Přeskočit na obsah

Tadalafil u pacientů s mikčními symptomy dolních močových cest

Benigní hyperplazie prostaty (BHP) je velice časté onemocnění starších mužů, které rezultuje v obtěžující symptomy dolních močových cest (lower urinary tract symptoms, LUTS). Důsledkem je snížená kvalita života s přerušovaným spánkem a ovlivněním denních aktivit. Pokrok v oblasti farmakologie umožnil zavést do léčby pacientů s LUTS α1-adrenergní antagonisty (alfablokátory), inhibitory 5-alfa-reduktázy a antimuskarinové přípravky a změnit tak poměr mezi konzervativně a chirurgicky léčenými pacienty ve prospěch farmakoterapie. V současné době jsou zmíněné lékové skupiny používány jak v monoterapii, tak i v kombinacích mezi sebou. Vývoj konzervativní léčby benigní hyperplazie prostaty však pokračoval dál a vyústil v komplexní terapii mikčních symptomů dolních močových cest. Objevily se účinné látky typu solifenacinu a darifenacinu ovlivňující projevy hyperaktivního močového měchýře; v poslední době je za nejaktuálnější novinku v léčbě LUTS považován tadalafil. Tadalafil je jedním z inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 a primárně se používá k léčbě erektilní dysfunce. Dle nových experimentálních a humánních studií však příznivě působí i u nemocných s LUTS/BHP a je prokázán i jeho účinek na některé společné patofyziologické mechanismy.

LUTS/BHP a erektilní dysfunkce

Prevalence histopatologické benigní hyperplazie prostaty (BHP) je úměrně závislá na věku – u mužů starších 60 let se vyskytuje ve více než 50 %, ve věku 85 let a více trpí histopatologickou BHP více než 90 % mužů [1–4]. Je odhadováno, že zhruba u 50 % mužů s histopatologickou BHP se objevují střední až výrazné příznaky symptomů dolních močových cest označovaných jako LUTS (lower urinary tract symptoms).

Patofyziologie BHP zahrnuje hyperplazii jak epiteliální, tak stromální složky žlázy. To vede k progresivní obstrukci v oblasti prostatické uretry [5]. Výtoková obstrukce může v důsledku vzniklé ischemie, denervace, změn obsahu kolagenu ve stěně močového měchýře a taktéž změnou elektrických potenciálů na úrovni hladké svaloviny detruzoru sekundárně indukovat vznik hyperaktivity detruzoru [6, 7].

Erektilní dysfunkce (erectile dysfunction, ED) je definována jako trvalá, minimálně po dobu šesti měsíců trvající neschopnost dosáhnout a udržet erekci umožňující uspokojivý sexuální styk. Poruchy erekce dělíme na organické (vaskulogenní, neurogenní, endokrinní, diabetické, anatomické) a psychogenní. Příčiny ED jsou v naprosté většině případů organického původu (80 %), zhruba ve 20 % se jedná o psychogenní etiologii [8].
Nejznámější epidemiologická studie (Massachusetts Male Aging Study) uvádí, že některou z forem ED je postiženo až 52 % mužů ve věku 40–70 let. Z toho lehká forma ED se vyskytuje zhruba v 17 %, střední ve 25 % a těžká asi v 10 % případů [9].


LUTS a sexuální dysfunkce jsou charakterizovány vysokou prevalencí u mužů vyššího věku a společně mají výrazný vliv na všeobecnou kvalitu života. Mužská sexuální dysfunkce se může manifestovat ve formě sexuální hypoaktivity, poruchy ejakulace, erektilní dysfunkce či kombinace výše uvedených projevů. LUTS jsou nezávislým rizikovým faktorem, který se za přítomnosti dalších rizik, jako je např. diabetes, hypertenze či ischemická choroba srdeční, stává signifikantním prediktorem vzniku ED. Současná léčba BHP, respektive LUTS, postihuje přímo i nepřímo sexuální funkce.

Pravidelné podávání inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5-I) s dlouhým eliminačním poločasem v léčbě ED pozitivně ovlivňuje LUTS a zmírňuje příznaky BHP.


Diagnostika BHP

Diagnostika LUTS způsobených BHP nemusí být, jak by se na první pohled zdálo, jasná a jednoduchá. LUTS zahrnuje jak obstrukční symptomy (slabý proud moči, přerušovaný proud moči a pocit neúplného vyprázdnění), tak symptomy iritační (frekvence, urgence a nykturie). BHP ve svém přirozeném průběhu progreduje, což vede ke zhoršení mikčních symptomů, až s možností závažnějších komplikací, mezi které patří retence moči, inkontinence, recidivující infekce močových cest nebo renální insuficience. Mezi základní vyšetření patří anamnéza, fyzikální vyšetření, laboratorní a urodynamická vyšetření.


Anamnéza by měla zahrnovat i otázky na možné další příčiny LUTS, jako jsou jiná onemocnění, např. diabetes, chronická medikace pacienta nebo faktory životního stylu [10]. Fyzikální vyšetření se neodmyslitelně skládá z digitálního rektálního vyšetření (digital rectal examination, DRE) a součástí by mělo být i cílené neurologické vyšetření. K základnímu laboratornímu vyšetření patří vyšetření moči (hematurie, infekce močových cest) a samozřejmě stanovení hladiny prostatického specifického antigenu (prostatic-specific antigen, PSA). Důvodem léčby pacientů s BHP jsou jejich mikční symptomy, které se odrážejí v kvalitě jejich života. Symptomová kvantifikace je zcela zásadní pro stanovení závažnosti onemocnění a monitorování progrese a zároveň odpovědi na zvolenou léčbu. Z tohoto důvodu musí být pacienti vyšetřeni pomocí validizovaných dotazníků; AUA-SI (American Urological Association Symptom Index) je podobný dotazníku IPSS (International Prostate Symptom Score), který je používán v Evropě.


Patofyziologie LUTS a ED

Mnoho pacientů s mikčními příznaky dolních mt1.jpgočových cest trpí zároveň i ED. Podle publikovaných epidemiologických studií výskyt LUTS/BHP zvyšuje riziko ED, a to nezávisle na věku pacientů. Podle těchto studií se zdá, že společný výskyt LUTS/BHP a ED není jen náhodnou koincidencí, ale nabízí se teorie společné patofyziologie [11, 12]. Hlavní společné patogenetické mechanismy uvádí tab. 1.


Léčba BHP


Léčba BHP je v zásadě namířena na pozitivní ovlivnění LUTS. Pacientovy symptomy můžeme rozdělit do tří skupin, a to na mírné, střední a závažné; toto členění nám pomůže při správné volbě strategie léčby. Pacienti s mírnými projevy mikčních potíží mohou být léčeni konzervativně pomocí sledování nebo behaviorálními intervencemi – změnami životních návyků. U pacientů s BHP nemusí vždy dojít k progresi jejich symptomů a u některých takto léčených a sledovaných pacientů může nastat spontánní zlepšení. V randomizovaném srovnání pacientů po transuretrální resekci prostaty se skupinou pouze sledovaných došlo jen u jedné čtvrtiny mužů k progresi mikčních symptomů takového stupně, že stav vyžadoval opakovanou chirurgickou intervenci v průběhu tří let. Pacientům se středně výraznými LUTS a sníženou kvalitou života by měla být nabídnuta farmakologická léčba.

Chirurgická léčba je rezervována pro pacienty s farmakologicky neovlivnitelnými symptomy či s komplikacemi ve smyslu výrazných nežádoucích účinků spojených s konzervativní léčbou. Zcela jasná je indikace chirurgické léčby u pacientů s komplikovanou BHP. Konzervativní léčba pacientů s LUTS na podkladě BHP v současné době zahrnuje podávání alfablokátorů a inhibitorů 5-alfa-reduktázy (5-ARI), podávání antimuskarinik, PDE5-I a samozřejmě léčbu kombinací těchto přípravků. Každá z uvedených lékových skupin má různý mechanismus účinku, a proto je možná i kombinační terapie. Použití PDE5-I v léčbě LUTS u pacientů, kteří současně trpí projevy ED, se jeví jako tím víc přínosnější.


Inhibitory fosfodiesterázy typu 5

Užití PDE5-I v léčbě erektilní dysfunkce pozitivně ovlivňuje LUTS a zmírňuje projevy BHP. Byly publikovány čtyři randomizované studie zabývající se vztahem PDE5-I a LUTS s použitím účinných látek sildenafilu, vardenafilu a tadalafilu. Studie hodnotící sildenafil probíhala po dobu 12 týdnů a bylo v ní zahrnuto 369 mužů starších 45 let, jejichž Mezinárodní index erektilní funkce (International Index of Erectile Function, IIEF) byl nižší než 26 a skóre IPSS vyšší než 11. Skupina 189 mužů užívajících sildenafil vykazovala signifikantní zlepšení skóre IPSS (–6,3) oproti skupině mužů s placebem (–1,93) [14].


Studie s vardenafilem, do níž bylo zařazeno 222 mužů s identickými vstupními kritérii, trvala osm týdnů a pacienti užívali dvakrát denně dávku 10 mg vardenafilu nebo placeba. I zde došlo k poklesu skóre IPSS o 2,2 bodu a pacienti užívající aktivní látku hodnotili kvalitu svého života jako výrazně lepší a taktéž došlo ke zmírnění iritačních i obstrukčních symptomů [15].


Studie s tadalafilem byla uspořádána tak, že pacienti užívali 5 mg tadalafilu denně po dobu 6 týdnů s následnou eskalací dávky na 20 mg denně po dobu 12 týdnů. Kontrolní skupina užívala placebo. Jednalo se o 281 mužů, jejichž skóre IPSS bylo vyšší než 12 s podmínkou minimálně půlročního trvání BHP. Tadalafil signifikantně zlepšil průměrné skóre IPSS v úvodních šesti týdnech o dva body a po 12 týdnech došlo k dalšímu zlepšení o 3,8 bodu. Zlepšení byla popisována i u projevů LUTS a v indexu kvality života a skóre IIEF [16]. Jedna ze současných strukturovaných studií demonstruje pozitivní vliv tadalafilu na LUTS. Jedná se o velice rozsáhlou studii čítající 1058 mužů. Doba užívání tadalafilu nebo placeba byla 12 týdnů. Ze závěrů studie vyplývá, že optimální dávka tadalafilu ovlivňující projevy LUTS je 5 mg. Zvyšování dávky vede k dalšímu mírnému zlepšení, ale zároveň je doprovázeno významnějšími nežádoucími účinky PDE5-I [17]. Všechny výše uvedené studie souhlasně poukazují na pozitivní vliv PDE5-I na příznaky LUTS.

Tadalafil


Tadalafil je PDE5-I a užívá se hlavně v terapii pacientů s ED. Poslední studie však prokázaly pozitivní účinek i na léčbu LUTS/BHP. Proto se nově nabízí možnost léčby BHP tadalafilem. Nástup účinku je dostatečně rychlý, po podání 20 mg tadalafilu nastoupí suficientní erekce u více než poloviny mužů v průběhu 30 minut. Signifikantně zřetelný je nástup účinku, často již od 16. minuty. Trvání účinku tadalafilu je výrazně delší než u jiných používaných léčiv. Výsledky studií prokázaly, že ještě 36 hodin po podání dávky 20 mg tadalafilu bylo 79 % mužů schopno dosáhnout úspěšného pohlavního styku.


Tadalafil má vysokou účinnost bez ohledu na věk, závažnost ED či existující komorbidity, je vysoce selektivní, nevstupuje do žádných interakcí s potravou a alkoholem. Jeho podávání je při dodržení všech doporučení bezpečné i u mužů s kardiovaskulárním onemocněním. Absolutní kontraindikací podání je užívání nitrátů nebo látek uvolňujících oxid dusnatý (NO) pro riziko vzniku maligní hypotenze. Léčiva za skupiny PDE5-I vykazují interakce s některými alfablokátory, kdy může docházet ke vzniku ortostatické hypotenze, zvýšená opatrnost je namístě zejména u starších pacientů. Nežádoucí účinky se objevují jen v malém počtu případů, jsou mírné a přechodné.


Nedávná studie podporuje hypotézu, že ke zmírnění symptomů LUTS/BHP léčbou PDE5-I tadalafilem může dojít nejen díky uvolnění hladkého svalstva v prostatě, ale také přímým účinkem na močový měchýř. Relaxace hladké svaloviny cévní stěny v oblasti dolních močových cest zlepšuje prokrvení, a tím i oxygenaci tkání v oblasti orgánů dolních močových cest.

Studie působení tadalafilu na LUTS a ED


První randomizovaná studie s označením LVHJ zabývající se působením tadalafilu na LUTS a ED byla publikována v roce 2007. Tadalafil podávaný v dávce 5 mg a 20 mg denně oproti placebu signifikantně zlepšoval skóre symptomů IPSS [12, 16]; 56 % pacientů bylo sexuálně aktivních, ačkoli měli ED, a u těchto pacientů došlo i ke zlepšení erekce za kontroly dotazníku IIEF. Zlepšené skóre IPSS bylo srovnatelné s výsledky IPSS při užití alfablokátorů.


Již po týdnu terapie tadalafilem 5 mg bylo patrné zlepšení skóre IPSS, po 12 týdnech terapie došlo k významnému zlepšení hodnocenému dotazníkem IIEF-EF u sexuálně aktivních mužů s ED (p < 0,001).Další randomizovaná a mezinárodní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie LVID srovnávala účinnost a bezpečnost tadalafilu podávaného v dávce 5 mg denně, tamsulosinu v dávce 0,4 mg denně a placeba po dobu 12 týdnů. Do studie byli zařazeni pacienti starší 45 let, maximální močový průtok (Qmax) se pohyboval v rozmezí 4 ml/s až 15 ml/s, skóre IPSS dosahovalo 13 a více. Celkový počet randomizovaných pacientů byl 511, studii dokončilo 88,8 % z nich. Výsledek této studie ukázal, že tamsulosin i tadalafil zmírňují LUTS a jejich podávání vede ke zvýšení Qmax: při léčbě tadalafilem představovalo toto zvýšení 2,4 ml/s (p = 0,009), při léčbě tamsulosinem 2,2 ml/s (p = 0,014) [18].


Zlepšení bylo pozorovatelné už v prvním týdnu po randomizaci a zahájení dvojitě slepé fáze studie, nicméně pouze tadalafil přinesl také zlepšení erektilní funkce. Nežádoucí účinky byly minimální. Roehrborn a kol. se v další mezinárodní multicentrické studii LVHG zaměřili na ideální denní dávkování tadalafilu (2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg) a na změnu skóre IPSS a dále na hodnocení terapie tadalafilem 5 mg oproti placebu po 12 týdnech podávání. Do studie bylo zařazeno 1058 mužů. Posuzovány byly hodnoty Qmax, ED a zmírnění symptomů LUTS, IIEF-EF. Studie prokázala, že všechny dávky tadalafilu byly spojeny se signifikantním zmírněním LUTS. Maximální průtok moče, měřený pomocí uroflowmetrie, se zvyšoval s vyššími dávkami tadalafilu. Změny oproti placebu nedosahovaly statistické významnosti. Erektilní funkce byly zlepšené bez ohledu na výši denní dávky. U pacientů, kteří dostávali placebo, efekt tak jednoznačný nebyl [12, 17]. Při podávání tadalafilu v dávce 5 mg/den se v této studii prokázalo statisticky a klinicky významné zlepšení po 12 týdnech měření pomocí celkového IPSS.


Otevřené pokračování studie po jednom roce léčby tadalafilem v dávce 5 mg denně bylo označeno jako LVHG-OLE (Open Label Extension). V léčbě pokračovalo 70 % pacientů, účinek terapie byl stále dobrý a léčba byla pacienty dobře tolerována, nežádoucí účinky byly minimální a stejné jako v jiných studiích.


Závěr


Tadalafil představuje nový trend v léčbě LUTS/BHP, a to zejména u pacientů, kteří současně trpí také ED. Výsledky výše uvedených studií prokázaly pozitivní účinek tadalafilu podávaného v dávce 5 mg denně na zlepšení celkového skóre IPSS, zmírnění symptomů LUTS a zvýšení Qmax a také celkové zlepšení kvality života.
Terapie tadalafilem 5 mg/den rozšiřuje spektrum možností terapie LUTS/BHP a ED a dále je i novou možností pro pacienty s BHP a LUTS, kteří vnímají negativně nežádoucí sexuální účinky spojené s léčbou alfablokátory.

Seznam použité literatury

  • [1] American Urological Association Guideline: Management of Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). http://www.auanet.org/education/guidelines/benign-prostatic-hyperplasia.cfm. Navštíveno 17. 7. 2014.
  • [2] Welch G, Weinger K, Barry MJ. Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity: results from the Health Professionals Follow-up Study. Urology 2002; 59: 245–250.
  • [3] Sung JC, Cuttis LH, Schulman KA, et al. Geographic variations in the use of medical and surgical therapies for benign prostatic hyperplasia. J Urol 2006; 175: 1023–1027.
  • [4] McVary KT. A review of combination therapy in patients with benign prostatic hyperplasia. Clin Ther 2007; 29: 387–398.
  • [5] Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, et al. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984; 132: 474–479.
  • [6] Kaplan SA, Walmslay K, Te AE. Tolterodine extended release attenuates lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174: 2275 –2276.
  • [7] McVary KT, Radomaker A, Lloyd GL, et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005; 174: 1327–1433.
  • [8] Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000; 342: 1802–1813.
  • [9] Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. Impotence and its medical psychosocial correlates: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994; 151: 54–61.
  • [10] Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girnan CJ, et al. Natural history of prostatism; risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997; 158: 481–487.
  • [11] McVary KT. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH. Eur Urol 2005; 47: 838–845.
  • [12] Záleský M, Zachoval R. Tadalafil v terapii symptomů dolních močových cest u mužů. Causa Subita 2012; 15: 140–142.
  • [13] Lee KL, Peehl DM. Molecular and cellular pathogenesis of benign prostatic hyperplasia. J Urol 2004; 172; 1784–1791.
  • [14] McVary KT, Monnig W, Camps JL Jr, et al. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized, double-blind trial. J Urol 2007; 177: 1071–1077.
  • [15] Stief CG, Porst H, Neuser D, et al. A randomized, placebo controlled study to assess the efficacy of twice-daily Vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2008; 53: 1236–1244.
  • [16] McVary KT, Roehrborn CG, Kaminetsky JC, et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2007; 177: 1401–1407.
  • [17] Roehrborn CG, McVary KT, Elion-Mboussa A, et al. Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study. J Urol 2008; 180: 1228–1234.
  • [18] Oelke M, Giuliano F, Mirone V, et al. Monotherapy with tadalafil or tamsulosin similarly improved lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia in an international, randomised, parallel, placebo-controlled clinical trial. Eur Urol 2012; 61: 917–925.

Sdílejte článek

Doporučené