Ultrapotentní opioidy

V současné anesteziologii používáme silné opioidy jako analgetickou komponentu celkové anestezie.

V současné anesteziologii používáme silné opioidy jako analgetickou komponentu celkové anestezie. Nejčastěji používáme fentanyl a jeho deriváty. Syntéza fentanylu odstartovala v roce 1959 novou éru v technikách celkové anestezie. Spolu se syntézou neuroleptika droperidolu vznikla tzv. neuroleptanalgezie, která byla hojně používána v sedmdesátých letech 20. století. V polovině 70. let 20. století syntetizovali ve společnosti Janssen další deriváty fentanylu – ultrakrátce působící alfentanil a ultrapotentní opioid sufentanil. Oba opioidy našly rychle uplatnění v celkové anestezii i v intenzivní péči. Udává se, že fentanyl je přibližně 100krát účinnější než zlatý standard morfin a sufentanil dokonce 1000krát analgeticky účinnější. Naproti tomu alfentanil je 3–4krát analgeticky slabší než fentanyl, ale 40krát analgeticky účinnější než morfin. Syntéza různých derivátů fentanylu úspěšně pokračovala: v roce 1991 Feldman [1] syntetizoval remifentanil – opioid s esterovou vazbou v molekule. Tím je dosaženo vynikající řiditelnosti účinku s biologickým poločasem pouze 8–12 minut. Analgetická potence je srovnatelná s fentanylem.

Souběžně se syntézou alfentanilu a sufentanilu byly také syntetizovány ve společnosti Janssen carfentanil a lofentanil, které jsou vůbec nejsilnějším opioidy v historii jejich syntézy. Lofentanil je přibližně stejně silný jako carfentanil, ale má výrazně delší účinek a vysokou lipofilitu. V současné době je používán ke studiu mechanismu účinku opioidů a jejich interakce s receptory.

Nejsilnější ultrapotentní deriváty opioidů jsou používány k imobilizaci velkých kopytníků, nosorožců a slonů.
Vzhledem k tomu, že jsou ultrapotentní opioidy využívány s výjimkou sufentanilu především ve veterinární medicíně, mají o nich lékaři pouze velmi kusé znalosti. V následujících řádcích bych proto zmínil jednotlivé zástupce ultrapotentních opioidů a podal jejich charakteristiku. Začínám sufentanilem, který je dobře znám i humánním anesteziologům.

Sufentanil je nejsilnějším klinicky používaným opioidem, jeho analgetický účinek je přibližně 1000krát silnější než analgetický účinek morfinu. Je to thienylový derivát fentanylu. Je součástí tzv. balancované anestezie. S oblibou je používán jako analgetická komponenta anestezie při kardiovaskulárních operacích. Použití ve veterinární medicíně je malé, byl použit k imobilizaci velkých masožravců, např. vlků, v dávce 7,5 mg/kg i.m. [2]. Nástup účinku imobilizace je poměrně pomalý a zabere v průměru 10 minut. Lind a kol. testovali v roce 1995 sufentanil k imobilizaci člověka v dávce 1–3 mg/kg i.m. aplikované do m. deltoides [3]. Nástup účinku byl opět dlouhý a došlo k výrazné dechové depresi vyžadující aplikaci specifického antagonisty opioidů naloxonu. Kromě toho byl zaznamenán výrazný výskyt nauzey a zvracení. Farnsworth a kol. testovali v roce 1998 účinek sufentanilu konjunktiválně [4]. Dávka 2 mg/kg vedla k výraznému zvýšení plazmatické koncentrace již za 5 minut od aplikace.
Vůbec prvním ultrapotentním opioidem syntetizovaným již na začátku 60. let 20. století byl etorfin.

Etorfin je semisyntetický derivát thebainu, který je přirozeným alkaloidem opia (obr. 1). V opiové šťávě je přítomen v koncentraci 0,2 %. Etorfin byl syntetizován v roce 1963 Bentleyem a kol [5]. Byl prvním opioidem užívaným k imobilizaci velkých kopytníků a slonů (obr. 2 a 3), a to buď samotný pod označením M 99, nebo v kombinaci s malými dávkami acetylpromazinu v kombinovaném preparátu Immobilon large animals. Základní dávkování pro kopytníky a velké africké savce je 20 mg/kg. V současné době je používán pouze v kombinaci s ostatními farmaky, a jeho dávkování lze proto výrazně snížit, a tím i snížit výskyt nežádoucích účinků, zejména dechové deprese. Je přibližně 2–10 000krát silnější než morfin. Farmakologické účinky jsou srovnatelné s účinky ostatních opioidů. V závislosti na druhu zvířete se však účinky zejména na oběh liší. U lichokopytníků – koňovitých a zeber – dochází jeho účinkem k tachykardii a hypertenzi. Stejně tak u slonů a nosorožců. Naopak u primátů, koček a psů se setkáváme s výskytem bradykardie a hypertenze. U koňovitých kromě toho dochází k výrazné rigiditě hrudníku a svalů končetin. Zdá se, že sudokopytníci jsou méně citliví na výskyt dechové deprese po etorfinu. V minulosti byl také testován jako analgetikum u karcinomatózních pacientů, a to jak intramuskulárně, tak i sublinguálně. Výsledky byly uspokojivé, ale pro extrémní sílu svého účinku byl shledán nebezpečným pro ošetřující personál [6]. V současné době je testován jeho derivát dihydroetorfin, který je podáván při silných bolestech zejména v Číně.

Carfentanil – karboxylovaný derivát fentanylu – byl syntetizován uprostřed sedmdesátých let společností Janssen (obr. 4). Je používán zejména v USA k imobilizaci jelenovitých a velkých zvířat v zoologických zahradách. Tento nejsilnější známý opioid je asi 15–20 000krát silnější než morfin. Farmakologické účinky jsou srovnatelné s účinky ostatních opioidů. Základní dávkování je 10 mg/kg i.m., bývá často kombinován např. s a2-agonisty. Carfentanil byl také aplikován i netradičními způsoby podání. U šimpanzů, gibbonů a malp kapucínských byl carfentanil aplikován bukálně v dávkách 2–4 mg/kg samotný nebo v kombinaci s dehydrobenzperidolem [7]. Kearns a spolupracovníci podali v roce 2000 carfentanil transbukálně u 5 šimpanzů po předchozí premedikaci droperiolem v celkové dávce 2,5 mg [8]. Ramsay a kol. použili v roce 1995 carfentanil transbukálně k imobilizaci medvěda baribala (Ursus americanus) o hmotnosti 80–233 kg [9]. Celková dávka carfentanilu se pohybovala v rozmezí 0,7–3 mg, což odpovídá dávce 6,8–18,8 mg/kg. Carfentanil byl aplikován v 5–20 ml medu a podáván titračním způsobem. K imobilizaci došlo v průměru za 10 minut, v průběhu imobilizace byla patrná bradypnoe, desaturace krve a svalová rigidita. Po aplikaci naltrexonu v dávce 10 mg na 1 mg carfentanilu došlo k plnému zotavení za 5–8 minut. U kozy domácí byla testována kombinace carfentanilu v dávce 60 mg/kg bukálně spolu s detomidinem v dávce 60 mg/kg [10]. V televizi na kanálu Discovery Channel byl trankvilizován medvěd grizzly o hmotnosti 500 kg carfentanilem bukálně a transportován z jižního Texasu do zoo v Houstonu. Carfentanil byl opět rozpuštěn v medu. Ve filmu Ztracený svět – Jurský park byl Tyrannosaurus rex imobilizován 2 střelami (10 mg koncentrovaného carfentanilu). O použití carfentanilu se diskutuje v souvislosti s incidentem v roce 2002 v Moskvě při osvobozování rukojmích od čečenských teroristů [11]. Carfentanil může být snadno nebulizován, jak bylo prokázáno při imobilizaci primátů [12, 13]. Účinek carfentanilu mohl být antagonizován specifickými antagonisty opioidů. Podobně jako etorfin je i carfentanil, který je distribuován pod názvem Wildnil zejména ve Spojených státech, extrémně nebezpečný. Odhaduje se, že u člověka je účinná už dávka 1 mg. Z poslední doby je známa intoxikace 47letého veterináře, který si potřísnil oční spojivku obsahem střely s carfentanilem v dávce 1,5 mg spolu s 50 mg xylazinu. Za 2 minuty nastoupila sedace. Ihned byl aplikován naltrexon v dávce 100 mg a pacient byl transportován do nejbližší nemocnice, kde setrval 24 hodin na pozorování [14].

Thiafentanil (A3080) je nejmladším členem ultrapotentní skupiny opioidů. Je pouze o něco slabší než carfentanil, jeho účinek však nastupuje rychleji a má kratší délku trvání. Byl testován zejména v USA a afrických rezervacích, je kombinován s α₂-agonisty, např. s xylazinem (obr. 5).

Hlavní farmakologické účinky opioidů jsou dostatečně známy. Málo je však známo, že při použití ultrapotentních derivátů fentanylu – sufentanilu a carfentanilu – dochází u zvířat ke ztrátě agresivity. To jsme opakovaně pozorovali zejména u primátů druhu malpa kapucínská a makak rhesus (obr. 6).

Jaký je mechanismus sedativních, anxiolytických i náladu měnících účinků opioidů, není přesně známo. Jisté je, že kromě opiátových receptorů se na těchto účincích podílejí i dopaminergní receptory ve středním mozku a mezimozku.

Při vyšším dávkování opioidů dochází ke vzniku svalové rigidity, která ztěžuje až znemožňuje dýchání. Opioidy působí snížení koncentrace dopaminu ve striatu inhibicí enzymu tyrozinhydroxylázy. Deficit dopaminu pak způsobuje dysbalanci mezi cholinergním a dopaminergním přenosem a tím odbrzdění cholinergní aktivity. Výsledkem je svalová rigidita [15]. Na té se podílí i vazba opioidů na opiátové receptory ven accumbens. Zvýšenou svalovou rigiditu a katalepsii po aplikaci ultrapotentních opioidů můžeme často pozorovat při imobilizaci kopytníků v zoologických zahradách. Člověk je velmi citlivý na dechově depresorické účinky opioidů, proto podávání vyšších dávek by již vedlo nejen k imobilizaci, ale i k apnoi.

Syntéza nových ultrapotentních opioidů nám pomáhá podrobněji prozkoumat zákonitosti vztahu mezi chemickou strukturou daného farmaka, jeho afinitou pro opioidní receptory a sílou analgetického účinku. V současné době jsou testovány nové ultrapotentní deriváty opioidů, jako je již zmíněný dihydroetorfin. Je zajímavé, že současně se syntézou etorfinu byl syntetizován i buprenorfin, který je mu chemickou strukturou blízký a je zhruba 40krát silnější než morfin. Použití ultrapotentních opioidů umožňuje minimální dávkování v malém objemu, kromě tradičních způsobů aplikace se testují i různé netradiční způsoby aplikace, např. sufentanil konjunktiválně. Ten by se mohl uplatnit tímto způsobem při navození analgezie v akutní medicíně nebo v medicíně katastrof. Zavedení farmakodynamicky a farmakokineticky vhodných opioidů umožňuje používat stále dokonalejší imobilizační techniky zejména u velkých druhů zvířat a dokonale imobilizovat zvířata při zachování vědomí a schopnosti stát – tzv. standing immobilization. Po pravděpodobném použití ultrapotentních opoidů při incidentu v Moskvě v roce 2002 jako tzv. non-lethal weapons přichází čas rozšíření výzkumu použití nových technik a farmak speciálními jednotkami zaměřenými na řešení problémů s teroristy, kteří se snaží vydírat vlády a přimět je k politicky nepřijatelným ústupkům tím, že ohrožují často stovky nevinných lidských životů [11].