (paradoxně) intenzitu refluxu, a to díky snížení frekvence tranzientních relaxací DJS [20]. Účinkem atropinu u nemocných s RCHJ se zabýval Lidums, který v randomizované studii podával 15 nemocným intravenózně atropin nebo fyziologický roztok [21]. Prokázal, že ačkoli atropin vedl ke snížení bazálního tonusu DJS, frekvence TLOSR byla významně nižší a žaludeční reflux v průběhu tranzientních relaxací i relaxací indukovaných polykacím aktem byl zcela potlačen. Tento jev nebyl pozorován u nemocných, u nichž byl hlavní příčinou gastroezofageálního refluxu nízký bazální tonus DJS, nikoli časté tranzientní relaxace svěrače. Další studie pak prokázaly, že atropin působí na funkci DJS na úrovni mozkového kmene [22]. V souhlasu s tímto nálezem nebyl prokázán antirefluxní účinek butylscopolaminia, které nepřestupuje hematoencefalickou bariéru [23].

Použití samotného atropinu v klinické praxi není možné pro množství vedlejších nežádoucích účinků. Proto je nyní věnována pozornost vývoji selektivnějších anticholinergik, která by svým působením na frekvenci TLOSR mohla znamenat posun v léčbě refluxní choroby jícnu.

Spasmolytika a choroby žaludku

Spasmolytická terapie žaludečních onemocnění sleduje dva cíle: snížení abnormálně urychlené motility žaludku a potlačení žaludeční hypertonie.

Zrychlené vyprazdňování žaludku je podstatou tzv. dumping syndromu. Objevuje se po různých typech vagotomií, pyloroplastice a po resekčních výkonech na žaludku. Důsledkem zrychlené evakuace žaludečního obsahu je přítomnost hyperosmolární tráveniny v tenkém střevě. Následuje uvolnění vazoaktivních intestinálních hormonů, přestup tekutiny do lumen střeva a posun nestráveného obsahu distálněji v tenkém střevě. Klinicky se tyto změny projeví průjmy, pocity plnosti po jídle a kardiovaskulárními příznaky (hypotenze, tachykardie). Chybějící klinické studie nedovolují jednoznačné stanovení optimální léčby, ta musí být individuální. Ze spasmolytik jsou vhodná především oniová parasympatolytika.

Funkční žaludeční dyspepsie je běžnou diagnózou v gastroenterologické praxi. Patofyziologické mechanismy jejího vzniku jsou složité, porucha žaludeční motility patří k těm nejvýznamnějším. Předpokládá se i výrazný podíl viscerální hypersenzitivity.

Mezi poruchami žaludeční motility dominuje u nemocných s funkční dyspepsií hypomotilita. Více než 50 % nemocných má zpomalené vyprazdňování tuhé potravy, stejné množství vykazuje hypomotilitu antra. Z této skutečnosti vyplývá, že spasmolytika nepatří mezi léky běžně používané v léčbě funkční žaludeční dyspepsie. Teoreticky by se mohla uplatnit při spasmech antra či pyloru, tyto poruchy se ale u funkční dyspepsie prakticky neobjevují. Určitou výjimkou je trimebutin, který příznivě reguluje jak hyper-, tak i hypomotilitu trávicí trubice. Účinek trimebutinu na dobu žaludeční evakuace sledovali ve své studii Aktas a kol. [24]. Mezi nemocnými s funkční žaludeční dyspepsií byli pomocí radionuklidového vyšetření identifikováni pacienti s prodlouženým vyprazdňováním žaludku. Po třítýdenní léčbě trimebutinem bylo zaznamenáno významné zkrácení tzv. lag periody a menší reziduum v žaludku po 100 minutách od doby jídla. Klinické hodnocení však neprokázalo signifikantní ústup obtíží.

Dysfunkce Oddiho svěrače

Funkce Oddiho svěrače (OS) spočívá v regulaci odtoku žluče a pankreatické šťávy do duodena a v prevenci zpětného refluxu duodenálního obsahu do těchto vývodů. Tato aktivita je pod nervovou a hormonální kontrolou a je těsně koordinována s motilitou tenkého střeva.

Dysfunkce Oddiho svěrače je stav charakterizovaný recidivujícími bolestmi v pravém horním kvadrantu břicha a přechodnou elevací hodnot jaterních testů (transaminázy, cholestatické enzymy) nebo pankreatické amylázy. Mohou nastat i obtíže typické pro mírnou akutní pankreatitidu. Většinou tento stav postihuje nemocné po předchozí cholecystektomii, ale může se rozvinout i při zcela intaktním žlučníku.

S ohledem na diagnostické obtíže byla v posledních letech vypracována diagnostická kritéria, podle nichž rozlišujeme 3 typy dysfunkce OS [25]. Tato kritéria umožňují klasifikaci poruchy, zhodnotí potenciální přínos manometrie OS a jsou i vodítkem pro případnou léčbu endoskopickou papilosfinkterotomií (tab. 3).

Protože Oddiho svěrač je tvořen hladkou svalovinou, lze předpokládat, že spasmolyticky působící léky budou účinné při úlevě od bolestí u nemocných s dysfunkcí OS. Glukagon, resp. peptid tvořený sekvencemi 1–21 molekuly glukagonu, má na zvířecích modelech prokazatelné spasmolytické účinky, nikoliv však účinky metabolické. Rey studoval pomocí manometrie účinek glukagon-peptidu 1–21 na funkci OS [26]. Prokázal promptní nástup spasmolytického účinku během 15 sekund, délka trvání byla v průměru 22 minut. Bazální tonus svěrače se snížil o 31–56 %, snížena byla i síla fázických kontrakcí a jejich frekvence. Účinku glukagonu lze využít v průběhu endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie k usnadnění kanylace žlučovodu a pankreatického vývodu.

Stejně jako v případě achalázie je u dysfunkce OS nejvíce klinických zkušeností s použitím nitrátů a nifedipinu. Obě léčiva podaná sublinguálně snižují bazální tonus svěrače jak u asymptomatických dobrovolníků, tak i u nemocných s dysfunkcí OS. Velmi dobré výsledky přinesla Khuroova placebem kontrolovaná studie s nifedipinem podávaným po dobu 12 týdnů [27]. U 75 % nemocných došlo ke snížení bolesti, počtu návštěv v nemocnici a užívání analgetik. K obdobným výsledkům dospěla studie Sandova, do níž byli zařazeni nemocní s dysfunkcí OS typu II [28].

Zatím na experimentální úrovni jsou pokusy o aplikaci botulotoxinu do Oddiho svěrače. Tato léčba vedla u dvou pacientů ke zlepšení manometrického, resp. scintigrafického nálezu o 50 %, tento nález ale nebyl doprovázen odpovídajícím ústupem bolestí a oba nemocní nakonec podstoupili EPT [29].

Dráždivý tračník

Syndrom dráždivého tračníku je jednou z nejčastějších gastroenterologických diagnóz. Tak zvaná Římská kritéria II definují toto onemocnění jako břišní diskomfort nebo bolest, kterou nelze vysvětlit organickými změnami a která buď mizí po defekaci, nebo je spojena se změnou charakteru či frekvence stolice. Podle převažujících obtíží se dělí do čtyř skupin: bolestivá, průjmová, zácpovitá nebo střídající se průjem a zácpa [30].

Dráždivým tračníkem je postižena značná část populace. V patogenezi nemoci se různou měrou uplatňuje porucha střevní motility, viscerální hypersenzitivita, psychologické odchylky, nerovnováha na úrovni neurotransmiterů a vlivy infekční. Právě změny střevní motility patří k nejvýznamnějším odchylkám u nemocných s dráždivým tračníkem. Mohou být provokovány stresem nebo složením potravy, zejména tukem. Postihují nejenom střevo tlusté, ale i tenké, a jsou spojeny s bolestí častěji než u zdravých osob.

Léčba syndromu dráždivého tračníku je obtížný a dlouhodobý proces, který vyžaduje na prvním místě navození důvěry nemocného v ošetřujícího lékaře a opakované a důsledné vysvětlování podstaty obtíží a jejich benignosti. V některých případech se uplatní konkrétní dietní opatření, někdy již samo vyšetření s negativním výsledkem vede k ústupu obtíží. Medikamentózní léčba závisí na typu obtíží a vedle široké škály antidiarhoik,  laxancií, eubiotik, deflatulencií a dalších léčiv v ní mají důležité místo i spasmolytika.

Celosvětově jsou spasmolytika jednou z nejvíce užívaných skupin léčiv u nemocných s dráždivým tračníkem. V současné době jsou k dispozici údaje o jejich vlivu na dráždivý tračník z různě rozsáhlých a různě koncipovaných klinických studií. K nejčastěji používaným patří mebeverin ze skupiny muskulotropních spasmolytik papaverinového typu, cimetropium a butylscopolaminium ze skupiny kvarterních oniových parasympatolytik a otilonium, pinaverium a trimebutin jako zástupci muskulotropních spasmolytik se specifickým účinkem v oblasti trávicí trubice. Z patofyziologického hlediska je zajímavé, že anticholinergika a blokátory vápníkového kanálu blokují projevy gastrokolického reflexu, který je u řady nemocných s dráždivým tračníkem velmi zvýrazněn [31].

Účinek spasmolytik na projevy dráždivého tračníku lze hodnotit podle jejich vlivu na jednotlivé symptomy. Nedávná metaanalýza více než 20 randomizovaných klinických studií prokázala celkově ústup bolesti u 53 % nemocných léčených spasmolytiky oproti 41% zlepšení v placebové skupině [32]. Nejúčinnějšími v léčbě bolesti jsou cimetropium, pinaverium a otilonium, jako neúčinné se jeví butylscopolaminium (OR 0,99). Hodnocení distenze břicha ukázalo dobrý účinek spasmolytik ve 44 %, placebo zlepšilo stav u 35 % nemocných. Spasmolytika nepřinesla žádný účinek při hodnocení zácpy či úpravy pasáže obsahu střevem. Výskyt nežádoucích účinků byl vzácný. Celkové výsledky hodnocení účinnosti spasmolytik jsou příznivé, neboť k významnému zlepšení stavu došlo u 56 % nemocných léčených spasmolytiky oproti 38 % ve skupině placebové (obr. 1).

Anorektální choroby

Nejdůležitější strukturou podílející se na udržení kontinence jsou anální svěrače. Zatímco funkce zevního svěrače je pod volní kontrolou, vnitřní anální svěrač, který je tvořen hladkou svalovinou, ovládat nelze. Jeho základním funkčním stavem je tonická kontrakce, k jejímuž uvolnění dochází při defekaci v rámci tzv. rektoanálního inhibičního reflexu.

Klidové napětí vnitřního análního svěrače je zodpovědné za 50–85 % klidového napětí v anu. Tento tlak vzniká díky vnitřní myogenní aktivitě  svěrače a prostřednictvím zevní adrenergní inervace. Acetylcholin má na vnitřní anální svěrač účinek inhibiční, podobně jako non-adrenergní non-cholinergní (NANC) neurotransmitery. K hlavním přenašečům NANC systému patří oxid dusnatý (NO). Stejně jako v ostatních hladkých svalech v organismu je i ve vnitřním análním svěrači pro průběh kontrakce nezbytná přítomnost vápníku v cytosolu svalových buněk.

Anální fisura patří k nejčastějším onemocněním anorektální oblasti. Mechanismus jejího vzniku vychází ze zvýšení klidového napětí análního svěrače, jehož důsledkem je ischemie v oblasti mukokutánního přechodu v análním kanálu. Tato ischemie postihuje zejména oblast zadní komisury, kde se také s typickou anální fisurou setkáváme nejčastěji. Jiná lokalizace, například na laterální stěně anu, budí podezření na organickou příčinu fisury (např. Crohnova choroba).

Většina akutních análních fisur se zhojí při léčbě lokálními anestetiky a po dietních úpravách vedoucích ke změkčení stolice. Nemalá část však přechází do chronicity a obtěžuje pak nemocné trvalou a nepříjemnou bolestí zejména při defekaci. Protože přítomnost anální fisury je vždy spojena se zvýšeným klidovým napětím vnitřního svěrače, je snížení tohoto tlaku základem léčby.

Manuální dilatace (divulze anu) a laterální sfinkterotomie jsou účinné chirurgické techniky v léčbě chronické anální fisury. V jedné čtvrtině až třetině případů však mohou vést k mírné inkontinenci. Ta souvisí s mechanickým poškozením svěrače, které lze dokumentovat např. endoskopickou ultrasonografií [33]. V posledních letech se proto dostává do popředí tzv. chemická sfinkterotomie, využívající látek s relaxačním účinkem na vnitřní anální svěrač. Patří k nim nitráty, botulotoxin a blokátory vápníkových kanálů, v menší míře

i b-mimetika a cholinergní látky působící na muskarinových receptorech.

Nejvíce zkušeností je v současné době s nitráty. Schouten podával nemocným s chronickou anální fisurou 1% mast s isosorbid dinitrátem 5–6x denně a po 12 týdnech pozoroval zhojení u 30 ze 34 pacientů [34]. V randomizované kontrolované studii s mastí obsahující 0,2% glycerol trinitrát došlo ke zhojení fisury u 68 % nemocných s aktivní látkou oproti 8% účinku placeba [35]. Značnou nevýhodou nitrátů je častý výskyt bolestí hlavy, vedoucí k přerušení léčby.

Úspěchy v léčbě achalázie vedly k pokusům využít botulotoxin i u nemocných s anální fisurou. Srovnání účinku botulotoxinu a glycerol trinitrátu v masti ukázalo významně lepší účinek botulotoxinu (96 % vs. 60 %) [36]. Recidivující a na léčbu rezistentní fisury  lze úspěšně léčit opakovanou aplikací botulotoxinu [37].

Blokátory vápníkových kanálů v lokální formě i po perorálním podání snižují klidový tonus análního svěrače. V nekontrolované studii s topickou formou diltiazemu došlo ke zhojení u 10 z 15 nemocných [38]. Rozsáhlá studie srovnávající účinek nifedipinového gelu (0,2%) a lidocainu s hydrocortisonem ukázala lepší účinek nifedipinu (95 % vs. 50 %), nebyly pozorovány významné vedlejší nežádoucí účinky této léčby [39].

Proctalgia fugax je nepříliš častou, zato velmi nepříjemnou a bolestivou afekcí v anorektální oblasti. Patogenetický mechanismus spočívá v paroxysmální hyperkinezi análního svěrače, která doprovází elektrické vlny o vysoké frekvenci a amplitudě ve tkáni svěrače. Salbutamol (b2-sympatomimetikum) v inhalační formě zkracuje významně bolestivé ataky u nemocných s tímto onemocněním [40]. Rovněž aplikace botulotoxinu do análního svěrače může vést k ústupu obtíží [41].

Vyšetřovací metody v gastroenterologii

Zobrazovací metody jsou základem gastroenterologické diagnostiky. Digestivní endoskopie i některé rentgenové techniky vyžadují útlum motility trávicí trubice a relaxaci svěračů k dosažení optimálního výsledku vyšetření.  Potlačení peristaltiky je nezbytné pro úspěšné provedení endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP). V průběhu vyšetření je třeba dosáhnout zklidnění motorické aktivity duodena a relaxaci Oddiho svěrače k zajištění snadnějšího přístupu do žlučového, resp. pankreatického systému přes Vaterskou papilu. V klinické praxi jsou k tomuto účelu používána dvě spasmolytika – glukagon a butylscopolaminium.

Aplikace butylscopolaminia intravenózně má vedle relaxačního účinku na duodenum významný spasmolytický účinek na Oddiho svěrač. Dochází ke snížení frekvence kontrakcí i jejich amplitudy, významně je snížen také bazální tonus svěrače [42]. Srovnání účinku butylscopolaminia a glukagonu prokazuje srovnatelnou účinnost obou léčiv, vzhledem k ceně je butylscopolaminium zpravidla lékem první volby [43]. I přes omezené nežádoucí účinky je po podání butylscopolaminia běžným jevem tachykardie a přechodné zhoršení vizu, u nemocných s glaukomem hrozí vyvolání glaukomového záchvatu. Proto u starších nemocných s anamnézou kardiálního onemocnění a u pacientů s glaukomem podáváme místo butylscopolaminia glukagon.

Podání spasmolytik před koloskopickým vyšetřením je sice stále považováno za kontroverzní téma, řada prací však dokazuje výhodnost takové premedikace. Dochází ke zkrácení doby vyšetření (13 min. vs. 17,5 min.) a ke snížení počtu svalových stahů během vyšetření [44]. Ve studii s hyosciamin sulfátem bylo, kromě kratší doby nutné k dosažení céka a kratší celkové doby vyšetření, pozorováno zlepšení účinků sedace a celkové usnadnění koloskopického vyšetření po podání spasmolytika ve srovnání s placebem [45]. Více než čtvrtina nemocných vyvinula po aplikaci hyosciaminu sinusovou tachykardii.

Podání spasmolytika v průběhu irrigografického vyšetření usnadňuje posun barya orálním směrem do céka a blokuje spasmy střeva. Studie srovnávající účinek butylscopolaminia a glukagonu prokázala srovnatelné účinky obou látek, po hyoscinu došlo k lepší distenzi rektosigmoidea [46]. Naproti tomu použití spasmolytika v průběhu spirálního CT vyšetření pankreatu nemělo prokazatelný vliv na zlepšení dosažených výsledků [47].