Studie LEADER

Souhrn:
Studie LEADER sleduje kardiovaskulární bezpečnost liraglutidu u pacientů s diabetes mellitus a kardiovaskulárním onemocněním či s rizikem jeho vzniku. Prokázala jak účinnost, tak bezpečnost podání liraglutidu, včetně snížení celkové mortality pacientů.¨

Key words: diabetes mellitus – cardiovascular safety – liraglutide.

Summary:
LEADER study investigates cardiovascular safety of liraglutide in patients with diabetes mellitus, and cardiovascular disease or at risk thereof. Study has proved the drug efficacy as well as the safety of its administration, including reduction of all‑cause mortality.

Studie LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of car­dio­vas­cu­lar outcome Results) byla poprvé prezentována na sjezdu Americké diabetologické společnosti (American Diabetes Association, ADA) v New Orleansu v červnu 2016. Zabývala se kardiovaskulární bezpečností při podávání liraglutidu u pacientů s diabetes mellitus a s kardiovaskulárním onemocněním. Liraglutid patří mezi léky ovlivňující inkretinový systém, je to agonista receptoru GLP 1 (peptid podobný glukagonu, glucagon like peptide).

Vstupními kritérii byl diabetes mellitus 2. typu s hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) více než 7 %. U pacientů ve věku nad 50 let byly požadavkem pro zařazení do studie kardiovaskulární onemocnění nebo renální nedostatečnost, u pacientů starších 60 let poté pouze rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění. Pacienti byli randomizováni k podávání liraglutidu 0,8‒1,6 mg jedenkrát denně nebo dostávali placebo. Minimální doba sledování byla 3,5 roku, maximální pak 5 let. Primární cílový ukazatel byl složený: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozková příhoda (CMP). Sekundární cílový ukazatel byl formulován jako primární rozšířený o koronární revaskularizaci, o nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci nebo o hospitalizaci pro srdeční selhání. Dalším sekundárním cílovým ukazatelem byly celková mortalita a každá jednotlivá komponenta rozšířeného primárního cílového ukazatele. Celkem bylo zařazeno do léčebné větve 4 668 pacientů a do placebové větve 4 672 pacientů. Průměrný věk byl 64,2 ± 7,2 roku a 64,4 ± 7,2 roku, hodnota HbA_1c shodně 8,7 %, výskyt srdeč­ního selhání při vstupu do studie byl dán počtem 835 (17,9 %) a 832 (17,8 %). Potvrzenou ischemickou chorobu srdeční nebo chronické poškození ledvin mělo 3 831 (82,1 %) nemocných v léčebné větvi a 3 767 (80,6 %) nemocných v placebové větvi. Nejčastěji užívanou antidiabetickou medikací při vstupu do studie byl metformin – 75,8 %, resp. 77 %, následovaný derivátem sulfonylurey – 50,6 %, resp. 50,5 %, inzulin užívalo 43,6 %, resp. 45,5 % pacientů.

Výsledky

V průběhu studie došlo u pacientů užívajících liraglutid k poklesu hodnoty HbA_1c o 0,4 % (p < 0,001), a rovněž tak bylo v léčebné větvi méně pacientů, kteří potřebovali další antidiabetickou medikaci ‒ metformin byl přidán 250 pacientům léčeným liraglutidem oproti 301 nemocným v placebové větvi, derivát sulfonylurey byl přidán 353 pacientům oproti 505 nemocným a inzulin 1 336 pacientům oproti 2 018 ne­mocným. Při podávání liraglutidu došlo k redukci tělesné hmotnosti o 2,3 kg (p < 0,001), k poklesu koncentrace LDL cholesterolu o 0,22 mmol/l (p < 0,02) a ke zlepšení kvality života hodnocené dotazníkem EQ5D (p < 0,034). Primární složený cílový ukazatel vyšel ve prospěch pacientů léčených liraglutidem ‒ došlo k poklesu rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního IM či nefatální CMP o 13 % (p < 0,001 pro non inferio­ritu, p < 0,01 pro superioritu) (graf 1). Při rozdělení tohoto cíle na jednotlivé složky nastal pokles především rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 22 % (p < 0,007), pokles rizika nefatálního IM či nefatální CMP nedosáhl statistické významnosti. Ze sekundárních cílových ukazatelů bylo velmi pozitivní snížení rizika celkové mortality o 15 % (p < 0,02) (graf 2). Primární cílový ukazatel rozšířený o koronární revaskularizaci, nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci nebo hospitalizaci pro srdeční selhání vyšel rovněž ve prospěch léčebné větve pacientů v podobě snížení rizika o 12 % (p < 0,005). Podstatným výsledkem je též skutečnost, že nebyl zaznamenán rozdíl v hospitalizacích pro srdeční selhání (p < 0,14).

Studie si rovněž všímala mikrovaskulárních komplikací, které byly rozděleny na renální (nový výskyt makroalbuminurie, zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu, potřeba terapie nahrazující ledvinné funkce, úmrtí na renální onemocnění) a oční (potřeba fotokoagulace sítnice, krvácení do sklivce, diabetická slepota). Celkový výskyt mikrovaskulárních komplikací byl 355 (7,6 %) u pacientů léčených liraglutidem oproti 416 (8,9 %) u nemocných v placebové skupině (p < 0,02). Tento celkový pokles byl statisticky významný v případě renálních komplikací (p < 0,003), zatímco oční kom­plikace nevyšly statisticky významně (p < 0,33).

Při hodnocení bezpečnosti liraglutidu byl celkový výskyt nežádoucích účinků stejný jako při užívání placeba ‒ 62,3 % vs. 60,8 % (p < 0,12) ‒ podobně jako výskyt závažných nežádoucích účinků ‒ 49,7 % vs. 50,4 % (p < 0,51). Při hodnocení jednotlivých typů nežádoucích účinků byly u léčených pacientů zjištěny výraznější projevy akutní cholelitiázy, a naopak výrazně menší množství detekovaných hypoglykemií. Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt nádorů (benigních či maligních) nebo pankreatitidy.

Závěr

Liraglutid snížil riziko složeného primárního cílového ukazatele o 13 %, riziko celkové mortality o 15 % a riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 22 % a nevedl ke zvýšení počtu hospitalizací pro srdeční selhání. Podávání liraglutidu dále snížilo výskyt sekundárního mikrovaskulárního cílového ukazatele, především ovlivněním makroalbuminurie, hodnotu HbA_1c, tělesnou hmotnost a četnost hypoglykemií. Celková tolerance přípravku byla dobrá, z nežádoucích účinků byly častější dyspepsie a projevy cholelitiázy.

Liraglutid tak prokázal kromě své účinnosti v léčbě diabetes mellitus rovněž příznivé ovlivnění kardiovaskulárních parametrů včetně celkové mortality a jeví se jako nadějný moderní lék pro terapii diabetiků s kardiovaskulárním či renálním rizikem.