Transtyretinová srdeční amyloidóza a možnosti její léčby

Souhrn:
Hradec J. Transtyretinová srdeční amyloidóza a možnosti její léčby. Remedia 2020; 30: 86–90.
Transtyretin je protein, syntetizovaný především v játrech, který normálně tvoří tetramery. V důsledku genových mutací nebo s přibývajícím věkem se mohou molekuly transtyretinu špatně poskládat (ztratit svoji normální prostorovou konformaci) a ukládat se v srdci a jiných orgánech jako amyloid. Srdeční postižení se při transtyretinové amyloidóze (ATTR) typicky manifestuje pseudohypertrofií levé srdeční komory a/nebo srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. ATTR kardiomyopatie je relativně vzácné onemocnění, které má špatnou prognózu. Dosud neexistovala žádná účinná specifická farmakologická léčba, pouze léčba symptomatická, většinou diuretiky pro úlevu od dušnosti. Léčebné možnosti nyní zahrnují několik nových léků, které zasahují do amyloidogeneze na různých úrovních a různými mechanismy. Na základě pozitivních výsledků klinické studie ATTR ACT byl nedávno pro léčbu ATTR kardiomyopatie registrován lék tafamidis, který stabilizuje transtyretinové tetramery. V pokročilé fázi klinického výzkumu jsou také léky patisiran a inotersen, které inhibují syntézu transtyretinu.

Summary:
Hradec J. Transthyretin cardiac amyloidosis and possibilities of its treatment. Remedia 2020; 30: 86–90.
Transthyretin is a protein synthetized mostly by the liver, which normaly forms tetramers. As a result of gene mutations or as an ageing related phenomenon, transthyretin molecules may disfold (loose their normal space conformation) and deposit in the heart or in other organs as amyloid. Cardiac involvement in transthyretin related cardiomyopathy manifests typically as left ventricular pseudohypertrophy and/or heart failure with preserved ejection fraction. ATTR cardiomyopathy is relatively rare disease with bad prognosis. Untill recently no effective specific pharmacological tratment did exist, just symptomatic treatment, mostly by diuretics for dyspnoe relief. The therapeutic options now include several new drugs targeting amyloidogenesis at different steps and by different mechanisms. Following the positive results of ATTR ACT study, tafamidis was recently registered for the treatment of ATTR cardiopmyopathy. This drug stabilizes the transthyretin tetramers. There are also transthyretin synthesis inhibiting drugs patisiran and inotersen in an advanced phase of clinical research.

Key words: amyloid cardiomyopathy, transthyretin amyloidosis, clinical study ATTR ACT, tafamidis, patisiran, inotersen

Úvod

Amyloidóza je onemocnění, při němž dochází k ukládání špatně nebo chybně konformovaných proteinů do extracelulárního prostoru různých tkání a orgánů. To narušuje jejich strukturu a funkci. Amyloid je špatně složený (angl. misfolded) protein, jehož sekundární struktura, tedy lokální prostorové uspořádání polypeptidových řetězců, je narušeno. Nejčastěji se jedná o vznik tzv. beta‑struktury skládaného listu. Takto špatně složené proteiny mají silnou tendenci tvořit špatně rozpustné nebo zcela nerozpustné agregáty s buď fibrilárním, nebo hrudkovitým (amorfním) charakterem a ty se jako amyloid ukládají do mezibuněčného prostoru. Proto se amyloidóza také označuje jako konformační onemocnění nebo také anglickým termínem „protein misfolding dis­ease“. Nejedná se tedy o klinicko‑patologickou jednotku, ale o obecný patologický fenomén spojující heterogenní skupinu onemocnění s různými příčinami, různou symptomatologií, odlišnou prognózou a také s odlišnou léčbou, jejichž společnou vlastností je ukládání amyloidu [1]. V současnosti je identifikováno asi 30 lidských bílkovin, které se mohou stát prekurzorem amyloidu (mají amyloidogenní potenciál).

Amyloidózy se dělí podle různých klinických hledisek na primární (idiopatické) nebo sekundární (reaktivní nebo zánětlivé), na hereditární nebo získané, na systémové nebo orgánové (lokalizované). Dnes je jednoznačně preferována klasifikace biochemická podle amyloidogenního proteinu. Nejznámější a zřejmě také nejčastější je AL‑amyloidóza, způsobená ukládáním lehkých řetězců imunoglobulinů, buď jako primární amyloidóza při monoklonální gamapatii nejistého významu, nebo jako sekundární AL‑amyloidóza při mnohočetném myelomu nebo maligním lymfomu. Podobně vzniká AH‑amyloidóza jako systémové onemocnění při ukládání těžkých řetězců imunoglobulinů nebo AA‑amyloidóza z ukládání sérového amyloidu A při chronických zánětlivých onemocněních, jako je např. Crohnova nemoc nebo revmatoidní artritida [2].

Ukládání amyloidu v myokardu může vést ke vzniku kardiomyopatie. U nás představuje amyloidóza nejčastější formu restriktivní kardiomyopatie.

Transtyretinová amyloidóza (ATTR)

Transtyretinová amyloidóza je nejčastější formou hereditární amyloidózy (ATTRv – variantní), obvykle je systémová. Příčinou je mutovaný transtyretin (TTR). Transtyretin je transportní protein pro tyroxin a retinol, který je primárně tvořen v játrech. Při elektroforetickém dělení plazmatických bílkovin se TTR pohybuje před albuminem, a proto se také označuje jako prealbumin. Termíny ATTR a prealbuminová amyloidóza jsou synonyma. Transtyretinový gen je lokalizován na chromozomu 18 a je kódován čtyřmi exony. Mutace se mohou objevit v exonech 2, 3 a 4. Dosud je popsáno kolem 120 mutací, které mají za následek ATTR s velmi variabilní klinickou prezentací, od čisté polyneuropatie s autonomní dysfunkcí (familiární autonomní polyneuropatie, FAP) přes smíšené neurologické a kardiologické postižení až k selektivnímu postižení srdce pod obrazem amyloidové kardiomyopatie. Většinou jde o substituci jednoho nukleotidu. Nejčastější jsou substituce Val30Met, Val122Ile a Val94Ala. S ATTR kardiomyopatií je nápadně často spojena mutace Val122Ile, která se nachází u 3,4 % Afroameričanů. Mimo USA je nejčastější mutací Val30Met s fenotypem, který se zřetelně regionálně mění. Endemicky se tato varianta vyskytuje v Portugalsku, Švédsku, Japonsku a v některých oblastech Jižní Ameriky [3].

Za normálních podmínek se transtyretin vyskytuje v séru jako tetramer složený ze čtyř identických monomerů. Při pozměněné konformaci podléhá obtížně proteolýze a vytváří nerozpustná amyloidová depozita.

Hereditární amyloidózy včetně ATTR jsou autozomálně dominantní onemocnění s různým stupněm penetrance a obvykle s pomalou progresí. Většinou jde o heterozygotní stavy, homozygotní stavy mají těžší a závažnější průběh [1].

Prevalence ATTR se odhaduje na 1 : 100 000, ale výskyt regionálně značně kolísá. Je vyšší např. u Afroameričanů, v severním Portugalsku a v severní Africe. Je také pravděpodobné, že s cíleným screeningem, např. u lidí s echokardiograficky prokázanou hypertrofií levé komory, bude odhalováno stále více nemocných s ATTR. Příznaky se u hereditární ATTR začnou zpravidla objevovat až ve středním věku. Maximální koncentrace amyloidu je u hereditární formy v myokardu a v periferních nervech. Zda dojde k poškození srdce a eventuálnímu rozvoji ATTR kardiomyopatie, záleží na typu mutace. Varianta s mutací Met30Val, která je u nás nejčastější, často způsobuje poruchy srdečního rytmu, dysfunkci sinusového uzlu, blokády Tawarových ramének či úplnou síňokomorovou blokádu, která si obvykle vyžádá trvalou kardiostimulaci. Infiltrativní postižení myokardu vede k rozvoji ATTR kardiomyopatie, která je echokardiograficky nerozlišitelná od postižení myokardu při AL‑amyloidóze. Manifestuje se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Prognóza symptomatických nemocných s ATTR kardiomyopatií je obecně špatná. Udává se však, že je přece jen o něco lepší než prognóza nemocných s AL‑amyloidózou srdce. Je to způsobeno rozdíly v histologické formě ukládání amyloidu v srdci a dalšími, dosud neobjasněnými příčinami [2].

Na vzniku ATTR se může podílet také tzv. divoký typ (wild‑type) transtyretinu, který představuje přirozenou formu proteinu a vyskytuje se v každém lidském organismu a obvykle nepůsobí žádný patologický stav. Tento typ amyloidózy je považován za získanou formu (ATTRwt) a nazývá se senilní amyloidóza. Senilní ATTR postihuje zejména srdce, ale i plíce, cévní stěnu a karpální tunel. Vyskytuje se u starších osob, typicky ve věku nad 80 let, častěji u mužů.

Symptomatologie ATTR bývá charakteristická pro každou specifickou mutaci. V klinickém obraze obvykle dominuje periferní senzomotorická a autonomní polyneuropatie. Postižení ledvin je mnohem méně časté, někdy mohou dominovat příznaky postižení gastrointestinálního traktu (zejména průj­my a úbytek tělesné hmotnosti), vyvolávající příčinou bývá obvykle dysfunkce autonomních nervů.

U koho by se mělo po srdeční ATTR aktivně pátrat? Rozhodně u nemocných se symptomy srdečního selhání nejasné etiologie, se synkopami v anamnéze nebo s bradyarytmiemi, kteří mají současně echokardiografický obraz hypertrofie levé srdeční komory nejasné etiologie a/nebo srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí. Základem diagnostiky je echokardiografické vyšetření. Diagnózu pak potvrdí speciální scintigrafické vyšetření s 99mTc‑značenými deriváty fosfátů nebo nejpřesněji průkaz transtyretinových amyloidových depozit z endomyokardiální biopsie [4].

Léčba ATTR kardiomyopatie

Donedávna žádná specifická léčba ATTR kardiomyopatie neexistovala. Nemocní s městnavým srdečním selháním byli léčeni pouze symptomaticky, především diuretiky a eventuálně blokátory mineralokortikoidních receptorů. Průlom v léčbě přišel v roce 2018, kdy byly publikovány výsledky klinické studie ATTR‑ACT s tafamidisem [5]. První skutečně účinný lék tafamidis však již není jedinou možností léčby ATTR kardiomyopatie, ale postupně se objevují další zajímavé léčebné postupy. Rozdělme je podle mechanismu účinku.

Stabilizace tetramerů transtyretinu

Tato stabilizace probíhá prostřednictvím farmakologických stabilizátorů, tzv. chaperonů (z franc. gardedáma). Chaperony jsou farmaka, která napomáhají správnému poskládání proteinů a udržují tak jejich náležitou sekundární strukturu (konformaci). Prvním z takovýchto specifických stabilizátorů transtyretinu je tafamidis. Tafamidis je chemicky benzoxazol (obr. 1), malá molekula, která inhibuje disociaci transtyretinových tetramerů vazbou na vazebná místa tyroxinu. Je to první chorobu modifikující lék schválený pro léčbu ATTR (Vydaqel^®, Pfizer), nejprve ve Spojených státech amerických v roce 2011 a v Japonsku v roce 2013 pro léčbu FAP. Později, po pozitivním výsledku klinické studie ATTR‑ACT, přiznal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) tafamidisu status průlomové léčby a v roce 2019 ho jako „orphan drug“ registroval také pro léčbu ATTR kardiomyopatie. Ve stejném roce byl registrován pro léčbu ATTR kardiomyopatie rovněž v Evropské unii.

V klinické studii ATTR‑ACT bylo randomizováno celkem 441 nemocných s transtyretinovou kardiomyopatií k užívání dvou dávek tafamidisu (20 a 80 mg) nebo placeba po dobu 30 měsíců. Ve srovnání s placebem vedly obě dávky tafamidisu k poklesu celkové mortality o 30 % (poměr rizik [HR] 0,70; 95% interval spolehlivosti, confidence interval; [CI] 0,51–0,96) a k významně nižšímu počtu kardiovaskulárních hospitalizací (HR 0,68; 95% CI 0,56‒0,81), graf 1. Léčba tafamidisem vedla rovněž ke zmírnění symptomů, což se projevilo zlepšením tolerance zátěže při šestiminutovém testu chůzí a zlepšením kvality života hodnocené dotazníkem KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; pro obojí p < 0,001) [5].

Lék byl také dobře tolerován se srovnatelným výskytem nežádoucích účinků.

Většímu rozšíření této nadějné léčby však brání neuvěřitelně vysoká cena tafamidisu. Katalogová cena roční léčby je v USA 225 000 dolarů, což z něj činí nejdražší kardiovaskulární lék. V Evropě, konkrétně v Portugalsku, je sice cena roční léčby „jen“ třetinová, ale stále velmi vysoká – 60 000 dolarů  [6].

Další selektivní stabilizátor (chaperon) transtyretinu byl označen kódovým označením AG10. Lék byl zkoušen u 49 nemocných se symptomatickou ATTR kardiomyopatií ve fázi II klinického zkoušení. Pozitivní výsledky vedly k naplánování klinické studie fáze III, která měla být zahájena v roce 2019 [3].

V roce 2006 bylo oznámeno, že nesteroidní antirevmatikum diflunizal se váže na vazebné místo transtyretinu, stabilizuje jeho tetramery a in vitro brání tvorbě amyloidových fibril. Zdá se však, že klinický výzkum v tomto směru nepokračuje [3].

Inhibice syntézy mutovaného transtyretinu

Velmi účinnou léčbou hereditární ATTR je ortotopická transplantace jater. U získané formy však účinná není. U mladších nemocných s ATTR kardiomyopatií přichází v úvahu rovněž kombinovaná transplantace jater a srdce. Z pochopitelných důvodů se však tato léčba může týkat jen ojedinělých nemocných [3].

Další možností je farmakologická inhibice exprese genu pro transtyretin. V klinickém zkoušení je hned několik látek.

Patisiran je malá interferující RNA, která blokuje expresi transtyretinu jak variantního, tak i divokého typu. Látka je enkapsulována v lipidových nanočásticích, které cílí do jater, a podává se v intravenózní infuzi. V klinické studii fáze III APOLLO, která zahrnula 225 nemocných s ATTR polyneuropatií, vedl patisiran k významnému zlepšení neurologického stavu [7]. Příznivé výsledky této studie vedly jak v USA, tak i v EU k registraci patisiranu (Onpattro^®, Alnylam) pro léčbu dospělých nemocných s ATTR polyneuropatií. Nemocní ve studii APOLLO s echokardiograficky doloženým postižením srdce (n = 126) měli prokazatelné zlepšení echokardiografických parametrů a pokles plazmatické koncentrace NT‑proBNP (N‑terminálního natriuretického propeptidu typu B). To dokládá, že patisiran zpomaluje zhoršování funkce levé srdeční komory a navozuje její příznivou remodelaci [7].

Jinou malou signální RNA je revusiran, který byl testován na 200 nemocných s ATTR kardiomyopatií v klinické studii fáze III ENDEAVOUR. Studie hodnotila toleranci zátěže pomocí šestiminutového testu chůzí. Byla ukončena předčasně pro nárůst mortality [3].

Antisense oligonukleotid inotersen inhibuje tvorbu obou forem transtyretinu, jak variantní (v), tak divokého typu (wt). V multicentrické randomizované klinické studii fáze III NEURO‑TTR byl zkoušen inotersen u 172 nemocných s ATTR polyneuropatií. Lék zpomalil progresi neurologického postižení a byl dobře tolerován [8]. Na základě těchto výsledků schválila FDA inotersen pod obchodním názvem Tegsedi^® (Akcea) pro léčbu ATTR polyneuropatie. Ve studii NEURO‑TTR mělo 63 % nemocných také kardiomyopatii, podskupinová analýza však neměla dostatečnou statistickou sílu na to, aby prokázala příznivý vliv na postižení srdce [8].

Inhibice agregace oligomerů a jejich disrupce

Epigalokatechin‑3‑galát (EGCG) je nejrozšířenějším katechinem v zeleném čaji. Váže se na rozpustný transtyretin a snižuje tím pravděpodobnost disociace tetramerů; inhibuje tak agregaci oligomerů do amyloidových fibril a podporuje jejich disagregaci. V malé klinické studii u 35 nemocných se srdeční ATTR nedošlo po 12 měsících léčby ani ke zlepšení echokardiografických parametrů, ani k poklesu plazmatických koncentrací NT‑proBNP [3].

Degradace a reabsorpce amyloidových fibril

Několik hydrofobních molekul je účinných v destabilizaci a dezintegraci amyloidových fibril, což usnadňuje reabsorpci uloženého amyloidu makrofágy. Takové vlastnosti mají in vitro např. tetracyklinová antibiotika včetně doxycyklinu. Kombinace doxycyklinu s kyselinou tauroursodeoxycholovou (TUDCA) má ještě silnější účinek, který vede ve zvířecích modelech dokonce k úplnému vyplavení amyloidu z tkání. Výsledky malé klinické studie fáze II u 28 nemocných s ATTR však nebyly přesvědčivé [3].

Dalším možným léčebným postupem jsou protilátky proti sérovému amyloidu P (SAP). SAP je normální plazmatický glykoprotein, který stabilizuje a chrání amyloidové fibrily před proteolytickou degradací. Miridesap je protilátka vážící se na cirkulující SAP a navozující tak jeho hepatální clearance. Tato protilátka byla testována v malé studii, která však byla v roce 2018 ukončena a miridesap již není dále klinicky rozvíjen [3].

Nově však byl zahájen klinický výzkum monoklonální protilátky specificky zaměřené na depozita ATTR, jejíž kódové označení je PRX004 [3].

Další terapeutické možnosti

I přes nadějný rozvoj specifické léčby ATTR kardiomyopatie zůstává stále základem léčba symptomatická včetně podpůrných nefarmakologických postupů. Z farmakoterapie se jedná o léky podávané podle evropských i českých doporučení pro léčbu srdečního selhání [9,10]. Protože se v naprosté většině případů ATTR kardiomyopatie jedná o srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, je farmakoterapie vesměs symptomatická.

Betablokátory jsou často špatně tolerovány či pro hypotenzi a/nebo převodní poruchy úplně kontraindikovány. Podobně mohou být pro hypotenzi špatně tolerovány i inhibitory systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS). Di­ure­ti­ka jsou při dušnosti a plicní kongesci naprosto nezbytná. Často a bezpečně jsou rovněž používány blokátory mineralokortikoidních receptorů. Nemocní se srdeční amyloidózou mají vyšší tromboembolické riziko, dokonce i při sinusovém rytmu. Je proto u nich vždy třeba zvážit antikoagulační léčbu. Infiltrace myokardu amyloidem predisponuje ke vzniku bradyarytmií a převodních poruch. U vybraných nemocných je proto indikována trvalá kardiostimulace. Pacienti mají též vyšší riziko náhlé srdeční smrti, většinou pro maligní tachyarytmie. V indikovaných případech je namístě implantace kardioverteru‑defibrilátoru (ICD), ať již v rámci sekundární, nebo primární prevence. Je třeba počítat s vyššími defibrilačními prahy. Implantace levokomorových mechanických podpor má vysokou krátkodobou mortalitu a horší výsledky než při dilatační kardiomyopatii. Izolovaná transplantace srdce byla u nemocných s ATTR kardiomyopatií provedena jen ojediněle.

Shrnutí

Závěrem lze konstatovat, že zatímco donedávna neexistovala pro nemocné se srdeční ATTR žádná tzv. evidence based léčba, situace se začíná dramaticky měnit. Pozitivní výsledky vedly k registraci prvního specifického léku pro léčbu ATTR kardiomyopatie tafamidisu. Hlubší porozumění patogenezi ATTR pak vedlo k navržení a klinickému zkoušení dalších léčebných strategií cílených na jiné kroky amyloidogenní kaskády (obr. 2) [11]. Nejnadějnějšími léky se zdají být patisiran a inotersen, jež blokují syntézu transtyretinu a jeví se ještě účinnějšími než tafamidis, který stabilizuje transtyretinové tetramery. Zdá se, že cestou do budoucnosti bude kombinace léků s komplementárními mechanismy účinku. Tomu ale prozatím brání příliš vysoká cena. Péče o nemocné se srdeční ATTR proto nepochybně bude muset být soustředěna do několika vysoce specializovaných center.