Vitamin D významný nejenom v metabolismu kalcia

Vitamin D známe jako v tucích rozpustný vitamin, který v lidském těle zastává řadu fyziologických funkcí včetně hormonální. Podílí se na udržování stabilní plazmatické koncentrace kalcia, přes účinek na genom ovlivňuje diferenciaci buněk a významnou měrou působí také na imunitní či kardiovaskulární systém.

Poznámky k fyziologii vitaminu D

Ačkoliv vitaminem D by v terapeutickém slova smyslu měl být označován především cholekalciferol (vitamin D₃), běžně se pod tímto pojmem rozumí celá skupina příbuzných látek (vitaminy D₁ až D₅; vitamin D₁ je označením pro kombinaci ergokalciferolu a lumisterolu). Doporučené denní dávky vitaminu D se liší jednak podle věku a cílové skupiny, jednak podle země. Vlastní doporučení se pak týkají např. těhotných či kojících žen. Vedle přirozeného vitaminu D₃, cholekaciferolu, se v klinické praxi používá i vitamin D₂, ergokalciferol, odvozený od ergosterolu v rostlinách, bakteriích či houbách. Vitamin D₃, jenž vzniká v kůži ze 7-dehydrocholesterolu působením ultrafialového záření (UVB), je stejně jako D₂ v játrech konvertován na 25-hydroxycholekalciferol (kalcidiol), jehož hladina pak vypovídá o zásobení vitaminem D.

Z dalších přeměn je zásadní vznik 1,25-dihydroxycholekalciferolu (kalcitriol) v ledvinách. Až při dostatečných hladinách kalcidiolu vzniká kalcitriol také přímo v ostatních tkáních. Vznik kalcitriolu je dán působením parathormonu, aktuální koncentrací fosforu v plazmě a přirozeně je rovněž i negativně ovlivňován vlastní koncentrací. Receptory pro kalcitriol byly popsány prakticky ve všech tkáních vyjma jater. Kalcitriol se váže na své receptory (VDR) uvnitř buněčného jádra za vytvoření heterodimerů s retinoidním receptorem X (RXR). Vzniklý komplex pak interaguje s vitamin D-responzivním elementem nukleové kyseliny a indukuje, nebo naopak potlačuje expresi cílových genů [1].
Kalcitriol je velmi důležitý pro vstřebání kalcia přijatého potravou. V případě jeho nepřítomnosti se do krevního řečiště vstřebá pouze 10–15 % kalcia přijatého stravou; kalcitriol zvyšuje úroveň jeho absorpce až na 40 %. Nízký příjem kalcia vede ke zvýšenému uvolňování parathormonu, jenž podporuje tvorbu kalcitriolu, a stupeň absorpce kalcia se tak může zvýšit až na 50–80 % [2].

• při hypokalcemii je tvorba kalcitriolu stimulována PTH;
• při hyperkalcemii vzniká v ledvináchvýrazně méně účinný 24,25-dihydro-cholekalciferol;
• prolaktin zvyšuje aktivitu 1-alfa-hydroxylázy;
• estrogeny zvyšují plazmatickou hladinu kalcitriolu, ovšem beze změny jeho volné frakce z důvodu navýšení koncentrace vazebného proteinu;
• při hypertyreóze dochází k poklesu hladiny kalcitriolu;
• růstový hormon, kalcitonin a choriogonadotropin stimulují tvorbu kalcitriolu.

Nedostatek vitaminu D a zdravotní konsekvence

O vitaminu D, respektive o jeho nedostatku, slýcháme ponejvíce v souvislosti s onemocněním skeletu; jeho význam je ale mnohem širší (diferenciace buněk, imunita aj.). Na základě výsledků řady studií je za výrazný nedostatek vitaminu D, resp. jeho metabolitu kalcidiolu, považována plazmatická koncentrace do 50 nmol/l (tj. < 20 ng/ml); pro pouze snížený příjem svědčí koncentrace v rozmezí 21–29 ng/ml. Optimální hladinu představuje 50 ng/ml.
Prevalence nedostatečného příjmu vitaminu D je v běžné populaci relativně velmi častá. Udává se, že deficitem vitaminu D je celosvětově postižena až jedna miliarda populace. Více disponováni k nedostatku jsou jednak děti a senioři, dále černošská populace, osoby vyhýbající se slunečnímu záření a v neposlední řadě i ženy po menopauze. Např. v průřezové studii provedené v Severní Americe bylo zjištěno, že až u 52 % postmenopauzálních žen s diagnostikovanou osteoporózou byl současně zaznamenán i deficit vitaminu D (koncentrace kalcidiolu < 30 ng/ml) [3]; analogická pozorování byla učiněna i v jiných oblastech, včetně Evropy [4]. Dlouhodobý nedostatečný příjem vitaminu D vede k narušení tvorby kostí a je spojován také s celou řadou civilizačních chorob (nádorová onemocnění, onemocnění srdce, cukrovka, obezita, deprese, nemoci z nachlazení atd.).

Extraskeletální dopady deplece vitaminu D

Vzájemným vztahem mezi podáváním vitaminu D a těmito, do jisté míry civilizačními, chorobami se dnes zabývá celá řada studií. Závěrem řady z nich je mimo jiné konstatování, že vyšší incidence kardiovaskulárních onemocnění úzce koreluje právě s nižší sérovou hladinou kalcidiolu. Nejedná se však pouze o infarkt myokardu, jak by se mohlo na první pohled zdát, ale současně i o cévní mozkovou příhodu, srdeční selhání či periferní onemocnění tepen. Autoři studie NHANES III čítající více než 15 tisíc osob uvádějí výrazný nedostatek vitaminu D u osob s hypertenzí, hypertriacylglycerolemií, obezitou či s diabetem mellitem a metabolickým syndromem [5].Na možný výrazný vztah mezi deplecí vitaminu D a hypertenzí pak ukazuje studie z roku 2008, ve které sice u jinak zdravých jedinců plazmatická hladina vitaminu D nikterak nekorelovala s kardiovaskulární mortalitou, ovšem tato byla výrazně zvýšena u hypertoniků, jestliže jejich hladina vitaminu D v plazmě byla nižší než 15 ng/ml, jak znázorňují grafy 1 a 2 [6].

Deficit vitaminu D je do určité míry i jakousi predispozicí pro zvýšenou aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a hypertrofii levé komory či hladkých svalových buněk cév; naopak zvýšené množství kalcitriolu aktivitu RAAS snižuje. Dokonce tak v jedné malé, placebem kontrolované studii s diabetiky 2. typu a s iniciálně nízkými hladinami kalcidiolu vedlo jednorázové podání 100 000 IU vitaminu D₂ ke snížení systolického krevního tlaku o 14 mm Hg a k výraznému zmírnění endoteliální dysfunkce. V rámci studie NHANES III činil rozdíl systolického tlaku mezi osobami v dolním a horním kvintilu sérových hodnot kalcidiolu 3 mm Hg [5].Chronický nedostatek vitaminu D může přirozeně vést k rozvoji sekundární hyperparatyreózy, což rovněž může přispívat k dalšímu zhoršení kardiovaskulárního rizika. Podobně působí i samotné zvýšení hladiny parathormonu (PTH), které je spojováno se zvýšením hodnoty krevního tlaku, zvýšením myokardiální kontraktility a v konečném důsledku vede i k hypertrofii, apoptóze a fibrotizaci jak v levé komoře srdeční, tak i ve stěně cévní. Snížená hladina vitaminu D či naopak zvýšení koncentrace PTH rovněž zvyšuje riziko kalcifikace srdečních chlopní, mitrálního anulu či myokardu, a to zejména u osob s chronicky selhávajícími ledvinami. Podávání kalcitriolu se v takovém případě ukázalo být jako velmi výhodné, neboť u takto nemocných výrazně snížilo mortalitu [7].Do jisté míry podobných výsledků bylo dosaženo i v placebem kontrolované studii s pacienty v predialyzačním stadiu ledvinného selhání, u kterých aplikace kalcitriolu výrazně zmírnila levostrannou srdeční dysfunkci [8].Z metaanalýzy 18 kontrolovaných studií (n = 57 000) vyplynulo, že každodenní suplementace vitaminu D (průměrná denní dávka činila 528 IU) snižuje nejenom kardiovaskulární úmrtnost, ale v konečném důsledku i celkovou mortalitu [9].

V patofyziologii diabetu se ukazuje, že vitamin D zabraňuje např. tvorbě interferonu gama či interleukinů IL-2 a IL-12, čímž vstupuje do procesů iniciace a progrese Th1 mediovaného autoimunitního diabetu; popisován je však rovněž např. inhibiční vliv na diferenciaci a dozrávání dendritických buněk, jež se stávají neschopnými stimulovat T lymfocyty [10, 11]. Poukazováno je i na vztah mezi užíváním rybího oleje během těhotenství či prvního roku života dítěte a nižší incidencí diabetu 1. typu během dětství [12].Nejedná se však pouze o diabetes 1. ty-pu, který je ovlivněn vitaminem D, ale též o diabetes 2. typu, třebaže patofyziologický mechanismus bude v tomto případě odlišný. Velmi pravděpodobně nepůjde o imunitní mechanismus, nýbrž o stimulaci inzulinové sekrece ovlivněním intracelulární koncentrace kalcia. Možné je i zlepšení inzulinové senzitivity a podpora přežívání beta-buněk omezením tvorby prozánětlivých působků. Profylaktickým podáváním vitaminu D se navíc snižuje i riziko inzulinové rezistence [13].

V kontextu suplementace vitaminu D během gravidity je třeba uvést zcela recentní výsledky metaanalýzy 31 studií. V té se ukázalo, že deplece vitaminu D (hladiny nižší než 75 nmol/l) u těhotných žen zvyšuje riziko rozvoje gestačního diabetu (odds ratio, OR: 1,49; konfidenční interval, 95% CI: 1,18–1,89), preeklampsie (OR: 1,79; 95% CI: 1,25–2,58) a pravděpodobnost narození dítěte (hladiny nižší než 37,5 nmol/l) s nízkou porodní hmotností (OR: 1,85; 95% CI: 1,52–2,26). Ženy s deplecí měly rovněž častější výskyt bakteriálních vaginóz [14].

Perspektivy použití vitaminu D

Vitamin D je diskutován i v oblasti onkologie, kdy je poukazováno na stimulaci apoptózy, zpomalení proliferace, podporu diferenciace či imunomodulace [1, 15].

Možných pojítek mezi deplecí vitaminu D a nejrůznějšími chorobami (např. Alzheimerova choroba, astma, benigní hyperplazie prostaty, alergie aj.) je však v odborné literatuře uváděno mnohem více. Nápadné je např. pozorování častějšího výskytu roztroušené sklerózy v zemích dále od rovníku. Lze proto usuzovat na protektivní působení slunečního svitu. V experimentálních pracích s autoimunitní encefalomyelitidou (animální model roztroušené sklerózy) přitom bylo zjištěno, že vitamin D a jeho analoga byly díky svým imunomodulačním vlastnostem schopny zabránit rozvoji tohoto onemocnění a analogický účinek byl pozorován i v několika menších klinických studiích [16, 17].
Na zřejmý vztah deplece vitaminu D a astmatu bylo poukázáno v několika studiích, nejnověji v letošním roce, jak je patrné z grafu 3 [18]. Opět se hovoří o imunomodulačních vlastnostech vitaminu D, zlepšení reaktivity organismu na podávané kortikosteroidy, o nižším výskytu infekcí a v konečném důsledku rovněž o menším počtu exacerbací a hospitalizací [19]. Aktuálně probíhá osmitýdenní randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie NCT01921894, jejímž cílem je zhodnocení účinnosti a bezpečnosti vitaminu D v dávkách 2000 IU/den a 4000 IU/den u dětí s rizikem závažných exacerbací astmatu a současnou deplecí vitaminu D.

Analogická souvislost s hladinami vitaminu D je popisována u benigní hyperplazie prostaty (BHP) [20] či u karcinomu prostaty [21]. S napětím očekáváme výsledky studie NCT00887432 zaměřené na zhodnocení suplementace vitaminu D u osob s lokalizovaným karcinomem prostaty. Vedle imunomodulačních vlastností je příznivý vliv suplementace vitaminu D spatřován v jeho antiproliferačních a protizánětlivých účincích, případně i ve schopnosti ovlivnit apoptózu. V recentně publikovaném přehledovém článku na toto téma bylo prokázáno, že vitamin D disponuje inhibičním působením na RhoA/ROCK cestu (signální dráha uplatňující se při organizaci cytoskeletu buněk, ovlivňující také metastazování nádorů) společně se schopností negativně ovlivnit expresi cyklooxygenázy 2 a prostaglandinu E2 stromálními buňkami prostaty. Zvýšení příjmu vitaminu D v potravě je provázeno významným snížením prevalence BHP. V preklinických studiích vedlo užívání vitaminu D, případně jeho analog, v dávkách do 6000 IU/den nejen ke zmenšení objemu prostaty, ale omezena byla i proliferace buněk prostaty, a to i tehdy, jestliže byl jejich růst stimulován interleukinem IL-8, testosteronem, dihydrotestosteronem či inzulinu podobným růstovým faktorem [22].

U nemocných s diagnostikovanou Alzheimerovou chorobou je zjišťována v průměru o 1,4 směrodatné odchylky nižší hladina kalcidiolu než u osob zdravých [23]. Vitamin D v šestiměsíční studii také dle předpokladu zvyšoval účinnost memantinu v souboru 43 nemocných ve smyslu zlepšení skóre MMSE (Mini-Mental State Examination, orientační diagnostický test) [24].

Preventivně-terapeutická opatření při nedostatku vitaminu D

Jelikož vitamin D₂ dosahuje přibližně pouze 30 % účinnosti vitaminu D3 ve smyslu dosažení a udržení optimální hladiny kalcidiolu, bývá zapotřebí podávat jej až ve trojnásobném množství [25]. Preventivní denní dávka 800–1000 IU vitaminu D₃ je tak přibližně ekvivalentní 50 000 IU vitaminu D₂ podaným dvakrát měsíčně s ohledem na cílovou koncentraci kalcidiolu v rozmezí 75–150 nmol/l; v léčebných režimech se pak velikost účinné dávky vitaminu D₃ pohybuje obvykle v rozmezí 1000–5000 IU/den [2].

U osob se sníženou hodnotou denzity kostní hmoty je optimální dodávka vitaminu D společně s kalciem naprosto klíčová pro úspěšnost další medikamentózní léčby. Obvykle se doporučovaný denní příjem vitaminu D pohybuje v rozmezí 400–800 IU; přirozeně záleží na věku a dalších okolnostech (např. u dětí či osob v nižších věkových kategoriích bývá dostačující denní dávka 200 IU).Vliv suplementace vitaminu D ve vztahu k výskytu fraktur u postmenopauzálních žen a starších mužů byl předmětem hodnocení řady klinických randomizovaných studií. Z recentně publikovaného přehledu vyplývá, že jako terapeutická dávka bylo podáváno povětšinou 300–800 IU
vitaminu D₃ denně. Ukázalo se, že vitamin D₃ v dávkách 700–800 IU/den významně snižoval riziko vzniku nevertebrálních zlomenin a zlomenin kyčle, a to u nemocných ve zdravotnickém zařízení [26]. Ve zbylé populaci se takový účinek bohužel nepodařilo prokázat, což autoři metaanalýzy přičítají na vrub nedostatečné compliance nemocných. Příznivý vliv vitaminu D₃ v dávkách 700–800 IU (nebo 1000 IU vitaminu D₂) na snížení výskytu pádů byl nejvýraznější v kombinaci s kalciem podávaným v dávce 500–1200 mg (OR: 0,84; 95% CI: 0,76–0,93).
U postmenopauzálních žen bylo rovněž zjištěno, že suplementace vitaminu D₃ v denních dávkách vyšších než 700 IU v kombinaci s kalciem (500–1200 mg/den) zabraňuje poklesu kostní denzity (BMD) v bederní páteři či krčku stehenní kosti. Pouze připomeňme, že i v rámci dnes tolik citované studie WHI (Women’s Health Initiative) byl zjištěn příznivý vliv vitaminu D₃ podávaného v dávce 400 IU společně s kalciem na BMD kyčle [27]. Na význam suplementace vitaminu D bylo recentně poukázáno i u postmenopauzálních žen léčených bisfosfonáty. U žen bez takové suplementace byl pozorován vyšší výskyt zlomenin (OR: 1,77; 95% CI: 1,20–2,59; p = 0,004) [28].

Nepochybně velmi důležitý je pohled Cochraneovy knihovny. V metaanalýze 41 studií byl v prevenci osteoporotických zlomenin u postmenopauzálních žen samotný vitamin D zcela neúčinný, a to jak u zlomeniny kyčle (risk ratio, RR: 1,15; 95% CI: 0,99–1,33), tak i u zlomeniny obratlů (RR: 0,90; 95% CI: 0,42–1,92) i jakýchkoliv nových zlomenin (RR: 1,01; 95% CI: 0,93–1,09). Nicméně vitamin D v kombinaci s kalciem výrazně snižoval riziko zlomenin kyčle (n = 46 658; RR: 0,84; 95% CI: 0,73–0,96) [29]. V metaanalýze osmi randomizovaných klinických studií (n = 12 658) byl o rok později tento příznivý vliv na zlomeniny kyčle potvrzen (OR: 0,70; 95% CI: 0,53–0,90), a navíc se prokázal i příznivý vztah suplementace k nižšímu výskytu non-vertebrálních zlomenin (OR: 0,77; 95% CI: 0,6–0,93). Nadto tato kombinace zajišťovala nižší incidenci non-vertebrálních zlomenin (OR: 0,68; 95% CI: 0,43–1,01) i ve srovnání se samotným kalciem, oproti kterému navíc vedla i k nižší incidenci nekyčelních zlomenin (OR: 0,64; 95% CI: 0,38–0,99) [30].

Dosud jednoznačně nejrozsáhlejší je však metaanalýza z roku 2012 čítající 63 dílčích studií (n = 104 959), v jejímž rámci byla dávka vitaminu D užívána v rozmezí 300–1100 IU/den. Při době sledování 7 měsíců až 7 let její autoři jednoznačně konstatují příznivý vliv suplementace vitaminu D a kalcia na nižší výskyt fraktur u dospělých.
Informace, respektive doporučení pro suplementaci vitaminu D u jiných stavů, než je patologie skeletu, bohužel většinou prozatím scházejí. Ve vztahu k diabetu se tak např. ukázalo, že denní příjem vitaminu D v dávce 800 IU oproti příjmu méně než polovičnímu snižuje rziko rozvoje diabetu 2. typu nejméně o jednu třetinu. Jak již bylo uvedeno výše s odkazem na nižší účinnost ergo-kalciferolu, je zapotřebí přibližně trojnásobku jeho dávky ve srovnání s cholekalciferolem [31, 32]. Ve studii u více než deseti tisíc finských dětí, kterým byl po dobu prvního roku jejich života podáván vitamin D₃ v denní dávce 2000 IU, došlo k 78% snížení rizika vzniku diabetu 1. typu během následujících 31 let. Toto pozorování bylo potvrzeno i dalšími studiemi včetně metaanalýzy z Velké Británie [33].

Závěr

Vitamin D sehrává ve fyziologii našeho těla mnohem důležitější úlohu, než jsme se před několika lety domnívali. Je zapojen do řady procesů. V detailním pochopení jeho působení jistě nebylo ještě řečeno vše a na jeho terapeutické využití v nových indikacích je třeba si ještě počkat. Kromě samotného vitaminu D je však již dnes běžně využíván např. jeho 1-alfa-hydroxylový derivát alfakalcidol nebo přímo samotný kalcitriol, tedy nejdůležitější metabolit vitaminu D₃. Obecně přitom platí, že vitamin D, případně jeho deriváty, jsou látky bezpečné a povětšinou i dobře snášené, zmiňováno je obvykle prakticky pouze riziko hyperkalcemie se svými konsekvencemi; zvýšené riziko nefrolitiázy však zůstává přinejmenším diskutabilní. Při suplementaci vitaminu D, ve formě léčiva nebo doplňku stravy, samotného nebo v kombinaci s kalciem, hraje důležitou roli compliance nemocného. Bez důsledné edukace a odpovídající spolupráce nejenže mnohdy nejsme schopni dosáhnout stanovených cílů u nemocných s osteoporózou, ale do budoucna se to jistě bude týkat i dalších případně schválených indikací. Obecně se totiž uvádí, že tzv. proléčenost nemocných s osteoporózou je nízká – např. ve Finsku pouze každá čtvrtá žena a každý desátý muž s anamnézou zlomeniny kyčle užívá adekvátní antiosteoporotickou terapii [34]; dle italských zkušeností až 19,1 % nemocných spontánně ukončuje předepsanou léčbu ještě dříve, než bylo provedeno kontrolní vyšetření kostní denzity, přičemž více než polovina z nich tak učinila v prvních šesti měsících léčení [35].