Přeskočit na obsah
objednat předplatné

Systémová terapie relapsu kolorektálního karcinomu

12 minut čtení 20. 4. 2009 MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. Vyšlo v titulu Remedia

Systémová terapie u pacientů s relapsem kolorektálního karcinomu prodlužuje přežívání, zmírňuje symptomy nádorové nemoci či prodlužuje dobu do jejich objevení se a v některých případech přispívá k vyléčení. Indukční systémová terapie je indikovaná u pacientů s hraničně inoperabilními metastázami nebo s lokální recidivou. Jako nejúčinnější se jeví léčebné režimy s oxaliplatinou, přínos přidání biologické terapie je předmětem klinických studií. Po provedení metastazektomie se doporučuje adjuvantní chemoterapie. Paliativní systémová terapie je indikovaná u inoperabilních pacientů. Pokud nejsou kontraindikace, doporučuje se zahájit terapii kombinovaným režimem na bázi 5-fluorouracilu buď s oxaliplatinou (FOLFOX4 nebo XELOX), nebo s irinotekanem (FOLFIRI nebo XELIRI) v kombinaci s bevacizumabem nebo cetuximabem. Pro pacienty schopné tolerovat intenzivní chemoterapii je vhodné naplánovat terapii, v níž se postupně uplatní všechna prokazatelně aktivní léčiva (tj. 5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotekan, bevacizumab a cetuximab nebo panitumumab).

Úvod
Kolorektální karcinom patří ve vyspělých zemích mezi nejčastější zhoubné nádory a České republice náleží v jeho incidenci dlouhodobě jedno z předních míst celosvětového žebříčku. Ze zemí s onkologickým registrem nás v incidenci kolorektálního karcinomu předčí pouze Japonsko, ale po statistické korekci vzhledem k věkové struktuře obyvatel je Česká republika celosvětově na prvním místě, následována dalšími středoevropskými zeměmi. Na tomto neutěšeném stavu se jistě podílejí dietní návyky naší populace – vysoká konzumace červeného masa a masných výrobků, nízká spotřeba ryb, čerstvého ovoce a zeleniny, kouření a alkohol. V roce 2005 bylo u nás diagnostikováno 7982 lidí s tímto nádorem a 4369 pacientů na kolorektální karcinom zemře lo. Klinické stadium II nebo III je v době diagnózy zaznamenáno přibližně u 40 % pacientů [1]. Z této skupiny přežívá 3 roky bez relapsu jen 60 % nemocných, při použití adjuvantní chemoterapie 70 % nemocných. Část pacientů s relapsem kolorektálního karcinomu se daří vyléčit agresivní multimodální léčbou, jejíž klíčovou součástí je pokus o kompletní metastazektomii. Správná indikace a aplikace systémové léčby prodlužuje přežívání nemocných, zmírňuje symptomy nádorové nemoci či prodlužuje dobu do jejich objevení se a v některých případech přispívá k vyléčení pacientů s relapsem kolorektálního karcinomu.

Léčebná strategie při relapsu kolorektálního karcinomu
Z hlediska léčebné strategie může být u relapsu kolorektálního karcinomu indikována systémová terapie indukční, adjuvantní a paliativní ( obr. 1 ).
Skupina předních amerických odborníků navrhla jednoduchou strategii, kterou by se měla léčba generalizovaného kolorektálního karcinomu řídit [2], viz tab. 1 .
Kliknutím obrázek zvětšíte Kliknutím obrázek zvětšíte
Většině pacientů s relapsem kolorektálního karcinomu není možné nabídnout potenciálně kurativní terapii, nicméně systémová chemoterapie a biologická léčba prokazatelně prodlužují jejich přežívání a příznivě ovlivňují symptomy nádorové nemoci. Medián celkového přežití pacientů od diagnózy metastatického kolorektálního karcinomu je při využití moderních léčebných postupů přibližně 2 roky, bez léčby asi 9 měsíců.
Pacienti, kteří jsou schopni tolerovat intenzivnější režim, zahajují chemoterapii režimy kombinujícími 5-fluorouracil s leukovorinem a oxaliplatinou nebo s irinotekanem a biologickým léčivem (bevacizumabem nebo cetuximabem), u pacientů s horší předpokládanou tolerancí léčby se upřednostňují režimy obsahující 5-fluorouracil a leukovorin.

Inoperabilní generalizovaný kolorektální karcinom
5-fluorouracil s leukovorinem
Pro pacienty, u kterých se nepředpokládá dobrá tolerance režimů s oxaliplatinou nebo s irinotekanem, je indikována paliativní terapie využívající 5-fluorouracil ve formě intravenózního bolusového podávání, kontinuální aplikace nebo v perorální formě. Leukovorin (kyselina folinová) potencuje účinek 5-fluorouracilu tím, že vytváří s fluorouridinem komplex, který blokuje další tvorbu thymidinu [3]. Přidání leukovorinu zvyšuje procento klinických odpovědí z 11 % na 23 %, ale neovlivňuje celkové přežití pacientů [4].
De Gramont srovnával v randomizované studii režim s kontinuální infuzí 5-fluorouracilu podávaného jednou za 14 dní, který byl podle této studie později nazván jeho jménem, s režimem s bolusovou aplikací 5-fluorouracilu (podle Mayo Clinic) každých 28 dní. Kontinuální režim dosahoval výrazně vyššího procenta klinických odpovědí (33 % vs. 14 %), mírně delšího času do progrese (26 vs. 22 týdnů) a statisticky nesignifikantně delšího celkového přeží vání (62 vs. 58 týdnů). Režim podle de Gramonta měl lepší profil toxicity než režim dle Mayo. Pacienti s bolusovým podáním 5-fluorouracilu měli ve srovnání s kontinuálním režimem častěji závažnou neutropenii (7 % vs. 2 %), průjem (7 % vs. 3 %) a mukozitidu (7 % vs. 2 %) [5].
Perorální forma 5-fluorouracilu, kape ci tabin, poskytuje výhodu ambulantního podávání a kontinuálně vysokých koncentrací v plazmě i v nádoru. Byla provedena metaanalýza studií srovnávajících kapecitabin s intravenózním 5-fluorouracilem. V této analýze 1207 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem se prokázalo vyšší procento klinických odpovědí ve prospěch kapecitabinu, zvláště u podskupiny pacientů s vyšším rizikem časné progrese (mladší pacienti, přítomnost metastáz v játrech, přítomnost mnohočetných metastáz, horší performance status podle Karnof ského). Čas do progrese a celkové přežívání byly podobné při podávání kapecitabinu i intravenózního 5-fluorouracilu [6]. Rovněž další perorálně podávaný preparát 5-fluorouracilu – UFT (uracil + tegafur) – prokázal v odpovědích na léčbu i v míře toxicity ekvivalenci s infuzním 5-fluorouracilem [7]. Uracil + tegafur je kombinací uracilu s perorálním prekurzorem 5-fluorouracilu. Uracil teoreticky přispívá k vyšším hladinám 5-fluorouracilu v plazmě i v tumoru tím, že kompetitivně blokuje jeho degradaci [8].

Kombinované režimy na bázi 5-fluorouracilu s oxaliplatinou nebo s irinotekanem
V randomizované studii pod vedením de Gramonta se zkoumalo přidání oxaliplatiny k 5-flourouracilu. U pacientů léčených režimem FOLFOX4 (5-fluorouracil v 46hodinové infuzi, leukovorin a oxaliplatina) bylo zaznamenáno o 3 měsíce delší přežívání do progrese a nemocní dosahovali klinických odpovědí až v 50 %. Zajímavé je, že v této studii nebylo dosaženo signifikantního rozdílu v celkovém přežití mezi pacienty v různých ramenech. Chemoterapie s oxaliplatinou vykazovala vyšší toxicitu (neutropenie stupně 3/4 u 42 % vs. 5 % pacientů, průjem stupně 3/4 u 12 % vs. 5 % pacientů, neurosenzorická toxicita u 18 % vs. 0 % pacientů), která se ale vzhledem k vyššímu procentu parciálních regresí nádoru neprojevila snížením kvality života [9].
Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii fáze III, která srovnávala chemoterapii kombinací 5- fluorouracil + leukovorin s režimem 5-fluorouracil + leukovorin + irinotekan. Pacienti léčení kombinací s irinotekanem měli vyšší procento klinických odpovědí (49 % vs. 31 %), delší čas do progrese (7 vs. 4 měsíce) a také mírně delší medián celkového přežití (17 vs. 14 měsíců). Toxicita irinotekanu byla reverzibilní, predikovatelná a nekumulativní. Ve skupině s irinoteka nem byly častější následující toxicity 3. a 4. stup ně: neutropenie 46 % vs. 13 %, únava 6 % vs. 1 %, průjem 13 % vs. 6 % [10].
Uvedené studie, které vytvořily nový standard pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu, také vedly k přímému srovnání režimů s oxaliplatinou s režimy na bázi irinotekanu. Italská skupina randomizovala pacienty k léčbě FOLFOX versus FOLFIRI (5-fluorouracil v 46hodi nové infuzi, leukovorin a irinotekan). Výsledky léčby byly v obou ramenech téměř identické, 31–34 % pacientů dosáhlo měřitelné klinické odpovědi, medián času do progrese byl 7 měsíců a celkové přežití 14–15 měsíců. Toxicita obou režimů byla mírná, irinotekan způsoboval více gastrointesti nál ních nežádoucích účinků, zatímco oxali platina více trombocytopenie a senzorické neuropatie [11].
Goldberg a spolupracovníci provedli randomizovanou studii fáze III, ve které srovnávali režimy IFL (irinotekan, 5-fluorouracil, podáván bolusově, a leukovorin), FOLFOX a IROX (irinotekan a oxaliplatina). V léčebném efektu předčil režim FOLFOX asi o 20 % ostatní dvě zkoumané kombinace, které byly prakticky ekvivalentní. Toxicita s výjimkou neurosenzorických poruch byla rovněž nižší u režimu FOLFOX [12].
Jaká je tedy optimální volba chemoterapie první linie pro metastatický kolorektální karcinom? Ve francouzské studii fáze III bylo srovnáváno pořadí chemoterapie FOLFOX-FOLFIRI se sekvencí FOLFIRI-FOLFOX. Medián přežití se mezi rameny studie významně nelišil – byl 21,5 měsíce v rameni FOLFIRI-FOLFOX a 20,6 měsíce v rameni s opačnou sekvencí chemoterapie. Klinicky významná mukozitida, nauzea a zvracení byly častější u režimu FOLFIRI, neutropenie a neuropatie se častěji vyskytly u režimu FOLFOX [13]. Na základě této studie se považuje zahájení systémové terapie jak režimem oxaliplatina + 5-fluorouracil + leukovorin, tak režimem irinotekan + 5-fluorouracil + leukovorin z hlediska přínosu léčby za ekvivalentní.
Není překvapivé, že celkový počet kli nických odpovědí lze dále zvýšit až k 60 % použitím kombinace všech dostupných klasických cytostatik s prokázanou aktivi tou proti kolorektálnímu karcinomu, tj. 5-fluorouracilu s leukovorinem, oxaliplatiny a irinotekanu v režimu FOLFOXIRI [14]. Nevýhodou je relativně vysoká toxicita této chemoterapie a také fakt, že při tomto přístupu neexistuje vhodný režim chemoterapie pro léčbu 2. linie. Je proto pravděpodobné, že režim FOLFOXIRI bude dále zkoumán zejména v adjuvantní léčbě, kde je cílem podat co nejrazantnější kombinaci léčiv.

Biologická léčiva
Průlom, který přinesl zlepšení prognózy pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem, znamenalo zavedení biologických léčiv cetuximabu, bevacizumabu a panitumumabu do klinické praxe. Bevacizumab se podává jen v kombinaci s chemoterapií, cetuximab je možno podávat jak v monoterapii, tak v kombinaci s cytostatiky a panitumumab je zatím indikován pouze v monoterapii.

Bevacizumab
Biologickým lékem první volby u metas tatického kolorektálního karcinomu je v současnosti bevacizumab, monoklonál ní protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). Bevacizumab je inhibitorem angiogeneze. Při podávání v monoterapii bevacizumab prokazoval minimální protinádorový účinek, ale v kombinovaných režimech významně potencuje účinek klasických cytostatik, a proto se předpokládá další mechanismus účinku bevacizumabu – zlepšení pronikání che moterapeutik do tumoru permeabilizací nádorových cév nebo snížením intersticiálního tlaku v nádoru. Přidání bevacizumabu v dávce 5 mg/kg k režimu irinotekan + 5- fluorouracil a leukovorin vedlo k prodloužení mediánu celkového přežití z 15 na 20 měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem při podávání bevacizumabu byla hypertenze [15]. Kombinovaná analýza dat ze tří randomizovaných studií fáze III rovněž prokázala prodloužení celkového přežívání, doby do relapsu i procento klinických odpovědí při léčbě kombinací bevacizumab, fluo ro uracil a leukovorin [16]. Kromě hyperten ze je hlavním nežádoucím účinkem léčby bevacizumabem proteinurie až nefrotický syndrom, zvýšené riziko krvácení a arteriálních trombóz, zhoršené hojení ran a ojediněle perforace střeva (1 %). Absolutní kontraindikací bevacizumabu jsou nestabilizované metastázy do mozku, opatrnost se doporučuje u pacientů s rizikem ischemických příhod, včetně starších osob [17].

Cetuximab
Cetuximab je monoklonální protilátka proti receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je exprimován u různých malignit. Jeho zablokování vede k přerušení růstového signálu pro nádorovou buňku a k její apoptóze. Fyziologickou funkcí EGFR je stimulace růstu buněk normálních epiteliálních tkání, jako je kůže a vlasové folikuly. S výskytem receptoru EGFR v těchto tkáních souvisí kožní toxicita inhibitorů EGFR – akneiformní exantém, jehož výsev a závažnost korelují s klinickou odpovědí na léčbu. Díky svému účinku facilitujícímu apoptózu působí cetuximab synergicky s některými klasickými cytostatiky a také s radioterapií. Přítomnost nemutované formy onkogenu KRAS v nádorových buňkách je významným prediktivním faktorem pro klinickou odpověď na léčbu cetuximabem ( tab. 2 ) [18].
Cetuximab je indikován k léčbě paci entů s metastatickým kolorektálním karcinomem, jehož buňky obsahují nemutovaný gen KRAS, v kombinaci s chemoterapií, v monoterapii je pak podáván u pacientů po selhání léčby na základě oxaliplatiny a irinotekanu. Současné podmínky registrace v Evropě vyžadují i expresi EGFR nádorem, což však již neopovídá současným poznatkům. I když mechanismem působení cetuximabu je blokování EGFR, neprokázal se prediktivní význam zvýšené exprese EGFR na nádorových buň kách pro klinickou odpověď. Pacienti s EGFR-negativním nádorem odpovídají na léčbu ve stejném procentu jako pacienti s EGFR-pozitivitou, a proto se nedo poručuje selekce pacientů pro léčbu cetuximabem podle exprese EGFR zjištěné imunohistochemicky [19, 20].
Cetuximab byl nejdříve registrován pro použití u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby irinotekanem anebo do tří měsíců po jejím ukončení. V klinické studii publikované Cunninghamem a spolupracovníky byli pacienti zařazeni buď do ramene, kde byl podáván irinotekan s cetuximabem, nebo do ramene, kde byl podáván cetuximab v monoterapii. Procento klinických odpovědí bylo vyš ší v rameni s dvojkombinací (23 % vs. 11 %). Medián času do progrese byl u kombina ce cetuximab + irinotekan 4 měsíce ve srovnání se 6 týdny v rameni s monoterapií. Celkové přežívání pacientů se nelišilo. Tato studie tedy prokázala aktivitu cetuximabu jak v monoterapii, tak zejména v kombinaci s irinotekanem [21].
Na konferenci ASCO byly prezentovány výsledky dvou studií, které poskytují podklad k podávání cetuximabu v první linii u metastatického kolorektálního karcinomu s nemutovanou formou KRAS. Studie fáze III CRYSTAL porovnávala biochemoterapii cetuximab + FOLFIRI s chemoterapií FOLFIRI u nepředléčených pacientů v dobrém celkovém stavu (performance status 0–2). Primárním cílem bylo prokázat prodloužení času do progrese, který byl 8,9 měsíce u biochemoterapie ve srovnání s 8 měsíci u kontrolního ramene (p = 0,036) [22]. Potvrdil se i přínos této léčby pro podskupinu pacientů s nemutovanou formou KRAS – medián času do progrese byl 9,9 měsíce u kombinace cetuximab + FOLFIRI vs. 8,7 měsíce při podávání FOLFIRI (p = 0,0167) [23].
Studie OPUS byla velká randomizovaná studie fáze II s účastí 337 pacientů léčených kombinací cetuximab + FOLFOX nebo pouze chemoterapií FOLFOX. Pacienti bez mutace KRAS léčení kombinací cetuximab + FOLFOX měli delší čas do progrese (7,7 vs. 7,2 měsíce; p = 0,0163) a výrazně vyšší procento dosažených regresí nádoru (61 % vs. 37 %; p = 0,011). Charakteristickou toxicitou cetuximabu byla v těchto studiích palmoplantární erytrodysestezie (někdy nazývaná hand-foot syndrom) [24].

             Kliknutím obrázek zvětšíte  
Panitumumab
Nedávno registrovaným nadějným léčivem pro terapii 3. linie po progresi onemocnění po léčbě 5-fluorouracilem, oxaliplatinou a irinotekanem je panitumumab, další monoklonální protilátka proti EGFR. Panitumumab se používá v monoterapii u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem po selhání režimu s 5-fluo rouracilem, irinotekanem a oxaliplatinou [25]. Jeho účinnost se prokázala jen u pacientů s nádory exprimujícími nemutovanou formu onkogenu KRAS, což je asi 60 % pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. U této podskupiny léčba panitumumabem prodlužuje celkové přežívání i dobu do progrese. Ve skupině pacientů s nemutovaným KRAS v nádorových buňkách mělo klinickou odpověď na panitumumab 17 % nemocných, ve skupině s mutací KRAS neměl klinickou odpověď žádný pacient ( tab. 2 ) [26]. Léčbu panitumumabem provázejí obvyklé nežádoucí účinky inhibitorů EGFR – rash, hypomagnezémie a průjem. Kožní toxicita stupně 3 nebo 4 byla v registrační studii fáze III pozorována u 16 % pacientů [25].

Léčba 3. linie
Při progresi po podání chemoterapeutických režimů obsahujících 5-flourouracil, oxaliplatinu a irinotekan jsou další možnosti systémové léčby kolorektálního karcinomu omezené. Kapecitabin neprokázal aktivitu u pacientů s onemocněním refrakterním na intravenózní 5-fluorouracil [27].
Při progresi po podání režimů s oxaliplatinou a irinotekanem může být indikována léčba kombinací irinotekan + cetuximab, při které bylo dosaženo podle randomizované studie 23 % klinických odpovědí a času do progrese 4 měsíce [21]. Je také možno podat cetuximab v monoterapii, i když zde dosáhlo měřitelné odpovědi pouze 11 % pacientů [21].
Panitumumab u pacientů s progresí po chemoterapii prodlužuje čas do progrese (13,8 vs. 8,5 týdne; p = 0,0001). Ve studii fáze III publikované Van Cutsemem [25] nebylo pozorováno prodloužení celkového přežívání, protože až 76 % pacientů z kontrolního ramene nakonec panitumumab dostalo. Zatím nejsou data, která by podporovala podávání panitumumabu po progresi během podávání cetuximabu [19].

Systémová terapie hraničně inoperabilního relapsu kolorektálního karcinomu
Cíle a indikace indukční systémové léčby
Cílem indukční systémové léčby je zmenšení metastáz nebo lokálně recidivujícího nádoru tak, aby bylo možné provést definitivní lokální terapii s kurativním záměrem. Kromě toho dochází k potlačení či likvidaci mikrometastáz. V těchto cílech se indukční systémová terapie podobá primární (neoadjuvantní) systémové léčbě u nově diagnostikované nádorové nemoci.
V současnosti je indukční systémová terapie indikovaná jen v případě hraničně inoperabilních metastáz nebo lokální recidivy. Pokud je možné provést odstranění nádorových ložisek již při diagnóze relapsu, nedoporučuje se chirurgický výkon odkládat [19], viz obr. 1 . Nejdůležitějšími kritérii při zvažování metastazektomie je možnost jejich kompletní resekce při zachování adekvátních jaterních či plicních funkcí, nepřítomnost neresekovatelných jiných nádorových ložisek a provedení kompletního odstranění primárního nádoru bez přítomnosti nádorových buněk v okraji resekátu (R0). U některých paci en tů mohou být indikovány i opakované resekce metastáz [19].

Prognóza metachronních metastáz
Většina publikovaných klinických studií indukční/neoadjuvantní systémové terapie zahrnovala jak pacienty se synchronními (současně se vyskytujícími), tak s metachronními (časově následnými) metastázami do jater anebo plic. Navzdory tomu, že pacienti s metachronními metastázami mají pravděpodobně mírně lepší prognózu než pacienti s generalizací již v čase diagnózy kolorektálního karcinomu [28], panuje shoda, že závěry ze studií neoadjuvantní chemoterapie jsou aplikovatelné i pro léčbu relapsu při zohlednění případné předchozí systémové adjuvantní terapie [19].
Počet pacientů, kteří vyvíjejí na indukční chemoterapii odpověď dostatečnou pro potenciálně kurativní zákrok, se ve studiích pohybuje mezi 12 % a 40 %. Relaps nastává zpravidla opět ve stejné lokalizaci, kde byla provedena metastazektomie [29, 30].
Adam a kol. [31] ve své studii identifikovali prognostické faktory pro přežití pacientů s kolorektálním karcinomem, kteří byli vstupně léčeni chemoterapií. V jejich souboru bylo 1104 pacientů léčeno primární chemoterapií, většinou kombinací 5-fluorouracilu, leukovorinu a oxaliplatiny; 12 % pacientů s velmi dobrou klinickou odpovědí podstoupilo resekci jaterních metastáz. U pacientů po resekci představovalo celkové přežití po 5 letech 33 % a po 10 letech 23 %. Celkem 17 % pacientů po resekci dlouhodobě přežívalo bez známek nádorové nemoci. Nezávislými prognostickými faktory spojenými s krátkou dobou přežití byly rektální lokalizace primárního nádoru, přítomnost 3 a více metastáz, velikost největšího nádoru nad 10 cm a hladina onkomarkeru CA19-9 vyšší než 100 UI/l.

Systémová léčba hraničně inoperabilních metastáz
Nejúčinnější kombinací chemoterapeutik pro indukční/neoadjuvantní léčbu se jeví kombinace obsahující oxaliplatinu, jako jsou FOLFOX a IROX. V klinické studii Intergroup N9741 bylo léčeno jednou z uvedených kombinací až 92 % pacientů, kteří byli po indukční chemoterapii schopni podstoupit potenciálně kurativní odstranění jaterních nebo plicních metastáz [29]. Tyto výsledky byly rovněž potvrzeny studií fáze II provedenou Albertsem a spolupracovníky. Celkem 40 % pacientů s jaterními metastázami bylo po indukční chemoterapii FOLFOX indikováno k metastazektomii. Nicméně počet rekurencí v játrech byl vysoký – až 73 %. Tento výsledek naznačuje, že je nutno optimalizovat adjuvantní léčbu po metastazektomii [30].
Možností, jak snížit tento vysoký počet relapsů po jaterní metastazektomii, se zabývala nedávno publikovaná studie fáze III skupiny EORTC [32]. Autoři randomizovali 364 pacientů s kolorektálním karcinomem a s maximálně 4 metastázami do jater k 6 cyklům chemoterapie FOLFOX4 před operací a k 6 cyklům po operaci anebo do kontrolní skupiny bez systémové léčby. I když neletální pooperační komplikace byly častější ve skupině léčené chemo terapií (25 % vs. 16 %), 3leté přežívání bez známek progrese bylo významně vyšší u pacientů s perioperační chemoterapií (42 %  vs. 33 %) [32].
U pacientů s relapsem kolorektálního karcinomu, kteří mají za sebou adjuvant ní systémovou terapii s oxaliplatinou, je léč bou volby irinotekan s 5-fluorouracilem a leukovorinem (například režim FOLFIRI). Pozzo a kol. pozorovali ve své studii objektivní klinickou odpověď u 47 % pacientů léčených touto kombinací. Nález byl považován za resekovatelný u 32 % pacientů po indukční chemoterapii [33].
Zatím nejsou větší zkušenosti s využitím biologických léčiv v rámci indukční/neoadjuvantní léčby kolorektálního karcinomu. Na základě zkušeností s jinými typy nádo rů, zejména nádorů prsu, lze předpoklá dat, že zařazení léčiv, jako je bevacizumab ane bo cetuximab, zvýší počet parciálních remi sí u hraničně neresekovatelných metastáz. Potvrzuje to menší studie u 56 pacientů léčených neoadjuvantně kombinací beva cizumab, kapecitabin a oxaliplatina. Kli nická odpověď byla dosažena až u 73 % pacientů a výskyt pooperačních komplikací byl nízký [34]. Vzhledem k tomu, že inhibitor angiogeneze bevacizumab nepříznivě ovlivňuje hojení ran, doporučuje se provést chirurgický zákrok s odstupem minimálně 60 dní po podání poslední dávky bevacizumabu [35].
Dalším problémem při předoperační systémové chemoterapii s využitím 5-fluorouracilu, oxaliplatiny nebo irinotekanu je hepatotoxicita těchto léčiv, která mohou způsobit steatohepatitidu a endoteliální změny hepatálních sinusoidů [36]. Proto se v současnosti doporučuje, aby délka předoperační chemoterapie nepřesáhla 3 měsíce, což odpovídá 6 cyklům režimů FOLFOX4 nebo FOLFIRI [19].
Závěrem lze říct, že při použití optimálního léčebného režimu se daří dosáhnout operability asi u 30 % pacientů s původně neresekovatelnými metastázami v játrech nebo plicích, vyléčení se daří dosáhnout asi u jedné třetiny z nich. Na základě kvality publikovaných studií lze doporučit předoperační terapii 6 cykly režimu FOLFOX4 a následně po operaci pokračování v tomto režimu do celkového počtu 12 cyklů. Podle prvních výsledků dosahuje neoadjuvantní systémová terapie s přidáním biologických léčiv vysokého procenta léčebných odpovědí a neovlivňuje výrazněji pooperační morbiditu.

Pooperační (adjuvantní) systémová terapie po metastazektomii nebo resekci lokální recidivy
Adjuvantní systémová terapie je indikovaná po resekci primárního nádoru v klinickém stadiu III a při přítomnosti rizikových faktorů pro přítomnost mikrometastáz i ve stadiu II.
Prvním chemoterapeutickým režimem, u kterého se prokázal přínos pro přežití pacientů s kompletně resekovaným pri márním nádorem, byla kombinace 5-fluorouracilu modulovaného leukovorinem a levamisolem. 5-fluorouracil je netoxický, jeho podání snižuje mortalitu přibližně o 20 % a výskyt relapsů asi o 35 %. Adjuvantní chemoterapie 5-fluorouracilem s leukovorinem zvyšuje 3leté přežívání u pacientů ve stadiích II a III (kombinovaná analýza) z 60 % na 70 % [37]. Podobné výsledky byly dosaženy s použitím kapecitabinu, který byl navíc méně toxický ve srovnání s kombinací 5-flourouracilu a leukovorinu v režimu Mayo [38].
Celkové přežití i přežití bez návratu nemoci se zvýší o dalších přibližně 10 % po přidání oxaliplatiny ke kombinaci 5-fluorouracil/leukovorin, za cenu zvýšení toxicity, zejména vinou periferní neuropatie [39]. V adjuvantních studiích se zatím neprokázal přínos irinotekanu, i když dosud provedené randomizované studie léčby kombinací s irinotekanem nebyly pravděpodobně dostečně dimenzované pro průkaz statistické významnosti [40].
Údaje o přínosu adjuvantní chemote rapie po potenciálně kurativní resekci metastáz či lokální recidivy jsou méně jednoznačné. Dvě randomizované studie fáze III neprokázaly signifikantní zlepšení v přežívání pacientů [41, 42], i když jedna ze studií – Kemeny a kol. [41] – prokázala niž ší procento relapsů u pacientů léčených intraarteriální infuzí analoga 5-fluorouracilu floxuridinu (FUDR) do arteria hepatica a systémovou aplikací 5-fluorouracilu. Po 4 letech přežívalo bez relapsu onemocnění 25 % pacientů v kontrolní skupině a 46 % pacientů ve skupině léčené adjuvantní chemoterapií.
Zatím nejsou k dipozici výsledky studií s aktivnějšími režimy, tj. s oxaliplatinou, irinotekanem či s biologickými léčivy po metastazektomii s kurativním záměrem. Režimy s oxaliplatinou, jako je FOLFOX4 a XELOX, dosahují největší redukce rizika rekurence nádoru u kompletně resekovaných primárních kolorektálních tumorů [39]. Pokud dojde k rekurenci do 12 měsíců po ukončení adjuvantní chemoterapie s oxaliplatinou, doporučuje se po resekci podávat chemoterapii s irinotekanem (FOLFIRI).
V současnosti není známo, zda má v adjuvanci po kompletní primární resekci nebo po radikální metastazektomii místo terapie biologickými léčivy. Jedním z problémů je také to, že podle současných doporučení se má biologická terapie bevacizumabem nebo cetuximabem podávat do progrese, protože však část pacientů po metastazektomii přežívá dlouhodobě bez známek nádoru a je pravděpodobně vyléčena, nejeví se tato strategie v adjuvanci po metastazektomii jako racionální. Z dostupných dat zatím nelze odvodit, jak dlouho by se biologická terapie v této situaci měla podávat.

Seznam použité literatury

  • [1] Dušek L, Mužík J, Kubásek M. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, 2005; cit. 2008-10-23. Dostupné z: http://www.svod.cz.
  • [2] Goldberg RM, Rothenberg ML, Van Cutsem E, et al. The continuum of care: a paradigm for the management of metastatic colorectal cancer. Oncologist 2007; 12: 38–50.
  • [3] Abrahámová J, Mechl Z. Možnosti medikamentózní léčby kolorektálního karcinomu. Remedia 2004; 14: 332–345.
  • [4] Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992; 10: 896–903.
  • [5] de Gramont A, Bosset JF, Milan C, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leukovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leukovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 808–815.
  • [6] Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leukovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 1190–1197.
  • [7] Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leukovorin compared with intravenous fluorouracil and leukovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 2006; 24: 2059–2064.
  • [8] Hoff PM, Lassere Y, Pazdur R. Tegafur/uracil + calcium folinate in colorectal cancer: double modulation of fluorouracil. Drugs 1999; 58 (Suppl. 3): 77–83.
  • [9] de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leukovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938–2947.
  • [10] Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotekan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047.
  • [11] Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell Italia Meridionale. J Clin Oncol 2005; 23: 4866–4875.
  • [12] Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leukovorin, irinotekan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23–30.
  • [13] Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: 229–237.
  • [14] Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leukovorin, oxaliplatin, and irinotekan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leukovorin, and irinotekan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670–1676.
  • [15] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotekan, fluorouracil, and leukovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342.
  • [16] Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leukovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 3706–3712.
  • [17] Kiss I, Tomášek J, Halámková J. Biologická léčba kolorektálního karcinomu. Remedia 2008; 18: 28–34.
  • [18] Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 2008; 359: 1757–1765.
  • [19] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer V.1.2008. www.nccn.org
  • [20] Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005; 23: 1803–1810.
  • [21] Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotekan in irinotekan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.
  • [22] Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement): 4000.
  • [23] Van Cutsem E, Lang I, D haens G, et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl): abstr. 2.
  • [24] Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. KRAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl): abstr 4000.
  • [25] Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658–1664.
  • [26] Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1626–1634.
  • [27] Hoff PM, Pazdur R, Lassere Y, et al. Phase II study of capecitabine in patients with fluorouracil-resistant metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 2078–2083.
  • [28] Tsai MS, Su YH, Ho MC, et al. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol 2007; 14: 786–794.
  • [29] Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005; 16: 425–429.
  • [30] Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leukovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 9243–9249.
  • [31] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: 644–657.
  • [32] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–1016.
  • [33] Pozzo C, Basso M, Cassano A, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotekan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol 2004; 15: 933–939.
  • [34] Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1830–1835.
  • [35] Scappaticci FA, Fehrenbacher L, Cartwright T, et al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. J Surg Oncol 2005; 91: 173–180.
  • [36] Fernandez FG, Ritter J, Goodwin JW, et al. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases. J Am Coll Surg 2005; 200: 845–853.
  • [37] IMPACT Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT). Lancet 1995; 345: 939–944.
  • [38] Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696–2704.
  • [39] André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leukovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343–2351.
  • [40] Chau I, Cunningham D. Adjuvant therapy in colon cancer – what, when and how? Ann Oncol 2006; 17: 1347–1359.
  • [41] Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al. Combined-modality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: Surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy-an Intergroup study. J Clin Oncol 2002; 20: 1499–1505.
  • [42] Portier G, Elias D, Bouche O, et al. Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial. J Clin Oncol 2006; 24: 4976–4982.
  • [43] Lie`vre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008; 26: 374–379.

Sdílejte článek

Doporučené