Trombotická trombocytopenická purpura

Souhrn:
Trombotická trombocytopenická purpura je vzácné, klinicky závažné onemocnění ze skupiny trombotických mikroangiopatií s vysokou mortalitou bez včasné adekvátní léčby. Je charakterizována pentádou příznaků (trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anémie, neurologické příznaky, horečka a renální selhání), která však ve většině případů není kompletně vyjádřena. Příčinou onemocnění je těžký deficit depolymerázy von Willebrandova faktoru ADAMTS13. Laboratorní stanovení deficitu je součástí diagnostických kritérií. Ve většině případů se jedná o získaný deficit vznikající především v dospělosti a vyvolaný vznikem autoprotilátek proti enzymu. Vzácný vrozený deficit je způsoben mutacemi v genu pro ADAMTS13. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit především hemolyticko‑uremický syndrom, některé syndromy spojené s těhotenstvím, diseminovanou intravaskulární koagulaci a trombotickou mikroangiopatii v rámci některých systémových onemocnění. Léčbou první volby v případě získané trombotické trombocytopenické purpury jsou výměnné plazmaferézy, souběžně je podávána imunosupresivní léčba kortikosteroidy. Po dosažení remise je nutná dlouhodobá dispenzarizace pacientů pro trvalé riziko relapsu onemocnění.

Key words: thrombotic thrombocytopenic purpura – thrombotic microangiopathy – ADAMTS13 deficiency – plasma exchange.

Summmary:
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a rare, aggressive form of thrombotic microangiopathy. It has a high mortality unless timely appropriate therapy is initiated. It’s classically characterized with a pentad of symptoms (thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, neurologic abnormalities, fever and renal failure). However, the majority of patients do not have all five clinical features. The underlying pathological mechanism that causes TTP is a severely decreased activity of von Willebrand factor depolymerase, ADAMTS13. The laboratory demonstration of profound decrease in enzyme activity confirms the diagnosis of TTP. The deficiency is acquired in most cases and is a result of an autoantibody against ADAMTS13. A rare congenital deficiency is caused by mutations in ADAMTS13 gene. A careful evaluation of the patient is necessary in order to distinguish TTP from other thrombotic microangiopathy syndromes, notably hemolytic‑uremic syndrome, some pregnancy‑related disorders, disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathy associated with some systemic disorders. The first line treatment in acquired TTP is plasma exchange. Immunosuppresive treatment with corticorsteroids is administered concomitantly. After a remission occurs, patients need to be followed up in long term for the risk of subsequent relapse.

Úvod

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je závažná forma trombotické mikroangiopatie, která vede k multiorgánové dysfunkci způsobené trombotizací a následnou ischemií v mikrocirkulaci. Jedná se o vzácné onemocnění (incidence se dle různých pramenů pohybuje mezi 1–6 případy/milion obyvatel/rok) [1]. Jeho klinická závažnost spočívá zejména ve vysokém riziku úmrtí – mortalita se před zavedením účinné léčby pohybovala kolem 90 % [2]. Naopak, při správné a včas zahájené léčbě lze u téměř 90 % pacientů dosáhnout remise onemocnění.

První případ byl popsán už v roce 1924 (syndrom Moschowitzové). Enzym ADAMTS13, který je v patofyziologii onemocnění klíčový a jehož stanovení je dnes součástí diagnostických kritérií, byl objeven až v roce 1998 (Furlan, Tsai). V posledních letech probíhá intenzivní výzkum na molekulárně genetické úrovni, díky němuž se prohlubuje úroveň poznání patofyziologického mechanismu a výrazně se přibližuje možnost cílené terapie onemocnění.

Patofyziologie

Onemocnění TTP je charakterizováno tvorbou hyalinních trombů v terminálních arteriolách a kapilárách, jejíž příčinou je těžký deficit metaloproteinázy ­ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats, synonymum: depolymeráza von Willebrandova faktoru). Fyziologická role tohoto enzymu spočívá ve štěpení vysoce hemostaticky aktivních ultravelkých multi­merů von Willebrandova faktoru (UL vWF). Von Willebrandův faktor (vWF) je jednou z centrálních molekul hemostázy. V případě ruptury cévní stěny mj. slouží jako most mezi subendoteliální tkání a trombocyty, které pak vytvářejí primární trombus. Von Willebrandův faktor je uvolňován z endotelií ve formě UL vWF multimerů, které jsou následně štěpeny enzymem ADAMTS13 za podmínek vysokého smykového tření, typického pro arterioly a kapiláry. Při hlubokém deficitu ­ADAMTS13 se multimery UL vWF kumulují a nekontrolovaně na sebe váží krevní destičky, což vede ke vzniku trombů v mikrocirkulaci a k následné orgánové ischemii. Dochází ke spotřebování trombocytů a k rozvoji střední až těžké trombocytopenie. Destičkové tromby v malých cévách vytvářejí síť, o niž se mechanicky rozbíjejí erytrocyty, což vede k hemolytické anémii se zvýšeným počtem úlomků erytrocytů – schistocytů.

Získaná TTP

Deficit ADAMTS13 je ve většině případů (zhruba 95 %) způsoben přítomností protilátky, která enzym váže a blokuje jeho aktivitu – vzniká tak získaná forma TTP. Jedná se většinou o protilátku třídy IgG namířenou proti regionu, který je zásadní pro funkci proteázy. Onemocnění je častější u žen. Medián věku stanovení diagnózy se v různých souborech pohybuje kolem 40 let, s velkým věkovým rozptylem (např. Oklahoma Registry uvádí 9–78 let) [3]. Získaná TTP může být buď primární, nebo – vzácněji – může vzniknout sekundárně v rámci jiného systémového onemocnění (autoimunitní onemocnění, nádory, infekce) či v souvislosti s expozicí některým lékům (např. tiklopidin, chinin, cyklosporin). Část případů je diagnostikována v souvislosti s těhotenstvím (zpravidla ve třetím trimestru) či peripartálně; v těchto případech je nutné odlišit TTP od preeklampsie a HELLP syndromu (viz tab. 1).

Vrozená TTP

Vrozený deficit ADAMTS13 (synonyma – kongenitální TTP, hereditární TTP, familiární TTP, Upshawův–Schulmanův syndrom) je velmi vzácné onemocnění (tvoří zhruba 5 % případů diagnostikované TTP) s autozomálně recesivní dědičností. Je způsobené mutacemi v genu pro ADAMTS13. Jedná se o pestrou škálu mutací (záměnné mutace, nonsense mutace, inzerce, delece) na různých místech genu. Vyskytují se buď v dvojitě heterozygotním, či v homozygotním stavu [4]. Genetické variabilitě kongenitální TTP odpovídá rozmanitost klinického obrazu, ať už se jedná o tíži onemocnění, či věk prvních projevů. Více než polovina pacientů je diagnostikována v dětství (většina z nich v novorozeneckém věku), u části pacientů se však první příznaky onemocnění objeví až v dospělosti. Mezi pacientkami, u nichž je onemocnění diagnostikováno v souvislosti s těhotenstvím, mohou případy vrozené TTP tvořit až 25 % [5].

Stanovení diagnózy

Klinický obraz, laboratorní nálezy

Onemocnění TTP je klasicky charakterizováno pentádou příznaků: trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anémie, neurologické příznaky, horečka a renální selhání.

Trombocytopenie je důsledkem konzumpce destiček v mikrovaskulárních trombech. Jedná se o středně těžkou až těžkou trombocytopenii (medián počtu trombocytů v různých studiích je 10–30 × 10⁹/l), která se může manifestovat kožními hematomy, petechiemi, menoragií, epistaxí, hematurií či krvácením z gastrointestinálního traktu. Závažné až život ohrožující krvácení je spíše vzácné.

Postižení mikrocirkulace centrální ner­vo­vé soustavy se prezentuje často bolestmi hlavy či zmateností, může se objevit přechodná ložisková léze, epileptiformní příznaky, ale i iktus či kóma. Renální insuficience, je li přítomna, je spíše mírná, akutní renální selhání je vzácné. U pacientů s TTP se dále mohou objevit gastrointestinální příznaky (nespecifické bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem) nebo kardiální postižení (od bolestí na hrudi přes arytmie po akutní projevy ischemie myokardu). Koagulační nález je u pacientů s TTP zpravidla normální, mohou být přítomny nespecifické známky aktivace koagulace (mírné prodloužení základních koagulačních časů, mírná elevace D dimerů). Jak ukázala analýza dat z různých registrů, uvedená kompletní klasická pentáda příznaků je přítomna pouze u malého procenta pacientů. Zatímco trombocytopenie a hemolytická anémie jsou nalézány vždy, neurologické příznaky má 60–80 % pacientů, porucha renálních funkcí je zjišťována v necelé polovině případů a horečka je přítomna zhruba u jedné čtvrtiny pacientů (tab. 2). Vzhledem k tomu, že pro přežití pacientů s TTP je klíčová včasná terapie a stanovení aktivity ADAMTS13 zpravidla není dostupné ihned, je dostatečnou indikací k zahájení léčby přítomnost trombocytopenie a mikroangiopatické hemolytické anémie zároveň s absencí jiných příčin trombotické mikroangiopatie (viz odstavec Diferenciální diagnostika).

Stanovení aktivity inhibitoru ADAMTS13

Aktivita ADAMTS13 je stanovována z plaz­my nebo séra pacienta. Principem většiny komerčně dostupných metod je fluorescenční detekce štěpení části vWF, která obsahuje štěpné místo pro depolymerázu ADAMTS13.

Stanovení inhibitoru ADAMTS13 se ve většině laboratoří provádí na stejném principu jako stanovení inhibitoru koagulačního faktoru VIII u pacientů s hemofilií – tzv. směsným testem. Plazma pacienta je smíchána s normální plazmou, a je li přítomen inhibitor ADAMTS13, blokuje aktivitu enzymu v normální plazmě. Pomocí série ředění plazmy pacienta, při nichž ještě probíhá inhibice depolymerázy, je pak určen titr inhibitoru.

Diagnózu TTP potvrzuje nález hlubokého deficitu ADAMTS13 (pod 10 %). V případě, že zároveň není přítomen inhibitor ADAMTS13, jedná se o vrozenou formu TTP. Aby byl výsledek vyšetření ­ADAMTS13 spolehlivý, je třeba provést odběr vzorku krve k vyšetření před zahájením léčby, jejíž součástí je podávání plazmy.

Diferenciální diagnostika

Trombotická mikroangiopatie je histologická diagnóza, která se klinicky a laboratorně manifestuje kombinací trombocytopenie + mikroangiopatické hemolytické anémie. Kromě TTP je typickým nálezem u dalších primárních onemocnění, ale vyskytuje se i v řadě systémových onemocnění. Aktivita ADAMTS13 může být v řadě těchto stavů sekundárně snížená, ale zůstává vyšší než 10 % [6]. V praxi však toto vyšetření vzhledem k jeho omezené dostupnosti spíše zpětně potvrdí diagnózu, která musí být iniciálně určena na základě kontextu rozvoje onemocnění, klinického obrazu a základních laboratorních vyšetření. Diferenciální diagnostika těchto často závažných stavů může být obtížná, je však zásadní pro správnou volbu terapeutického přístupu k pacientům.

Mezi primární onemocnění, která je třeba odlišit od TTP, patří především hemolyticko uremický syndrom (HUS), kde zpravidla dominuje renální postižení. Vyskytuje se buď v rámci infekce Shigella dysenteriae nebo infekce některými sérotypy Escherichia coli (shiga toxin HUS), nebo jde o onemocnění způsobené hereditárním či získaným deficitem regulačních proteinů alternativní cesty komplementu, např. tzv. faktoru H (tzv. atypický HUS).

Poléková trombotická mikroangiopatie (drug induced thrombotic mi­cro­angio­pathy) byla poprvé popsána v souvislosti s expozicí chininu. Mohou ji způsobit i např. některá protinádorová chemoterapeutika (gemcitabin, oxaliplatina, mitomycin), imunosupresiva (cyklosporin, takrolimus), inhibitory vaskulárního en­do­te­liál­ního růstového faktoru (bevacizumab, sirolimus) či zneužívané látky (kokain).

Vznik trombotické ­mikroangiopatie v kon­tex­tu systémových onemocnění či syndromů byl zatím nejlépe popsán u následujících: komplikace těhotenství (preeklamp­sie, HELLP syndrom), maligní hypertenze, některé závažné infekce (např. HIV, cytomegalovirus), ­malignity. Ná­lez mikroangiopatické hemolytické anémie plus trombocytopenie je i součástí diseminované intravaskulární koagulace, kde však dominuje patologický koagulační nález.

Diferenciální diagnostika TTP je přehledně shrnuta v tabulce 1.

Terapie

Získaná TTP je jedním z mála urgentních stavů v hematologii. Vzhledem k vysoké závažnosti onemocnění z hlediska morbidity a mortality a vzhledem k často rychlému rozvoji klinických příznaků je zahájení léčby nutné do 24 hodin od stanovení diagnózy TTP či při důvodném podezření na tuto diagnózu na základě klinického obrazu a výsledků základních laboratorních vyšetření (viz výše). Léčba by měla iniciálně probíhat ve specializovaných centrech s možností akutního zajištění výměnných plazmaferéz, v podmínkách jednotek intenzivní péče.

Výměnné plazmaferézy (TPE, total plasma exchange) jsou v dnešní době léčbou první volby získané TTP. Podle různých pramenů je doporučována výměna 1,0–1,5 plazmatického objemu denně [1,7]. Co se týče různých typů plazmy používané k hrazení volumu v rámci TPE, nebyly zjištěny rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi jednotlivými plazmatickými produkty (K plazma, čerstvě zmražená plazma, solvent detergent ošetřená plazma) [7]. Zavedení plazmaferéz do léčby TTP znamenalo výrazné snížení rizika úmrtí pacientů. Provádění plazmaferéz je výrazně účinnější ve srovnání s podáváním samotné plazmy, zřejmě proto, že plazmaferéza umožňuje jednak odstranit z plazmy pacienta protilátky blokující aktivitu ADAMTS13, jednak pomáhá doplnit chybějící enzym dodáním volumu dárcovskou plazmou [8]. Samotná aplikace plazmy (v dávce 30–40 ml/kg) představuje dnes v rámci iniciální léčby pacienta pouze přechodnou léčebnou eventualitu do doby, kdy je možné zajistit provádění plazmaferéz. Výměnné plazmaferézy je nutné provádět denně do normalizace počtu trombocytů, vymizení známek aktivní hemolýzy a ústupu neurologických příznaků. Anémie se upravuje většinou pomaleji, ke zlepšení renálních funkcí, jsou li postiženy, dochází nejpozději [7].

V rámci terapie získané formy TTP s přítomností inhibitoru ADAMTS13 je souběžně s TPE zahajována imu­no­sup­re­siv­ní léčba kortikosteroidy, například metylprednisolonem 5–10 mg/kg denně podávaným po 3–5 dnů s následným snižováním dávek.

V případě refrakterity pacienta na iniciální léčbu lze zvýšit frekvenci plazmaferéz na 2× denně či potencovat imunosupresivní léčbu podáním rituximabu (375 mg/m² 1× týdně po dobu 4–8 týdnů) či vinkristinu (2 mg i.v. týdně, 4–6 dávek) [7–9].

U pacientů s vrozenou formou TTP jsou akutní epizody léčeny samotným podáváním plazmy v iniciální dávce 10–15 ml/kg [4]. Imunosupresivní léčba není indikována vzhledem k nepřítomnosti inhibitoru ADAMTS13. U některých pacientů je nutné dlouhodobé preventivní podávání plazmy v intervalu 2–4 týdny k doplnění funkčního enzymu. V současné době je ve fázi klinického zkoušení rekombinantní humánní ADAMTS13, který by měl být primárně určen pro pacienty s kongenitální TTP.

Prognóza

Po dosažení remise TTP pacienti zůstávají nadále v dispenzarizaci hematologického centra vzhledem k celoživotnímu riziku relapsu onemocnění. Frekvence relapsu se pohybuje v různých souborech mezi 20–50 %. Relaps je v současné době definován jako epizoda akutní TTP po více než 30 dnech remise onemocnění. Měření hodnot ADAMTS13 u pacientů v remisi ukázalo, že u pacientů s normální aktivitou ADAMTS13 je relaps nepravděpodobný, nicméně u části pacientů je pozorována dlouhodobě nízká aktivita enzymu pod 10 % bez klinických a laboratorních známek onemocnění [10].

Kromě rizika relapsu onemocnění jsou pacienti s TTP zřejmě dlouhodobě ohroženi zvýšenou morbiditou a mortalitou ve srovnání s ostatní populací, jak ukázala analýza dat z Oklahoma Registry. Bylo zjištěno mírné zhoršení kognitivních funkcí (snížená manuální zručnost, schopnost soustředění, jazyková výbavnost), zvýšená prevalence hypertenze, závažné deprese, systémového lupus erythematodes a albuminurie [11].

Závěr

Trombotická trombocytopenická purpura zůstává i v dnešní době závažnou diagnózou s mortalitou, která je bez včasné a dostatečně intenzivní léčby vysoká. Po dosažení remise onemocnění je prognóza pacientů zatížena vysokým rizikem relapsu. Pacienti by měli být léčeni a sledováni ve specializovaných centrech s dostupností plazmaferéz a se zkušenostmi s péčí o tyto pacienty.