Vybrané mýty současné lipidologie

Souhrn:
Množství údajů týkajících se diagnostiky a léčby dyslipidemií činí orientaci v problematice často nesnadnou. Nepřesnosti a nesprávné závěry vyvozené z dostupných dat dávají vzniknout mýtům, jejichž racionální základ s odstupem času těžko identifikujeme. Jiné mýty se opakovaně stávají předmětem diskusí. Úloha nasycených mastných kyselin (SAFA, saturated fatty acids) v dietě a jejich vztah k riziku aterotrombotických cévních komplikací patří mezi ně. O výsledku dietní intervence směřující ke snížení podílu konzumace SAFA však spolurozhoduje to, jakým energetickým substrátem jsou SAFA nahrazeny. Opakovaně se také rozporuje otázka kauzálního vztahu mezi plazmatickými koncentracemi cholesterolu a rizikem vzniku ischemických cévních příhod. Přitom důkazů existuje nepřeberné množství a ty z poslední doby, získané zkoumáním osob s genetickými syndromy s celoživotně nižší plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu (low-density lipoprotein cholesterol), znovu potvrzují dávno popsaný lineární vztah mezi stoupající hodnotou LDL cholesterolu a rizikem cévního postižení. Podobně obavy z příliš nízké plazmatické koncentrace LDL cholesterolu se nezdají být opodstatněné, jak dokládají výzkumy rodin s genetickými syndromy hypobetalipoproteinemie.Mýtem, který se propracoval až do doporučených postupů, je, že kromě statinů nemáme dostatek důkazů o účinnosti farmakologického snižování plazmatických koncentrací aterogenních lipidů v prevenci kardiovaskulárních příhod. Studie s ezetimibem prezentovaná na sklonku loňského roku tento mýtus jednoznačně vyvrací. O význam triglyceridů jako rizikového faktoru aterosklerózy se vedou spory. Poslední výzkumy ale demonstrovaly, že zmnožení počtu remnantních částic v séru bohatých na triglyceridy akceleruje aterosklerózu. Tyto částice dodávají cholesterol makrofágům deponovaným v cévní stěně a jsou velmi účinné v podpoře vzniku pěnových buněk. Vývoj názorů a poznání z oblasti metabolismu plazmatických lipidů a lipoproteinů je velmi rychlý, a tak není vyloučeno, že některé dnešní pravdy přesuneme do kategorie mýtů. V poslední době ale žádný takový radikální přesun nenastal.

Key words: dyslipidemia, atherosclerosis, saturated fatty acids, low LDL cholesterol, ezetimibe, remnant cholesterol, triglycerides.

Summary:
Cumulating data and ample evidence on diagnostics and treatment of dyslipidemia make it somewhat uneasy to follow most recent developments. Thus, myths may arise from inaccuracies and false conclusions from available data. Other myths recur in our discussions. The question of the role of saturated fat in the diet and its relationship to the risk of atherothrombotic events belong the latter category. The outcome of dietary saturated fat restriction is, to a large extent, mediated by the nutrient used to substitute for the energy deficit caused by saturated fat restrictions. The causal relationship between serum cho-lesterol levels and the risk of ischemic events is being questioned repetitively despite multiple level evidence (experimental, epidemiological, interventional). Even the latest confirmations of the relationship derived from studies on people with genetically lower levels of LDL cholesterol have confirmed previous unambiguous results. Similarly, fear of too low levels of LDL cholesterol seems not to be justified as shown by family studies in pedigrees with hypobetalipo-proteinemia syndromes. Another myth, which has even made it to the guidelines, is that there is insufficient evidence to support beneficial effect of choleste-rol lowering by any other treatment than statins. A very large clinical trial with ezetimibe presented at the end of last year confirmed quite the opposite. The importance of triglycerides as a risk factor for atherosclerosis has been repeatedly put in question. Recent research has proven that accumulation of the triglyceride rich remnant lipoproteins in serum accelerates atherosclerosis. These particles deliver cholesterol to macrophages residing in the vessel walls and stimulate foam cells formation. The development of our understanding of metabolic pathways of plasma lipoproteins is rapid and, thus, some of current truths will become myths in the future. Recently, however, no such a radical shift has been necessary.

Správná diagnostika a intervence poruch metabolismu krevních lipidů a lipoproteinů představuje jeden z hlavních směrů léčby i prevence aterotrombotických cévních onemocnění. Pronikání a hromadění cholesterolu v makrofázích deponovaných v cévní stěně je základním předpokladem vzniku a progrese aterosklerotické cévní léze, která bez těchto jevů nevzniká. I proto má dyslipidemie centrální postavení při úvaze o snižování rizika vzniku, ale i rozvoje komplikací pokročilé aterosklerózy. Praktických zkušeností, výsledků klinických studií a doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií máme opravdu hodně. Přesto se stále objevují nová témata a často se v diskusích vracíme i k těm zdánlivě vyřešeným. Navíc se periodicky vynořují lákavé informace přitahující pozornost laiků, ale i odborné veřejnosti o tom, že se vědci se mýlili, že cholesterol není rizikem pro infarkt myokardu nebo že máslo je překvapivě zdravé, a mnoho dalších. Pojďme se nyní podívat na některé oblíbené a aktuální mýty, nedorozumění a možná i dezinformace v oblasti diagnostiky a intervence dyslipidemií a pokusme se na ně pohlédnout s odstupem a pokud možno nezaujatě (autor se však za lipidologa považuje, takže laskavý čtenář nechť vezme tento „konflikt zájmů“ v potaz při čtení následujících řádek).

Jak je to s tuky v dietě?

Změna diety a zvýšení pohybové aktivity, tzv. režimová opatření, patří k obecným doporučením pro udržení dobrého zdravotního stavu a představuje iniciální fázi léčby prakticky všech onemocnění. V prevenci a léčbě aterosklerózy byly provedeny desítky experimentál-ních, epidemiologických, observačních i intervenčních studií, které sledovaly vliv jednotlivých složek diety a způsobu stravování na riziko vzniku aterotrombotických vaskulárních komplikací v budoucnosti. Přes toto množství důkazů nadále pokračuje více či méně bouřlivá diskuse o významu a správnosti jednotlivých doporučení. Jejich základní přehled stručně shrnuje tab. 1.

S ohledem na primární cíl intervence dyslipidemie, kterým zůstává snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu, není s podivem, že první doporučení ke změně diety u osob s vyšší než optimální hodnotou LDL cholesterolu vede ke snížení spotřeby nasy-cených mastných kyselin (SAFA, saturated fatty acids), silných regulátorů exprese LDL receptorů na povrhu hepatocytu [2]. Omezení konzumace živočišných tuků bohatých na SAFA provázené poklesem průměrné plazmatické koncentrace LDL cholesterolu v populaci bylo jedním z hlavních motorů pozitivního vývoje kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti ve známém finském celonárodním projektu zahájeném v Severní Karélii [3]. Ale pro důkaz nemusíme chodit až do Finska. I u nás zaznamenáváme pozitivní vývoj hodnot celkového cholesterolu a LDL cholesterolu v populaci a s tím spojený příznivý vliv na počty hospitalizovaných i zemřelých z kardiovaskulárních příčin [4]. A víme také, že významnější než rozšíření spektra léčiv snižujících plazmatické koncentrace aterogenních lipoproteinů byly právě změny diety a snížení konzumace živočišných tuků, které způsobila „neviditelná ruka trhu“ po roce 1989 [5].

Naši víru ve správnost tohoto prvního doporučení se ale snaží pravidelně zviklat nová zjištění. Tak jsme se od australských výzkum-níků dozvěděli, že doporučovaná záměna SAFA za polynenasycené mastné kyseliny (PUFA, polyunsaturated fatty acids) nevede k očekávatelnému snížení kardiovaskulární mortality [6]. Do centra pozornosti se ihned dostala metaanalýza prací sledujících zdravotní vlivy konzumace SAFA z roku 2010, která uzavřela, že v provedené analýze nebyl zjištěn přímý vztah mezi konzumací SAFA a rizikem aterotrombotických cévních příhod [7]. Přitom ale sami autoři studií v diskusích zmiňovaných publikací uvádějí, že při analýze vlivu snížení spotřeby jedné složky potravy na vybraný zdravotní parametr musíme vždy zohlednit, čím je „uvolněné místo“ v jídelníčku na-hrazeno. Pak zjistíme, že spíše nežli rozboření pozice SAFA jako hlavní složky potravy zvyšující hodnotu LDL cholesterolu lze uvedené studie použít jako argument pro nevhodnost použití vysokých dávek omega 6 mastných kyselin [6] či zvýšení příjmu sacharidů [7]. Na doporučení ke snížení spotřeby SAFA a k jejich náhradě směsí PUFA nemusíme nic měnit.

V časové návaznosti na „převratně nové“ poznatky o roli SAFA byla publikována velmi zajímavá studie PREDIMED dokumentující příznivý vliv středomořské diety obohacené olivovým olejem (zdroj mononenasycených mastných kyselin) a ořechy na kardiovaskulární riziko – to bylo ve studii sníženo o 30 % ve srovnání s konvenčním stravováním. Není jistě náhoda, že uvedená dieta obsahuje doporuče-né nízké množství SAFA a zvýšený obsah PUFA [8]. Ale nejen to; uvedená dieta obsahuje i větší množství rostlinných sterolů. Tyto látky interferencí s absorpcí cholesterolu mohou (při konzumaci v množství kolem 2 g denně) snížit plazmatické koncentrace LDL cho-lesterolu až o 10 %. Stanovisko Evropské společnosti pro aterosklerózu shrnuje význam rostlinných sterolů jako funkčních potravin, které doporučuje jako součást strategie nefarmakologické léčby dyslipidemie i jako další možnost snížení hodnot LDL cholesterolu u pacientů léčených farmakologicky [9].

Velká cholesterolová lež

S výše probraným tématem souvisí i další. Pozornost médií a diskuse odborníků vzbudil americký kardiochirurg Dr. Dwight Lundell, který uveřejnil knihu Great cholesterol lie (Velká cholesterolová lež). Tvrdí v ní, že předpokladem vzniku a progrese aterosklerózy není cholesterol, ale…zánět [10]! Role aseptického zánětu v aterogenezi je přitom všeobecně uznávána. Rozdíl je tedy především v tom, že podle všeobecného mínění (založeného na řadě důkazů) je LDL cholesterol stimulátorem této zánětlivé odpovědi, a tedy příčinně spjat s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Probrat důkazy o vztahu plazmatických koncentrací LDL cholesterolu a rizika vzniku aterotrombotických cévních příhod přesahuje jistě rozsah tohoto článku. Vezměme pouze jeden příklad. Hodnota cholesterolu nižší o 1 mmol/l byla v provedených studiích se statiny spojena s poklesem rizika vzniku cévních příhod o 22 % [11]. To odpovídá principu, že čím nižší koncentrace LDL cholesterolu, tím lépe. Podíváme li se na osoby geneticky disponované k celoživotně nižší plazmatické koncentraci LDL cholesterolu, zjistíme, že podob-ná míra efektu se dostaví už při snížení hodnot o 0,25 mmol/l [12]. Tuto situaci charakterizuje princip, čím déle máme nízkou plazmatic-kou koncentraci LDL cholesterolu, tím lépe.

Nižší plazmatická koncentrace LDL cholesterolu představuje zřetelnou výhodu z hlediska rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních ischemických příhod a zatím není důvod tento názor měnit.

Příliš nízká plazmatická koncentrace LDL cholesterolu je nebezpečná

Na nadpis tohoto odstavce by bylo možno navázat: … ale zdaleka ne tak nebezpečná jako vysoká koncentrace LDL cholesterolu. V souvislosti s principy „čím níže a čím déle, tím lépe“ a také s rozšiřujícími se možnostmi, jak přivést nemocné k velmi nízkým hodno-tám LDL cholesterolu, se otázka bezpečnosti sérových koncentrací LDL cholesterolu pod cílovými hodnotami uznávanými v současnosti dostává častěji na přetřes. Přitom i aktuálně platné doporučené postupy vlastně žádnou konkrétní hodnotu LDL cholesterolu neuvádějí – léčebné cíle jsou definovány jako dosažení koncentrací nižších, než je určitý horní limit akceptovatelného rozmezí (u vysoce rizikových LDL cholesterol < 2,5 mmol/l, u velmi vysoce rizikových LDL cholesterol < 1,8 mmol/l) [13].
Chceme li zjistit, jakým rizikům může být vystaven pacient dovedený léčbou k velmi nízké hodnotě LDL cholesterolu, budou pro nás zajímavé „experimenty přírody“. Syndromy hypobetalipoproteinemie způsobené zvýšením katabolismu lipoproteinových částic obsahujících apolipoprotein B (apoB) bývají spojeny s nízkou plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu, dlouhověkostí a s celkově příznivou prognózou. Autoři mnohokrát citované práce vyhodnocující vliv mutací v genu pro proprotein konvertázu subtilisin/kexin 9 (PCSK9) snižujících sekreci tohoto proteinu (který zprostředkovává katabolismus LDL receptoru) konstatovali, že nositelé této genové varianty mají plazmatické koncentrace LDL cholesterolu o 0,3–0,5 mmol/l nižší ve srovnání s osobami s běžnou variantou genu. Proká-zali také, že celoživotní riziko ischemické choroby srdeční u nositelů vzácné mutace PCSK9 je o 70–80 % nižší než u osob s běžným genotypem [14].

Ostatně pozornost věnovanou možné roli PCSK9 při terapeutickém snižování koncentrace LDL cholesterolu významně podpořila ka-suistika zcela zdravé ženy, nositelky dvou mutací v genu pro PCSK9 vedoucích k prakticky úplné poruše sekrece tohoto proteinu. Zcela asymptomatická pacientka byla náhodně vyšetřena v rámci rodinného screeningu (záchyt koncentrace LDL cholesterolu 1,0 mmol/l u matky pacientky). Ve věku 32 let vyšetřená neměla žádné známky onemocnění, ani podrobné vyšetření neodhalilo abnormality. Žena byla matkou dvou dětí, měla univerzitní vzdělání a pracovala jako cvičitelka aerobiku. Už uvedené charakteristiky svědčí pro to, že neměla postižení důležitých tělesných či mentálních funkcí. Hlavní pozoruhodnost představoval tedy její lipidogram: celkový cholesterol 2,6 mmol/l, HDL cholesterol (high-density lipoprotein cholesterol) 1,7 mmol/l, normální triglyceridemie (1,3 mmol/l), a zejména ex-trémně nízká hodnota LDL cholesterolu (0,36 mmol/l). Kromě zásadního významu popsaného případu pro další výzkum v oblasti po-chopení role PCSK9 ukazuje uvedená kasuistika, že i extrémní, a navíc celoživotní snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu nemá negativní důsledky [15]. Snížení koncentrace LDL cholesterolu samo o sobě pravděpodobně nezpůsobuje žádné zásadní problémy a hodnoty LDL cholesterolu kolem 0,5 mmol/l lze považovat za bezpečné.

Snižování hodnot cholesterolu jiným způsobem než pomocí statinů neovlivňuje cévní riziko

Ještě v závěru roku 2013 američtí odborníci ve svých doporučených postupech píší, že nemáme k dispozici dostatek důkazů o tom, že snížení hodnot cholesterolu jiným způsobem než pomocí statinů přináší prospěch v podobě poklesu rizika vzniku aterotrombotických příhod [16]. Pravda, pominuli přitom některé slabší důkazy z dřívější doby, ale s ohledem na disproporci důkazů mezi statiny a ostatními hypolipidemickými intervencemi to lze chápat.

Situace se ale změnila na sklonku roku 2014, kdy byla prezentována klinická studie ­IMPROVE IT. Studie sledovala více než 18 000 nemocných randomizovaných k léčbě simvastatinem v dávce 40 mg denně nebo k léčbě kombinací 40 mg simvastatinu s 10 mg ezetimi-bu denně. Dávka simvastatinu u nemocných, kteří nedosáhli při této léčbě hodnot LDL cholesterolu < 2, 0 mmol/l, byla titrována k dávce simvastatinu 80 mg denně. Celkem 27 % pacientů léčených samotným simvastatinem a 6 % pacientů v léčebné větvi s kombinací simva-statinu s ezetimibem byla dávka takto upravena. V průběhu studie bylo zaznamenáno 5 250 kardiovaskulárních příhod. Průměrná plazmatická koncentrace LDL cholesterolu dosažená na konci studie u pacientů léčených samotným simvastatinem byla 1,78 mmol/l a u pacientů léčených kombinací 1,38 mmol/l.

Primárním sledovaným ukazatelem byla úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu či cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a koronární revaskularizace. Ve skupině léčené monoterapií bylo zaznamenáno o 170 příhod více než mezi pacienty léčenými kombinací (34,7 % vs. 32,7 %, p = 0, 016), což odpovídá poklesu rizika o 6,4 % ve prospěch kombinace simvastatin plus ezetimib. Celková mortalita ve studii nebyla ovlivněna. K zabránění jedné příhodě (NNT, number needed to treat) bylo nutno léčit 50 pacientů po dobu 6 let (medián sledování ve studii). Léčbu přerušilo před ukončením studie 42 % pacientů shodně v obou léčebných ramenech. Zajímavý byl nález významně většího snížení rizika u diabetiků 2. typu a u nemocných starších 65 let (graf 1).

Autoři rovněž dokumentovali příznivý bezpečnostní profil obou léčebných režimů s dobrou tolerancí [17]. Výsledky studie jedno-značně zapadají do kontextu předchozích klinických studií s hypolipidemickou léčbou a odpovídají také dosaženému rozdílu v průměrných koncentracích LDL cholesterolu mezi léčebnými rameny.

Ukončení studie IMPROVE IT a její výsledky jsou velmi důležitým mezníkem nejen pro ezetimib, který dosud čekal na potvrzení svého místa v ovlivnění dyslipidemie, a především vaskulárního rizika, ale i z hlediska základní teze managementu dyslipidemie: čím nižší hodnoty LDL cholesterolu, tím nižší riziko aterotrombotických příhod (tedy známé „čím níže, tím lépe“). Dosahování hodnot LDL cholesterolu dokonce pod 1,5 mmol/l u nemocných s velmi vysokým rizikem nejen neškodí, ale prospívá. Navíc máme poprvé k dispozici výsledky pro léčbu, která prokázala aditivní účinek při terapii statinem vedené k dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu platných v současnosti. Poselstvím studie IMPROVE­ IT pro každodenní praxi je vhodnost širšího použití ezetimibu u všech vysoce rizikových nemocných nedosahujících při maximální nebo maximálně tolerované dávce statinu cílových hodnot LDL cholesterolu.

Triglyceridy v séru nejsou prediktorem kardiovaskulárních příhod

Další z mnoha vracejících se mýtů a kontroverzí. V roce 1991 publikovala dr. Austinová práci, na jejímž základě dospěla k závěru, že triglyceridemie je nezávislým rizikovým faktorem aterosklerózy [18]. Mnoho let poté autoři gigantického projektu Emerging Risk Fac-tors Collaboration zjistili, že po adjustaci k dalším rizikovým faktorům (zejména koncentraci HDL cholesterolu) ztrácejí triglyceridy svou prediktivní schopnost a samostatný rizikový faktor tedy nepředstavují [19].

Jaká je pravda? Na rozdíl od cholesterolu nejsou triglyceridy zásadní součástí aterosklerotické léze. Navíc velikost lipoproteinových částic nesoucích triglyceridy je větší ve srovnání s partikulemi LDL. Proto největší lipoproteiny (chylomikrony a částice VLDL – very low-density lipoprotein) bohaté na triglyceridy do subendoteliálního prostoru nepronikají. To ale neplatí o jejich zbytcích neboli remnan-tech. Ty jsou vycestování mimo cévní lumen schopny. Současně vždy nesou kromě triglyceridů také cholesterol, který tyto částice ode-vzdávají makrofágům prostřednictvím scavengerového receptoru, jenž nemá schopnost down regulace při zvýšení intracelulární koncent-race cholesterolu. Remnanty a v nich obsažený cholesterol nabývají na důležitosti právě u stavů spojených s hypertriglyceridemií, neboť podíl cholesterolu v remnantních částicích se stoupající triglyceridemií narůstá (graf 2) [20].

Jak dále demonstrovali dánští autoři, koncentrace remnantních částic zásadně narůstá v postprandiálním stavu. Postprandiální trigly-ceridemie, která reflektuje tento vzestup, také významně lépe koreluje s rizikem aterotrombotických cévních příhod nežli plazmatické koncentrace triglyceridů nalačno [21]. Ačkoli v současnosti není měření postprandiální triglyceridemie dostatečně standardizováno, aby mohlo být využito v klinické praxi, lze při použití hodnot zjištěných nalačno postprandiální reakci triglyceridů dobře předvídat. Hyper-triglyceridemie nalačno slouží jako dobrý prediktor nadměrného postprandiálního vzestupu [22].
Zřejmé však je, že hodnocení množství cholesterolu obsaženého v remnatních částicích může zpřesnit odhad aterogenního rizika zejména u nemocných s hypertriglyceridemií. Dánští výzkumníci navrhují jednoduchou formuli výpočtu: remnantní choleste-rol = celkový cholesterol – HDL cholesterol – LDL cholesterol, která poskytuje spolehlivé výsledky v případě hodnocení vzorku krve odebraného v postprandiálním stavu. Negativní role triglyceridů z hlediska modulace rizika aterotrombotických příhod nadále zůstává v platnosti, což je zvláště významné s ohledem na rostoucí populaci osob s inzulinovou rezistencí a metabolickým syndromem. Zvláště v této populaci sehrává cholesterol nesený remnantními částicemi zřejmě zásadní roli v iniciaci i progresi cévních změn.

Závěr

Ve výčtu a komentování mýtů a nepřesností v souvislosti s diagnostikou a léčbou dyslipidemií by bylo možné pokračovat, určitě jsme se nedotkli ani všech nejdůležitějších. Je pravda, že rozvoj poznání mění naše přístupy a některé pravdy platné před lety jsou dnes po zásluze zapomenuty. Také si uvědomujeme, že v dnešní době přemíry informací se snadno můžeme nechat ovlivnit nesprávnou inter-pretací dat nebo nevhodně provedenými studiemi. Nebraňme se novým myšlenkám, ale konfrontujme je s více názory a zkušenostmi. Řada zdánlivě senzačních a průlomových zjištění se tak může stát jenom dalším zbořeným mýtem.