Význam suplementace kalcia a vitaminu D v léčbě osteoporózy

Souhrn:
K základní léčbě osteoporózy můžeme v současné době počítat především antiresorpční léky, tedy léky, které tlumí vznik, dozrávání a aktivitu osteoklastů a zvyšují jejich apoptózu (ERT, SERM, CT, bisfosfonáty a denosumab), a osteoanabolické léky, které zvyšují novotvorbu kostní tkáně (parathormon, vitamin D, stroncium, protilátky proti sclerostinu). Základním lékem v léčbě osteoporózy v jakémkoliv léčebném schématu musí být kalcium. Léčba je dlouhodobá a doporučená dávka vápníku se řídí věkem nemocného a závažností onemocnění. Kalcium je jedním z klíčových prvků pro správné fungování organismu. Pokud hodnoty vitaminu D nejsou adekvátní, vápník nemůže být absorbován v adekvátním množství ve střevě a je nutné jej získávat náhradní cestou z kostí, což má velmi nepříznivé účinky na jejich strukturu a pevnost. Klíčovým účinkem vitaminu D je podpora vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě, regulace stálosti těchto prvků v organismu útlumem sekrece parathormonu a kontrola kostní mineralizace. Devadesát procent celkového množství vitaminu D se získává prostřednictvím slunečního záření a z potravy. U starší populace je už kožní enzymatický aparát většinou méně funkční (vystavování se slunci není příliš účinné), a hodnota vitaminu D je tedy logicky trvale snížená. K zajištění jeho optimální sérové koncentrace je třeba cíleně doplňovat vitamin D3. Náležitá hodnota vitaminu D zároveň až čtyřnásobně zvyšuje svalovou sílu, což může hrát klíčovou roli při prevenci pádů u seniorů. Právě ty jsou bezpochyby hlavní příčinou zlomenin krčku stehenní kosti.

Key words:
osteoporosis – calcium – vitamin D – bisphosphonates.

Summary:
Osteoporosis is now being treated mainly with antiresorptive drugs, i.e. those inhibiting the production, maturation, and activity of osteoclasts and promoting their apoptosis (ERT, SERM, CT, bisphosphonates, and denosumab), and with osteoanabolic drugs, i.e. those enhancing the production of bone tissue de novo (parathormone, vitamin D, stroncium, antibodies against sclerostin). Any therapy of osteoporosis must be based on the supplementation of calcium. The treatment needs to be long term, with dosages depending on the patient’s age and on the severity of his/her illness. Calcium is one of the elements that are crucial for appropriate functioning of the organism. In case we don’t have normal levels of vitamin D, we are incapable of adequate calcium uptake from the gut and we have to obtain it alternatively from the bones, which is detrimental to their structure and firmness. The key effects of vitamin D are promotion of calcium and phosphorus absorption from the gut, stabilization of their levels in the organism through inhibition of parathormone secretion, and bone mineralization control. Ninety per cent of total vitamin D amount are being obtained from the sunlight and from food. Elderly people have less functional skin enzymes (sunbathing not being very effective in them) and thus suffer from permanently decreased vitamin D levels. Vitamin D3 has to be supplemented deliberately to ensure optimal concentrations. At the same time, adequate vitamin D level is associated with up to four fold increase in muscle strength – an effect of potentially crucial importance for prevention of falls in seniors. The falls are, no doubt, the major cause of hip fractures.

Úvod

Osteoporóza je systémové metabolické onemocnění skeletu, které je charakterizováno sníženou mechanickou odolností kosti, a tím zvýšeným rizikem zlomenin. Vyznačuje se úbytkem normálně mineralizované kostní hmoty na objemovou jednotku s poškozením mikroarchitektury kostní tkáně, jež vede ke zvýšení křehkosti kostí a ke zvýšené náchylnosti ke zlomeninám.

Kost má celoživotně vysokou metabolickou aktivitu, zajišťuje stálou koncentraci kalcia v krvi, spoluúčastní se acidobazické rovnováhy, vytváří prostor pro kostní dřeň a má mechanické funkce. Kost je tkání s aktivním metabolickým obratem souvisejícím s její remodelací. Kvalitu kosti ovlivňuje kostní obrat (nízký nebo vysoký), kvalita kostní hmoty, stav mikroarchitektury kosti, kvalita kostního kolagenu a hustota sítě osteocytů. Je zde třeba zdůraznit, že metabolický obrat kosti trvá i ve stáří, i když na jiné úrovni než v mládí a v dospělosti. Patologický zásah do kostního obratu vede k metabolické osteopatii.

Osteoporóza je heterogenní syndrom, který má primární a sekundární příčiny. Na etiopatogenezi osteoporózy se podílí několik faktorů, onemocnění nevzniká z jediné příčiny. U sekundární osteoporózy jsou příčiny vzniku známy a projevují se již při primárním onemocnění. Patří k nim mj. endokrinní onemocnění (hypertyreóza, hyperkortikalismus, hyperparatyreóza, hypogonadismus), dědičná onemocnění (osteogenesis imperfecta, homocystinurie), chronické onemocnění jater, dlouhodobá imobilizace, diabetes mellitus, nádorová onemocnění a iatrogenní faktory.

Pod pojem primární osteoporóza se klasicky řadí idiopatická osteoporóza a involuční osteoporóza. Involuční osteoporóza se dělí na postmenopauzální a senilní. U žen není hranice mezi postmenopauzální a senilní osteoporózou úplně jasná, protože senilní osteoporóza může nasedat na osteoporózu postmenopauzální.

Nejzávažnější komplikací osteoporózy jsou zlomeniny krčku stehenní kosti. Vyžadují hospitalizaci, způsobují závažnou imobilitu nemocného a mohou vést k 10–20% zvýšení mortality v prvním roce po zlomenině. Příčinou většiny zlomenin krčku stehenní kosti je pád. Z 80 % k němu dochází u žen a v 90 % jde o lidi starší než 50 let. K většině zlomenin předloktí nebo zápěstí dochází u žen starších než 65 let.

Jednu z vlastností kosti – obsah minerálu v kosti – je možné změřit pomocí metody DEXA. Za standardní vyšetření je považováno měření pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie. Standardně měříme v oblasti lumbální páteře (L1–L4) a proximální části femuru (krček, trochanter, intershaft a Wardův trojúhelník). Naměřená hodnota se porovnává s průměrnou hodnotou u mladých zdravých jedinců (ve věku 30 let) a označuje se jako T‑skóre. Naměřený výsledek kostní denzity je možné porovnávat rovněž s průměrným výsledkem zjištěným u zdravé populace stejné věkové skupiny, který se označuje jako Z‑skóre. Výsledky jsou vyjádřeny pomocí směrodatné odchylky (SD), kde každá 1 SD představuje kolem 10 % kostního minerálu.

Hodnocení lidských bioptických vzorků kostní tkáně (krčku femuru, obratlů) ex vivo prokázalo, že hustota kostního minerálu (bone mineral density, BMD) predikuje přibližně 66–74 % variability pevnosti kosti. Prediktivní hodnota BMD pro riziko vzniku zlomenin je však závislá ještě na věku a na anamnéze předchozí zlomeniny. Závažná osteoporóza je definována jako BMD s T‑skóre nižším než –2,5 SD a kompresivními zlomeninami.

Pevnost kosti u lidí ale zatím změřit neumíme. Tento parametr je určován objemem kostní hmoty, její geometrií, tloušťkou kortikální kosti, morfologií spongiózní kosti a vnitřními vlastnostmi kostní tkáně [1].

Stále hledáme léky, které by splňovaly všechny parametry kladené na léčbu osteoporózy. Takový lék by měl snižovat výskyt zlomenin, měl by působit na celý skelet, a to co možná nejrychleji, měl by mít setrvalý účinek, měl by být bezpečný pro kost, ale i pro pacienta, měl by zvyšovat adherenci k chronické léčbě a účinkovat v každém věku, u žen i u mužů. Před zahájením jakékoliv medikamentózní léčby je nutné posoudit přínos, rizika a reálnost dlouhodobého podávání zvoleného léku. Je nutné také zvážit ochotu nemocných užívat lék řadu let.

K základní léčbě osteoporózy můžeme v současné době počítat především antiresorpční léky, tedy léky tlumící vznik, dozrávání a aktivitu osteoklastů a zvyšující jejich apoptózu (ERT, SERM, CT, bisfosfonáty a denosumab), a osteoanabolické léky, které zvyšují novotvorbu kostní tkáně (PTH, vitamin D, stroncium, protilátky proti sclerostinu).

Základem medikamentózní léčby osteoporózy při jakémkoliv léčebném schématu musí být vápník. Léčba je dlouhodobá a doporučená dávka vápníku se řídí věkem nemocného a závažností onemocnění. Nejlépe se vstřebává calcium citricum, nejčastěji se doporučuje calcium carbonicum. U nemocných při nesnášenlivosti dietního kalcia je lékem volby Biomin H® nebo Osteogenon^®.

Vápník

Vápník (kalcium) je jedním z klíčových prvků pro správné fungování organismu. Pokud není sérová koncentrace vitaminu D adekvátní, vápník nemůže být v adekvátním množství resorbován ve střevě a musí se získávat náhradní cestou, a to odebráním vápníku z kostí, což má velmi nepříznivé účinky na jejich strukturu a pevnost. Snadněji se lámou, kvalita života (především u seniorů) v důsledku toho výrazně klesá a opakované fraktury, především krčku stehenní kosti, vedou k protrahovaným hospitalizacím a ke zkrácení doby dožití. Pro prevenci osteoporózy je dostačující denní příjem 1 200 mg vápníku stravou. U jedinců s běžným denním příjmem vápníku stravou (který zpravidla nepřevyšuje 800 mg/den) představuje vhodná suplementace 600 mg vápníku denně, užitých po jídle, žádoucí a bezpečné opatření, zvláště je‑li spojeno se současným podáním vitaminu D. Kalcium je základním přípravkem, jímž je nutno doplňovat podávání všech dalších léků při léčbě osteoporózy. Hlavní výhody kalcia spočívají v jeho snadném užívání a v tom, že tato léčba nemusí být příliš monitorována, nemocní ji dobře přijímají a ochotně uskutečňují.

Byly publikovány práce ukazující na význam kalcia v prevenci fraktur, zvláště u starších osob, u nichž dochází k poruchám vstřebávání vápníku [2]. Metaanalýzy l6 studií shrnuly, že podávání kalcia je spojováno s mírným omezením vzniku nových zlomenin [3,4].

V klinické studii [3] bylo 3 270 zdravých žen ve věku 84 ± 6 let léčeno cholekalciferolem (vitaminem D₃ a kalciem) v dávce 800 IU (mezinárodních jednotek). Po dobu 18 měsíců bylo těmto ženám každý den podáváno kalcium v dávce 1,2 g a vitamin D₃ v dávce 20 µg (800 IU). U žen, které dokončily studii a jimž byla podávána aktivní léčba cholekalciferolem, došlo ke snížení výskytu zlomenin krčku stehenní kosti o 43 % a ke snížení výskytu všech neobratlových zlomenin o 33 % v porovnání se ženami, které byly zařazeny do skupiny s placebem. V další studii s 2 686 účastníky žijícími v komunitním zařízení, kteří byli léčeni 100 000 IU cholekalciferolu podávaného po dobu pěti let, došlo v porovnání s kontrolní skupinou ke snížení výskytu zlomenin krčku stehenní kosti, zápěstí, předloktí nebo obratlového těla o 33 % [5]. Ve studii zahrnující starší nemocné žijící v sociálních zařízeních, jimž byl podáván vitamin D (800 IU/den) a kalcium karbonát v dávce 1 000 mg denně, došlo ke zvýšení kostního obratu [6]. V práci [7] byl sledován účinek kombinované léčby s podáním 500 mg kalcia a 700 IU vitaminu D u 389 mužů a žen, kteří měli symptomatickou zlomeninu. Během tříleté studie utrpělo 26 z 202 pacientů zařazených do skupiny s placebem další zlomeninu, zatímco ve skupině s aktivní léčbou došlo k další zlomenině jen u 11 ze 187 léčených jedinců.

Ne všechny studie jsou ale takto optimistické. Práce [8] popisuje studii zahrnující 36 000 žen ve věku 50–79 let, jimž bylo podáváno 1 000 mg kalcia a 400 IU vitaminu D. Při této substituci došlo ke zvýšení kostní denzity v proximální části femuru o 1,06 %, ale nedošlo k výraznějšímu snížení výskytu zlomenin. Vysvětlením může být nízká dávka vitaminu D – pouze 400 jednotek.

U většiny pacientů je příjem kalcia bezpečný v dávce 1 500–2 000 mg/den. Riziko léčby vápníkem je zanedbatelné; podávání vápníku je kontraindikováno u nemocných se zvýšenou střevní resorpcí kalcia, např. při hyperkalciurické nefrolitiáze nebo sarkoidóze. U nemocných s kalcium‑fosfátovou urolitiázou je nutné změřit kalciurii a vyloučit, zdali nejde o hyperabsorpční hyperkalciurii, při níž podávání vápníku není doporučováno. U kalcium‑oxalátových konkrementů se dokonce kalcium karbonát podává terapeuticky, protože kalcium se váže na oxalát z potravy a vylučuje se stolicí. Podávání vápníku je u některých nemocných spojováno s výskytem trávicích obtíží, jako jsou zácpa a meteorismus. Nedoporučuje se perorální podávání větších dávek kalcia najednou, neboť střevo pak není schopno všechno kalcium vstřebat. Zajímavá je otázka vztahu podávání vápníku a kardiovaskulární morbidity. Práce [9] referující o metaanalýze pěti randomizovaných kontrolovaných studií s podáváním kalcia prokázala zvýšení rizika vzniku infarktu myokardu při používání vápníku. Studie ale měla celou řadu nedostatků, které zpochybnily negativní vliv kalcia na kardiovaskulární úmrtnost. Studie Calcium Intake Fracture Outcome (zahrnující 1 460 pacientů) hodnotila mortalitní data po dobu pěti let léčby kalciem (1 200 mg/den) a neprokázala negativní vliv podávání kalcia na riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění [10]. Studie ukazují, že u nemocných s příjmem kalcia stravou nepřevyšujícím 800 mg/den je suplementace 500 mg kalcia bezpečným opatřením proti vzniku osteoporózy.

Práce Lewise a kol. ukazuje, že podávání 1 200 mg kalcia denně po dobu pěti let nezvyšuje signifikantně riziko vzniku sklerotických cévních komplikací u starších žen [10].

Vitamin D

Klíčovým účinkem vitaminu D je podpora vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě, regulace stálosti těchto prvků v organismu útlumem sekrece parathormonu a kontrola kostní mineralizace. K významným účinkům kalcitriolu patří potlačení sekrece parathormonu. Devadesát procent vitaminu D se získává prostřednictvím slunečního záření a z potravy. Vitamin D můžeme za normálních podmínek získávat dvojí cestou – z potravy a prostřednictvím slunečního záření.

Z potravin je vitamin D obsažen především v mořských rybách, jejichž konzumace v odpovídajícím množství bývá ve zdejších podmínkách (a na základě místních stravovacích zvyklostí) problematická, a dále v mléčných výrobcích, kterých bychom však pro dodržení doporučené denní dávky vitaminu D (u nás 800 IU) měli zkonzumovat poměrně velké množství – dostačující by byl přibližně jeden litr polotučného mléka denně, což je obtížně splnitelné (tab. 1).

Mladší jedinci přibližně ve věku do 60 let, jejichž přirozený enzymatický aparát v kůži je plně funkční, nemusejí nad svými stravovacími zvyklostmi příliš přemýšlet, důležitý je pro ně přiměřený pobyt na slunci. Právě zdravé vystavování se slunečnímu záření je druhou cestou získávání vitaminu D, v našich podmínkách klíčovou.

Vitamin D má dvě formy – ergokalciferol (vitamin D₂) a cholekalciferol (vitamin D₃). Forma D₂ je v těle čtyřikrát méně účinná. Klinické studie ukazují, že sérová koncentrace vitaminu 25(OH)D se po užití vitaminu D₂ (ergokalciferolu) zvýší třikrát méně než po užití vitaminu D₃ (cholekalciferolu).

Vitamin D₂ se vyskytuje v houbách a v některých plísních a v kůži vzniká působením slunečního ultrafialového (UV) záření na 7‑dehydrocholesterol. Přeměna vitaminu D na aktivní formu 25‑hydroxyvitamin D₃ (kalcidiol) probíhá v játrech. V ledvinách se potom kalcidiol mění na kalcitriol (1,25‑dihydroxyvitamin D₃), což je biologicky nejdůležitější a konečný metabolit vitaminu D – tato forma umožňuje transport vitaminu D do cílových tkání.

U starších osob je už zmiňovaný kožní enzymatický aparát většinou méně funkční (vystavování se slunci není příliš účinné), což vede k chronickému nedostatku vitaminu D. K zajištění jeho optimálních hodnot je třeba cíleně doplňovat vitamin D₃. Výborným ukazatelem je laboratorně změřená sérová koncentrace kalcidiolu, která nám poskytuje informaci o tom, kolik vitaminu D bylo vytvořeno v kůži a kolik přijato stravou; podle výsledku měření pak lékař volí další léčebný postup.

Opalování dnes není příliš v módě, avšak bez pobytu na slunci si žádný vitamin D nevytvoříme. To je právě dilema lékařů, kteří se účinky této důležité látky zabývají. Nebezpečných kožních melanomů rychle přibývá, a slunci bychom se tedy měli vystavovat především racionálně, v žádném případě bychom se neměli spálit, o kůži bychom měli pečovat a chránit ji prostředky s ochrannými faktory. Zároveň je ale třeba vědět, že po nanesení prostředku s ochranným faktorem 8 na kůži se žádný vitamin D nevytvoří. Věk, tmavá kůže, opalovací krémy, znečištěné ovzduší, mraky a tmavé oblečení – to vše snižuje tvorbu vitaminu D. Už 15–20minutový pobyt na slunci s mírným zarudnutím kůže bez použití ochranného faktoru postačuje k vytvoření denní dávky (v ČR 800 IU) vitaminu D. Pobytem na slunci se vitaminem D nemůžeme předávkovat.

Biologický poločas eliminace kalcidiolu, tedy doba, za kterou klesne plazmatická koncentrace kalcidiolu na polovinu, činí 15 dní. Toto je třeba si uvědomovat v zimních měsících; už v lednu či v únoru, po vyčerpání zásob z letní a časně podzimní opalovací sezony (tzv. letní norma), je třeba myslet na to, že vlastní zásoby vitaminu D (ukládá se v tělesných tucích) jsou již téměř vyčerpány a že v tomto období (tzv. zimní norma) je třeba vitamin D dodávat.

Ohromným problémem vyspělých zemí, jejichž populace stárne a díky kvalitní zdravotní péči se dožívá stále vyššího věku, je řídnutí kostí (osteoporóza), která je výrazně urychlena především v období po přechodu (menopauze). Osteoporóza se nejčastěji léčí poměrně nákladnými léky – bisfosfonáty, jejichž účinnost bez vitaminu D je však výrazně snížená. Všechny starší ženy po přechodu, které jsou nejvíce ohroženy osteoporózou, by tedy měly vitamin D a kalcium užívat preventivně. Musíme si také uvědomit, že správná sérová koncentrace vitaminu D zároveň až čtyřnásobně zvyšuje svalovou sílu, což může hrát klíčovou roli při prevenci pádů u seniorů. Právě ty jsou bezpochyby hlavní příčinou zlomenin krčku stehenní kosti.

Podávání 1 200 mg kalcia s 800 IU cholekalciferolu po dobu tří měsíců snížilo riziko pádů u starších žen o 49 % oproti podávání samotného kalcia. Příznivý účinek vitaminu D je vysvětlován vlivem na muskulo­skeletální funkce [11].

Perorální podávání vitaminu D v dávce 700–800 IU/den snižuje riziko zlomeniny pánve a zlomenin jiných kostí (o více než 20 %) jak u ambulantně léčených, tak u hospitalizovaných starších pacientů [12].

Perorální dávka vitaminu D 400 IU/den není pro prevenci zlomenin dostatečná. Deficit vitaminu D, tedy jeho sérová koncentrace nižší než 16 ng/ml, vede ke zvýšené sekreci parathormonu a ke kostní resorpci. Významné snížení rizika vzniku zlomenin bylo pozorováno pouze ve skupině, v níž byly pacientům podávány nejvyšší dávky vitaminu D (průměrná dávka 800 IU/den). V oblasti proximální části femuru došlo ke snížení rizika vzniku zlomeniny o 30 % a v oblasti neobratlových zlomenin došlo ke snížení rizika o 14 % [12].

Pro optimální svalovou sílu u aktivních, ale také u neaktivních ambulantně léčených pacientů je nutné, aby sérová koncentrace kalcidiolu – 25(OH)_D3 – dosahovala alespoň 50 nmol/l, tj. 20 ng/ml.

Optimální dávka vitaminu D dosahující dostatečné sérové koncentrace kalcidiolu stále není přesně definována. Obecně platí, že při podání 100 IU (2,5 µg) vitaminu D se sérová koncentrace kalcidiolu zvýší přibližně o 1 ng/ml, ale je to vysoce individuálně variabilní. Tuto variabilitu vysvětluje několik faktorů, a sice počáteční sérová koncentrace kalcidiolu v krvi, tělesná hmotnost nemocného, jeho compliance s léčbou, typ podávaného vitaminu D, tj. D₂ nebo D₃, funkce ledvin a genetické faktory [13].

Určité rozpaky vyvolává otázka, zda vitamin D užívat denně, týdně, měsíčně, nebo jednou za rok. Zdá se, že sérová koncentrace kalcidiolu se u všech výše uvedených schémat podávání zvyšuje stejně [14].

Na trhu je nyní k dispozici Vigantol^®, což je vitamin D₃, který se podává jednou denně nebo jednou týdně podle stavu kalciového metabolismu; podávání dvou kapek jednou denně představuje 1 000 IU; na naší klinice upřednostňujeme podávání jednou denně. V jedné kapce je 500 IU vitaminu D₃. Zjistili jsme, že při podávání kapek jednou denně mají pacienti nižší compliance s léčbou.

Prací o vitaminu D přibývá exponenciálně a všechny prokazují, že vitamin D zdaleka není jen „vitaminem důležitým pro dobrý růst kostí“, ale že zasahuje do mnoha dalších tělesných funkcí a oblastí [15]. Deficitu vitaminu D je přičítáno zvýšené riziko vzniku maligních nádorů, autoimunitních onemocnění, infekcí (především tuberkulózy), diabetu 2. typu, metabolického syndromu, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění, poklesu intelektu, a dokonce i zvýšená celková mortalita [16]. Práce [17] neprokázala vliv užívání vápníku a vitaminu D po dobu sedmi let na výskyt kolorektálního karcinomu.

Znalost sérové koncentrace kalcidiolu u pacientů nám umožňuje individuální stanovení množství vitaminu D v jejich organismu. Významným nedostatkem vitaminu D trpí lidé se sérovými koncentracemi kalcidiolu nižšími než 30 nmol/l (méně než 12 ng/ml). Nedostatek vitaminu D je klasifikován při hodnotách 30–50 nmol/l (12–20 ng/ml).

Ačkoliv nepanuje jednomyslná shoda, většina expertů zabývajících se danou problematikou se domnívá, že koncentrace kalcidiolu vyšší než 30 ng/ml (> 75 nmol/l) představuje optimální stav množství vitaminu D v těle. Vyšší příjem vitaminu D považujeme za nezávadný, s výjimkou nemocných s kalcium‑oxalátovou nebo s kalcium‑fosfátovou litiázou, nemocných se sarkoidózou nebo nemocných s hyperkalciurií na podkladě zvýšené resorpce kalcia střevem. Důležité je, aby metoda měřící hodnotu vitaminu D, tedy sérovou koncentraci kalcidiolu, měřila jak 25(OH)₂, tak i 25(OH)D₃. Po podání vitaminu D₃ v případě, že se sérová koncentrace kalcidiolu nezvýší, se jedná o non‑compliance nebo o tichý malabsorpční syndrom, jako je např. celiakální sprue.

Nyní je zcela jasné, že většina lidské populace nemá dostatek vitaminu D, který by dostačoval pro zdravý metabolismus kosti a tím minimalizoval možnost vzniku zlomenin.