Terapie renálního karcinomu – algoritmus 2017

Souhrn:
Základní léčebnou modalitou metastatického renálního karcinomu (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) je sekvenční cílená léčba zaměřená na dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a na kinázový komplex mTOR. Byly publikovány tři velké studie s adjuvantní léčbou renálního karcinomu, ovšem s rozdílnými výsledky. Intenzivně se zkoumá imunoterapie a prvním imunoonkologickým lékem registrovaným k léčbě mRCC je nivolumab. Navzdory pokroku v systémové terapii mRCC nadále platí, že bez radikálního operačního zákroku není šance na vyléčení.

Key words: renal cell carcinoma – targeted therapy – immunotherapy – cabozantinib – lenvatinib – nivolumab.

Summary:
The usual treatment strategy in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) is sequential targeted therapy using inhibitors of the vascular endothelial growth factor and the mTOR kinase complex. Three large studies of adjuvant treatment for localised renal cancer have been published recently, with discordant results. Immunotherapy continues to be studied extensively, with nivolumab being the first imunooncology agent registered for the treatment of mRCC. Despite the advances in systemic therapy for mRCC, surgery remains the only curative option.

Úvod

Karcinom ledvin (renal cell carcinoma, RCC) tvoří asi 2‒3 % všech malig­ních nádorů v dospělosti. V roce 2014 byla incidence nádoru ledviny u nás 30,3 osoby a mortalita 11,1 osoby na 100 000 obyvatel [1]. V patogenezi sporadických RCC hraje významnou roli snížení exprese nebo fun­kce proteinu von Hippela‒Lindaua (VHL) způsobené inaktivačními mutacemi nebo hypermetylací jeho promotoru. Dysfunkci VHL lze nalézt u 83 % všech případů RCC a u 88 % případů světlobuněčného RCC.

Protein VHL se podílí na buněčné a tká­ňové reakci na hypoxii. Za normálních pod­mínek při dostatečném množství kyslíku je VHL součástí komplexu degradujícího hypoxií indukovaný faktor alfa (HIFα). Jeho mutace vede k nadměrné přítomnosti HIFα a k podobným metabolickým změnám, k jakým dochází během hypoxie. Výsledkem je vysoce vaskularizovaný nádor, invazivně rostoucí a agresivně metastazující. Zároveň dochází k expresi molekul, které mohou být využity v imunoterapii jako antigen asociovaný s nádorem. Dalším důsledkem dysfunkce VHL jsou zvýšené koncentrace cytokinů, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), jež se podílejí na imunosupresivním nádorovém mikroprostředí.

Staging, histopatologická klasifikace a hodnocení rizika

Základem stagingu RCC je počítačová tomografie (CT) hrudníku, břicha a malé pánve s intravenózním podáním kontrastní látky. Scintigrafie skeletu a CT nebo magnetická rezonance (MR) mozku se nedoporučují, pokud nejsou přítomny klinické příznaky vyžadující jejich provedení. V případě alergie na kontrastní látky by měl být proveden staging CT hrudníku bez kontrastní látky a MR břicha. Vyšetření ¹⁸F FDG PET/CT (podání deoxyglukózy značené fluorem v kombinaci s pozitronovou emisní tomografií) není standardní vstupní kontrolou v rámci diagnostiky renálního karcinomu [2].

Nedávno byla pro RCC vydána nová histologická klasifikace schválená Světovou zdravotnickou organizací (World Health Organization, WHO), která přihlíží k novým poznatkům týkajícím se chromozomálních změn a molekulárních drah v nádorových buňkách [3]. Studie adjuvantní léčby ovšem stále využívají starší histopatologickou klasifikaci dle Fuhrmanové, a proto tato nadále zůstává podkladem pro případné adjuvantní podání cílené terapie.

V rámci prognostické klasifikace nemocných s metastatickým RCC (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) se uplatňují dva klasifikační systémy – dlouhodobě používané skóre podle Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) a skóre podle skupiny International mRCC Database Consortium (IMDC), vypracované dle dat pacientů léčených cílenou terapií. Oba tyto systémy mají srovnatelnou výpovědní hodnotu. Dosud nebyl validován žádný prognostický ani prediktivní molekulární marker.

Terapie resekabilního onemocnění

Chirurgická léčba

Základem terapie RCC stadií I‒III je operace. Pokud je to technicky možné, přednostně by měla být indikována tzv. nefron šetřící (parciální) nefrektomie. Přístupy otevřený, laparoskopický či robotický jsou z hlediska onkologického výsledku srovnatelné. Prognóza pacientů s RCC po nefrektomii záleží především na klinickém stadiu onemocnění a na dalších parametrech, jako jsou grade nádoru a přítomnost symptomů onemocnění před operací. Pětileté přežití bez recidivy u nemocných ve stadiu III činí přibližně 50 %. V těch případech, kde je to možné, se doporučuje metastazektomie (maximálně ve dvou nádorových lokalizacích). Neoadjuvantní léčba před nefrektomií se v rutinní praxi nedoporučuje. Samozřejmě při lokálně pokročilém technicky inoperabilním nálezu je indikována systémová léčba, která občas umožní dosáhnout resekability.

Adjuvantní systémová léčba

V roce 2016 byly představeny výsledky studie S TRAC (Sunitinib Trial in Adju­vant Renal Cancer), v níž byl adjuvantně podáván sunitinib [4]. Do této prospektivní randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III bylo zařazeno 615 pacientů v 99 centrech v 21 zemích včetně České republiky. Pacienti se nacházeli ve stadiu T3 nebo vyšším a/nebo s postižením regionálních lymfatických uzlin. Byly vyžadovány histologie karcinomu ze světlých buněk ledvin, žádná předchozí systémová léčba a výkonnostní stav podle škály ECOG (East­ern Cooperative Oncology Group) 0‒2.

Střední doba přežití bez známek onemocnění byla 6,8 roku ve skupině se sunitinibem a 5,6 roku ve skupině s placebem (HR [poměr rizik] 0,76; 95% CI [interval spolehlivosti] 0,59‒0,98; p = 0,03). Po třech letech byl podíl pacientů bez příznaků one­moc­ně­ní 64,9 % ve skupině se sunitinibem a 59,5 % ve skupině s placebem; po pěti letech činily tyto podíly 59,3 % a 51,3 %. V době přípravy prezentace a ­pub­li­ka­ce ­nebyl zjištěn rozdíl v celkovém přežití (over­all survival, OS), ale data pro toto hod­no­ce­ní zatím nebyla zralá.

Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyššího byly hlášeny u 194 pacientů (63,4 %) ve skupině se sunitinibem a u 66 pacientů (21,7 %) v placebové skupině, k ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků došlo u 86 pacientů (28,1 %) ve skupině se sunitinibem a u 17 pacientů (5,6 %) v placebové skupině. Autorský tým studie S TRAC identifikoval i prognostické skóre na základě expresní analýzy 16 genů. Toto skóre by mohlo v budoucnu, po prospektivní validaci, sloužit k výběru nemocných pro adjuvantní léčbu [5].

Adjuvantní studie byly provedeny nebo probíhají i s jinými cílenými léky. Nejdále pokročily studie se sorafenibem a pazopanibem. Ve studii fáze III ASSURE byly u pacientů (n = 1 943) se středně nebo vysoce rizikovým RCC po kompletní resekci testovány sunitinib versus sorafenib versus placebo. Léčba byla plánovaná na jeden rok. Medián doby do relapsu (disease free survival, DFS) dosáhl 5,8 roku pro sunitinib, 6,1 roku pro sorafenib, 6,6 roku pro placebo. Vzhledem k tomu, že přežití nebylo aktivní léčbou prodlouženo, je tato studie hodnocena jako negativní [6].

Na konferenci ASCO 2017 byly prezentovány výsledky studie fáze III PROTECT, kde se hodnotila účinnost a bezpečnost pazopanibu ve srovnání s placebem u pacientů s lokálně pokročilým RCC (stupeň pT2, pT3 nebo vyšší stadium) po nefrektomii. Zařazeno bylo 1 538 pacientů, studijní léčba probíhala (podobně jako ve studiích ­ASSURE a S TRAC) jeden rok. Počáteční dávka 800 mg pazopanibu byla během sledování snížena na 600 mg z důvodu zlepšení tolerance. Podle analýzy DFS nebylo v této studii dosaženo významného prodloužení přežití (HR 0,862; 95% CI 0,699‒1,063; p = 0,165) [7].

Adjuvantní léčba pacientů s nemetastatickým renálním karcinomem s vysokým rizikem metastazování nebo po kompletní metastazektomii je tedy předmětem značných diskusí. V neoadjuvanci a adjuvanci se zkouší řada imunoonkologických léků. Právě imunoterapie je atraktivní adjuvantní strategií kvůli své nízké toxicitě a dlouhodobému účinku přetrvávajícímu pravděpodobně i po ukončení podávání přípravku.

Léčba pokročilého nebo metastatického neresekabilního onemocnění

Před zahájením systémové léčby se dopo­ru­ču­je cytoredukční nefrektomie, a to u pa­cientů v dobrém celkovém stavu a s vel­kým primárním nádorem a zároveň s omezeným objemem metastáz, a rovněž u pacientů se symptomatickým primárním nádorem. Cytoredukční nefrektomie se nedoporučuje u nemocných se špatným výkonnostním stavem a s mozkovými metastázami. Cytoredukce není indikovaná, pokud není možné chirurgicky odstranit alespoň 75 % nádorové masy.

Evropská společnost pro lékařskou onkologii (European Society for Medical Oncology, ESMO) považuje za vhodný postup observaci u těch pacientů s mRCC, kteří mají omezený rozsah nádorové choroby a jsou asymptomatičtí nebo oligosymptomatičtí.

Základní léčebnou modalitou mRCC zůstává cílená (biologická) léčba zaměřená na klíčové dráhy angiogeneze a buněčného metabolismu, tedy na dráhu VEGF, nebo na regulační komplex serin treoninové kinázy zodpovídající za metabolickou a proliferační aktivitu buňky – mTOR (mammalian target of rapamycin). Z inhibitorů dráhy VEGF jsou v současnosti registrovány tyrozinkinázové inhibitory sunitinib, pazopanib, sorafenib a axitinib, monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab a blokátor receptoru VEGF a receptoru MET kabozantinib. Registrované inhibitory molekuly mTOR zahrnují everolimus a temsirolimus.

V první linii léčby pacientů s dobrou nebo střední prognózou se nadále doporučují tři léky s důkazy o účinnosti pocházejícími z randomizovaných studií fáze III: bevacizumab (v kombinaci s interferonem), sunitinib a pazopanib. U pacientů s nepříznivou prognózou je v současnosti jediným přípravkem úspěšně testovaným ve studii fáze III temsirolimus, ale na základě analýzy podskupin z pilotní studie a programů rozšířeného přístupu k lékům je zde možnost použít sunitinib, sorafenib nebo pazopanib.

Doporučená léčba druhé linie u nemocných, u nichž došlo při anti VEGF terapii k progresi, byla nedávno výrazně modifikována po zveřejnění dvou velkých studií prokazujících léčebný efekt inhibitoru PD 1 (protein programované buněčné smrti) nivolumabu a inhibitoru receptoru VEGF, MET a AXL kabozantinibu [8,9]. Autoři guidelines ESMO uvádějí, že pokud jsou k dispozici nivolumab i kabozantinib, je doporučena léčba kterýmkoliv z uvedených léků [2]. V hodnocení podle systému ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO MCBS) vychází ovšem z těchto dvou přípravků o něco lépe nivolumab kvůli nižší toxicitě. Pokud tyto přípravky dostupné nejsou, což je případ České republiky, lze použít axitinib nebo everolimus.

V léčbě třetí linie po progresi při užívání dvou anti VEGF přípravků je opět doporučen nivolumab nebo kabozantinib, při jejich nedostupnosti pak everolimus. V českých guidelines zůstává zachován vysoký stupeň doporučení i pro axitinib, který dosud nebyl předmětem srovnání s novými léky [10]. Doporučené algoritmy léčby v ČR jsou uvedeny v tabulce 1.

Přehled nových přípravků v terapii karcinomu ledviny

Kabozantinib

Kabozantinib je multikinázový inhibitor s aktivitou namířenou proti MET, AXL a třem receptorům VEGF. Aktivace receptorů MET a AXL se podílí na rezistenci nádorových buněk na jiné tyrozinkinázové inhibitory a je spojena s agresivnějším chováním nádoru. Prokázalo se, že ke zvýšené expresi MET a AXL dochází během léčby sunitinibem (což však lze extrapolovat i na ostatní typy anti VEGF léčby) [11].

Ve studii METEOR publikované v roce 2015 byli nemocní s progresí při léčbě anti VEGF cílenými léky randomizováni k terapii kabozantinibem oproti terapii everolimem. Většina nemocných se nacházela v kategorii dobrého nebo středního rizika podle MSKCC. Medián PFS (čas do progrese onemocnění, progression free survival) dosáhl 7,4 měsíce při podávání kabozantinibu a 3,8 měsíce při podávání everolimu (p < 0,001). Medián OS byl rovněž delší při léčbě kabozantinibem (21,4 měsíce versus 16,5 měsíce; HR 0,66; p = 0,0003).

Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů léčených kabozantinibem (s výskytem převyšujícím 25 % pro všechny stupně závažnosti) byly průjem, únava, nevolnost, snížení chuti k jídlu, hand‒foot syndrom, hypertenze, zvracení, hubnutí a obstipace. U 60 % pacientů léčených kabozantinibem bylo nutné snížení dávky, zatímco v rameni s everolimem bylo potřeba snížit dávku u 24 % nemocných [10].

V randomizované, otevřené studii fá­ze II CABOSUN byl kabozantinib srovnáván se sunitinibem v první linii léčby. Studie jako jedna z mála zařazovala jen pacienty se středním a vysokým rizikem. Medián PFS činil u kabozantinibu 8,2 měsíce (95% CI 6,2‒8,8), u sunitinibu 5,6 měsíce (95% CI 3,4‒8,1), p = 0,012. Nebyl však prokázán rozdíl v OS [12].

Kabozantinib je v Evropě registrován k léčbě mRCC ve druhé linii, v ČR zatím čeká na schválení úhrady z veřejného zdravotního pojištění.

Lenvatinib

Lenvatinib je multikinázový inhibitor s aktivitou zejména proti VEGFR 2 a ­VEGFR 3. Přípravek je již registrován pro léčbu metastatického karcinomu štítné žlázy, na registraci pro léčbu mRCC se čeká.

Indikace lenvatinibu v léčbě mRCC se opí­rá o data z randomizované studie fáze II, do níž bylo zahrnuto 153 pacientů. Nemocní byli randomizováni do skupin s léčbou lenvatinibem, s kombinací lenvatinib/everolimus nebo k podávání everolimu. Kombinace lenvatinib/everolimus významně prodloužila PFS ve srovnání s monoterapií everolimem (medián PFS 14,6 měsíce vs. 5,5 měsíce; p = 0,0005). Nej­častějším nežádoucím účinkem stupně 3 nebo 4 u nemocných v rameni s lenvatinibem/everolimem byl průjem (20 %) [13]. Nevýhodou kombinace lenvatinib/eve­rolimus je poněkud vyšší toxicita, která je dána kombinací dvou cílených přípravků, a vyšší cena. Kombinace dosud nebyla vyzkoušena ve velké studii a tím je znevýhodněna ve vysoce konkurenčním prostředí léčby druhé linie vůči novým lékům, jako jsou kabozantinib a nivolumab.

Kombinace lenvatinib/everolimus je schválena k léčbě mRCC ve Spojených stá­tech amerických a od roku 2016 také v Ev­rop­ské unii.

Nivolumab

Nivolumab je jedním z inhibitorů receptoru PD 1, což je koinhibiční receptor nacházející se na T lymfocytech. Nivolumab po navázání na tento receptor u části pacientů aktivuje protinádorovou imunitní odpověď.

Indikace pro léčbu mRCC se opírá o výsledky studie fáze III CheckMate 025, která srovnávala nivolumab s everolimem u nemocných s progresí při anti VEGF léčbě [8]. Do této randomizované studie bylo zařazeno 821 pacientů se světlobuněčným mRCC. V experimentálním rameni byl pacientům podáván nivolumab (3 mg/kg à 2 týdny), kontrolní skupina dostala stávající standardní léčbu druhé linie – inhibitor mTOR everolimus v dávce 10 mg denně. V roce 2016 byla na konferenci ESMO zveřejněna aktualizace výskledků studie. Medián OS činil 26,0 měsíce v rameni s nivolumabem a 19,7 měsíce v rameni s everolimem (HR 0,73; 95% CI 0,61‒0,88; p = 0,0006). Mediány PFS se nelišily, což
je výsledek opakující se napříč studiemi s novou imunoterapií.

Toxicita nivolumabu byla přijatelná ‒ nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně závažnosti související s léčbou se vyskytly u 19 % pacientů užívajících nivolumab (nejčastěji únava ‒ 2 %) a u 37 % pacientů užívajících everolimus (nejčastěji anémie ‒ 8 %). Jako první se objevovaly jaterní nežádoucí účinky, následované kožními a gastrointestinálními.

Dosud není znám prediktor účinku inhibitorů PD 1/PD L1 (ligandu PD 1). Dlouho zkoumaná korelace mezi expresí PD L1, nádorem a odpovědí na léčbu nakonec ve velkých studiích potvrzena nebyla – ve sledování CheckMate 025 bylo přežití nemocných bez zvýšené exprese PD L1 dokonce lepší než u pacientů s nádory PD L1 pozitivními.

Závěr

V algoritmech léčby RCC došlo v uplynu­lých dvou letech hlavně ke změnám ve druhé linii systémové terapie. Adjuvantní léčba zatím není standardem vzhledem k diskordantním výsledkům studií a nezralým datům celkového přežití. V blízkém období lze očekávat nástup imunoonkologických léků samostatně nebo v kombinacích.