Splní inzulin degludek naše očekávání?

Vývoj nových inzulinových přípravků umožňuje zvýšit bezpečnost inzulinové léčby. Nový bazální inzulinový analog degludek má díky svým farmakodynamickým vlastnostem velmi dlouhou dobu účinku a významně snižuje rizika nočních hypoglykemií u diabetiků 1. i 2. typu současně s dosažením nižší lačné glykemie. Možnost flexibilního dávkování zvyšuje komfort inzulinové léčby. Inzulin degludek tak nepochybně významně přispěje ke zvýšení efektivity, bezpečnosti a komfortu inzulinové léčby u diabetiků 1. i 2. typu.

Úvod

Vývoj inzulinové léčby

Inzulinová analoga v léčbě diabetu

V devadesátých letech minulého století se začala prosazovat jako bolusový inzulin krátce účinkující inzulinová analoga, jejichž výhodou je rychlý nástup účinku a krátká doba působení. Tím se riziko hypoglykemie významně snížilo. Další posun ve zvýšení bezpečnosti inzulinové léčby znamenalo zavedení inzulinových analog s dlouhodobým účinkem. Na rozdíl od NPH inzulinu, který je do podkoží vpravován jako precipitát, jsou bazální analoga s dlouhým účinkem glargin a detemir aplikována jako roztoky a prodloužení účinku je dosaženo jiným mechanismem. To zamezuje riziku částečné resuspenze inzulinu před injekcí, čímž je sníženo riziko farmakodynamické variability [1]. Výsledkem úprav molekul u inzulinů glargin a detemir je delší a plošší farmakodynamický efekt než u NPH inzulinu. Obě bazální analoga výrazně snižují kolísavý vliv na glykemii při stejném dávkování a stejném způsobu i časování jejich aplikace [2, 3]. Z klinického hlediska je důležité, že proto mohou být aplikována jednou denně. Řada klinických studií a klinická praxe ukázaly, že snižují riziko hypoglykemií, včetně hypoglykemií nočních [4, 5]. Pro tento příznivý účinek jsou standardně využívána nejen při režimu bazál–bolus, ale u diabetiků 2. typu i v kombinaci s perorálními antidiabetiky.

Analoga s dlouhodobým účinkem se aplikují většinou večer a ranní glykemie je používána jako vodítko pro titraci dávek. Dávka bazálního inzulinu je však u řady pacientů nižší, než vyžaduje přísná kompenzace. Důvodem je obava z nočních hypoglykemií. U některých diabetiků 1. typu je problémem večerní hyperglykemie, proto je nutné použít dvě denní dávky bazálního analoga. V těchto případech pak je nutno počítat s vyšší variabilitou účinku inzulinu při snižování glykemie, přestože je významně nižší než při podávání NPH inzulinu [2]. Délka účinku současných bazálních analog (24 hodin) se může v reálném životě u jednotlivých pacientů lišit od výsledků dosažených v clampových i klinických studiích [3]. Variabilita je způsobena možným překrýváním účinku jednotlivých dávek, zejména při aplikaci dvakrát denně, a z toho rezultující tendencí k relativním hypoglykemiím s následnou hyperglykemií. Při večerní aplikaci je vrchol účinku inzulinu ráno a během dopoledne.

Degludek – nový typ bazálního inzulinu

V nejbližší době se výběr bazálního inzulinu rozšíří o nový přípravek – degludek. Tento bazální analog má biologický poločas delší než 24 hodin, aplikuje se jednou denně a vyrovnaného stavu (steady state) je dosaženo za 2–3 dny. Tak je zajištěna mnohem stabilnější plazmatická koncentrace inzulinu. Aplikace inzulinu v nepravidelných intervalech má zanedbatelný vliv na jeho farmakokinetiku, a umožňuje tedy časově flexibilní dávkování bez rizika nežádoucích výkyvů glykemie.

Detemir se vzhledem k modifikaci molekuly (acylace molekulou mastné kyseliny) váže na albumin a z něho se pomalu uvolňuje. U inzulinu glargin je prodloužení účinku dosaženo posunutím izoelektrického bodu molekuly, a v důsledku toho dochází k tvorbě hexamerů a precipitátů v podkoží při hodnotě pH 7,6. U inzulinu degludek je prodloužený účinek založen na principu tvorby multihexamerů v podkoží, jejichž vznik umožní připojení mastné kyseliny k lysinu na místě B29 v inzulinovém řetězci. Po aplikaci degludeku ve formě dihexamerů s příměsí fenolu a zinku do podkoží fenol rychle difunduje z podkožního depa a dihexamery se spojují ve stovky dlouhých rozpustných multihexamerových řetězců. Postupným uvolňováním zinečnatých kationtů se multihexamery pomalu rozpadají na monomery, jež jsou pak absorbovány do krevního oběhu [6–8]. Degludek začíná účinkovat podobně jako glargin a detemir, za 30–90 minut po aplikaci. Protože se uvolňuje do krevního oběhu velmi pomalu, má zcela bezvrcholový účinek, který trvá déle než 24 hodin [9]. Bezvrcholový, plochý, dlouhodobý a stabilní účinek degludeku byl potvrzen jak v clampových, tak v randomizovaných klinických studiích [6]. Při aplikaci jednou denně byl účinek degludeku na glykemii ve srovnání s glarginem rovnoměrně rozdělen mezi prvních a druhých 12 hodin. Trvání účinku je delší než 42 hodin. V situacích, kdy nelze inzulin aplikovat ve stejnou dobu, umožňuje způsob účinku degludeku flexibilní dávkování – dle potvrzeného schématu (obr. 1) stačí dodržet mezi dvěma aplikacemi rozestup až 40 hodin, přičemž minimální interval je osm hodin [10]. Všechny randomizované mezinárodní klinické studie (treat to target) s inzulinem degludek potvrdily non-inferioritu na snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu při srovnání s inzulinem glargin [10, 6]. Flexibilní dávkování (schéma aplikace uvedeno na obr. 1) bylo v randomizovaných klinických studiích potvrzeno jako bezpečné a účinné u diabetiků 1. typu [11] i 2. typu [12]. Znamená to, že aplikace degludeku kdykoliv během dne nezvýšila u diabetiků 1. i 2. typu riziko hypoglykemie a nezhoršila kompenzaci glykemií.

V prospektivně plánované metaanalýze sedmi klinických studií u diabetiků 1. a 2. typu, kdy byl titrován bazální inzulin k cílovým hodnotám glykemie, byl výskyt hypoglykemií a potvrzených nočních hypoglykemií zejména u diabetiků 2. typu užívajících inzulin degludek nižší než při užívání inzulinu glargin, a to i při průměrně nižší glykemii nalačno [13].

Hypoglykemie jako faktor limitující výsledky antidiabetické léčby

Problematika hypoglykemií významně ovlivňuje reálnou léčbu diabetika a jeho prognózu ohledně rizika komplikací v každodenní klinické praxi. Hypoglykemie může pacienta závažně poškodit akutně (kardiovaskulární riziko) či chronicky (kognitivní poruchy). Obava z hypoglykemie může být také hlavní příčinou nedostatečné kompenzace diabetika.V roce 2013 byla provedena epidemiologická studie (Diabetes World Awake Study), podpořená IDF (International Diabetes Federation), která se zaměřila na detekci nočních hypoglykemií u pacientů léčených inzulinem v běžné klinické praxi [14]. V sedmi zemích (Argentina, Kanada, Francie, Indie, Japonsko, Švédsko, Velká Británie) bylo sledováno 536 diabetiků 1. typu a 571 diabetiků 2. typu. Všech 1107 pacientů mělo v posledních třiceti dnech alespoň jednu noční hypoglykemii; 36 % z nich prodělalo v tomto období dvě nebo více epizod noční hypoglykemie; 91 % pacientů uvádělo obavy z noční hypoglykemie a více než polovina se snažila riziko noční hypoglykemie snížit (většinou častějším měřením glykemie, změnou diety, dávkováním inzulinu nebo změnou doby aplikace inzulinu).

Noční hypoglykemie jsou i u nás problémem prakticky u všech diabetiků 1. typu a komplikují léčbu i u většiny diabetiků 2. typu. Často nejsou rozpoznány, skrývají se za nezřetelnými příznaky a pacienti je nevnímají. Noční glykemii si na glukometru měří v naprosté většině jen pacienti s podezřením na noční hypoglykemie nebo jako doplňkovou informaci při špatné kompenzaci. Závažnost, frekvence a rozpoznávání nočních hypoglykemií se přitom u diabetiků 1. typu a pomaleji také u diabetiků 2. typu postupně zhoršuje. Pokud se opakují noční hypoglykemie i při dodržování druhých večeří, je nutné rozhodnout, jaká úprava bude pro konkrétního pacienta výhodnější. Zda snížení dávky inzulinu i za cenu horší kompenzace, nebo trvající riziko opakovaných nočních hypoglykemií. Pacienti jsou standardně edukováni k samostatné úpravě dávek bolusového inzulinu. Někteří při výskytu noční hypoglykemie sami neadekvátně sníží i dávku bazálního inzulinu, problém mnohdy nekonzultují ani při kontrolní návštěvě lékaře a jejich kompenzace se dále zhorší.

Klinické využití inzulinu degludek

Analýzy dosavadních výsledků klinických studií s inzuliny degludek a glargin ukazují na snazší korekci glykemií a nižší riziko hypoglykemií při použití degludeku. Vliv na glykovaný hemoglobin a hmotnost se u obou inzulinů prakticky neliší. V rozsáhlém klinickém programu BEGIN byl porovnáván výskyt hypoglykemií s inzuliny degludek a glargin u diabetiků 1. a 2. typu (graf 1 a 2). V prospektivní plánované metaanalýze [13] byl výskyt nočních hypoglykemií při podávání degludeku oproti glarginu u diabetiků 1. typu nižší o 25 %, u diabetiků 2. typu o 38 % a u dosud neléčených diabetiků 2. typu o 49 % – uvedené hodnoty představují snížení rizika nočních hypoglykemií ve fázi, kdy bylo dosaženo stabilních dávek inzulinů (po 16. týdnu léčby). Snížení výskytu nočních hypoglykemií je klinicky významné a dobře reflektuje rozdíly mezi účinkem bazálních inzulinů. Hypoglykemie během dne jsou ve větší míře ovlivněny dalšími faktory, jako je jídlo, pohybová aktivita a bolusové dávky krátce účinkujícího inzulinu k jídlu. Nižší výskyt nočních hypoglykemií při léčbě degludekem by mohl být důsledkem jeho plochého a stabilního farmakokinetického profilu. Pieber také v clampové studii u diabetiků 1. typu zjistil, že kontraregulační odpověď na hypoglykemii je relativně lepší u degludeku než u glarginu [17].

Jak známo, řada diabetiků dosahuje doporučené cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu obtížně. Platí to přibližně pro polovinu diabetiků 1. typu [18] a pro více než 37 % diabetiků 2. typu [19]. Obavy z noční hypoglykemie jsou jednou z vážných překážek dostatečně intenzivní inzulinové léčby i jejího včasného zahájení. Inzulin degludek by mohl pomoci tuto bariéru odstranit. Jeho použití jako bazálního inzulinu by mohlo řešit situaci zejména u skupiny diabetiků s problémem nočních hypoglykemií. Flexibilní dávkování neovlivňuje dobrou účinnost inzulinu. Odstraňuje problém s dodržováním fixního času aplikace, který mají někteří pacienti při nepravidelném životním režimu a významné pohybové aktivitě. Nezanedbatelné je i odstranění obav či pocitu provinění pacientů při vynechání nebo významném časovém posunu aplikace pravidelné dávky inzulinu. Také tento faktor významně zvyšuje kvalitu života pacientů a s tím související kvalitu kompenzace diabetu.

Závěr

Inzulin degludek je nový bazální analog s velmi dlouhým účinkem, který přetrvává déle než 42 hodin. Po dosažení stabilní hladiny v plazmě je jeho účinek rovnoměrný, bez nežádoucích výkyvů. Dávkování je flexibilní, efekt na kompenzaci diabetu srovnatelný s dosud úspěšně používaným dlouze působícím bazálním analogem glargin. Riziko hypoglykemií je u bazálních analog nižší než u klasických humánních inzulinů. Výsledky dosavadních randomizovaných klinických studií ukázaly, že výskyt nočních hypoglykemií je u inzulinu degludek statisticky významně nižší. Nový inzulin tedy může výrazně pomoci zvýšit nejen efektivitu léčby diabetiků, ale i její bezpečnost a komfort pacienta. V brzké době již budeme mít možnost ověřit dosavadní výsledky klinických studií v běžné praxi.