Přeskočit na obsah

Zkušenosti s terapií chronické hepatitidy C bezinterferonovým režimem

XLIV. májové hepatologické dny se i v roce 2016 konaly koncem května v Karlových Varech. Nejžhavější novinkou letošního roku v hepatologii je schválení úhrady bezinterferonových režimů pro léčbu hepatitidy C z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to od 1. ledna 2016. Proto byla posluchači očekávána přednáška profesora Petera Buggische (IFI, Institut für Interdisziplinäre Medizin Ham-burg), která vypovídala o německých zkušenostech s léčbou bezinterferonovými režimy.

Prezentaci profesora Buggishe uvedl profesor Petr Urbánek, předseda České hepatologické společnosti ČLS JEP, profesor Peter Buggischotevřením problematiky účinků DAA (Direct‑acting Antivirals) a představením principů, pravidel a omezení při sbírání dat v rámci tzv. Real Life Studií. Národní doporučení se v různých zemích EU liší a také léčba bezinterferonovými režimy je napříč Evropou různá. Data z reálné klinické praxe z více národních kohort a jednotlivých center lze získat pouze za podmínky, že jsou léky dostupné a jsou hrazeny ze zdravotního pojištění. V současné době máme k dispozici údaje z dostatečně velkých souborů pacientů, které mohou mít prediktivní hodnotu pro volbu léčebné strategie u konkrétního pacienta. Jednou z priorit jak pacienta, tak zdravotního systému je zkrácení terapie z 24 na 12 týdnů a u vybraných skupin pacientů dokonce na 8 týdnů. Studie HCV‑TARGET hodnotila SVR12 (Sustained Virologic Response 12, tj. nepřítomnost virové RNA za 12 týdnů po ukončení léčby) u 323 zatím neléčených pacientů (bez cirhózy a HCprofesor Petr Urbánek, předseda České hepatologické společnosti ČLS JEPV RNA ≤ 6 milionů IU/ml), kteří splňovali kritéria pro osmitýdenní léčbu ledipasvirem a sofosbuvirem (LDV/SOF, Harvoni). Z celkového počtu bylo 131 pacientů léčeno osm týdnů, 192 nemocných týdnů dvanáct. V obou ramenech došlo k totožné SVR12 – u 97 % nemocných, přičemž RNA viru hepatitidy C byla detekovatelná ještě ve čtvrtém týdnu léčby u většiny nemocných z obou ramen. To znamená, že přítomnost viru ve 4. léčebném týdnu není předpovědí selhání terapie. K totožným výsledům dospěla studie TRIO, do níž byli zahrnuti taktéž ještě neléčení pacienti bez cirhózy. Data z této studie vypovídají, že podobných výsledků (téměř totožných jako ve studii HCV‑TARGET) bylo dosaženo u pacientů bez fibrózy až po pacienty s fibrózou stadia 3 (F3). Závěrem profesor Urbánek shrnul, že všechny perorální režimy DAA jsou spojeny s vysokou SVR. V současnosti lze použít jednoduché léčebné režimy, které jsou v klinické praxi účinné. U vybraných skupin pacientů je možné zkrátit dobu léčby, aniž by byla snížena účinnost. Velmi důležitý je individualizovaný přístup ke každému nemocnému. „Nadále budeme profitovat z výměny zkušeností, která povede ke zlepšení znalostí a k formování základů pro budoucí léčebná doporučení,“ uzavřel profesor Urbánek.

Německé registry a světové zkušenosti

Také profesor Peter Buggisch se věnoval reálné klinické praxi a vycházel jak z vlastních zkušeností, tak z výsledků velkých klinických studií. Všechny přípravky kategorie DAA jsou v Německu hrazeny ze zdrojů veřejného zdravotního pojištění a léčeni mohou být všichni pacienti s různými stadii fibrózy. Známa jsou data z léčby 23 000 paciento-roků. Zkrácení terapie na 8 týdnů vede k úsporám 15 000 € pro jednoho pacienta. Léčba je prováděna především ve specializovaných centrech. V léčebných režimech, jejichž základem je sofosbuvir, lze použít několik kombinací, jak s interferonem, tak i bez něj, případně s přidáním ribavirinu.

Volba optimální kombinace záleží i na genotypu viru hepatitidy C. U genotypu 1 v kohortě 9 500 pacientů dosáhlo setrvalé virové odpovědi, tedy SVR24, 96 % pacientů při léčbě kombinací sofosbuvir s daclatasvirem a ribavirinem; podání kombinace LDV/SOF + ribavirin vedlo k setrvalé léčebné odpovědi u 94 % nemocných.

Proč dochází k (ojedinělým) léčebným selháním?

Může jít o virologické selhání, tedy selhání přímo protivirové léčby, ale ve stejné četnosti také k nevirologickému léčebnému selhání, tedy v důsledku nízké adherence k léčbě, případně do této skupiny spadají i pacienti, kteří vypadli ze sledování. Statistická analýza vyhodnotila jako významnou koincidenci virologického selhání léčby existenci předléčených nemocných s fibrózou a infekci genotypem viru 3. Další zajímavou souvislostí je významně častější výskyt virologického selhání léčby u nemocných, kteří ukončili terapii v roce 2014, než u těch, jejichž léčba skončila v roce 2015. Jsou důvodem současných výsledků i lepší zkušenosti a individualizovanější přístup k léčbě?

Jak dlouho léčit?

Další otázkou, kterou je nutné vyřešit, je, jak dlouho by měla terapie nemocných s chronickou hepatitidou C trvat. Čtyřiadvacet, dvanáct, nebo osm týdnů? Odpověď mohou dát zkušenosti z reálné praxe. Podle souhrnné informace o přípravku Harvoni (LDV/SOF) by jím měli být pacienti s kompenzovanou cirhózou léčeni 12 týdnů v kombinaci s ribavirinem, nebo 24 týdnů bez ribavirinu. Avšak u pacientů s nízkým rizikem klinické progrese je možné považovat léčbu LDV/SOF po dobu 12 týdnů za dostačující. Jsou publikována data (Bourliére M, et al. AASLD 2014; Reddy KR, et al. Hepatology 2015), která vypovídají o tom, že u předléčených pacientů je dosaženo velmi podobných výsledků, jestliže se použije dvanáctitýdenní léčba LDV/SOF s ribavirinem nebo čtyřiadvacetitýdenní terapie samotnou kombinací LDV/SOF v kritériu SVR24 (setrvalá léčebná odpověď po 24 týdnech od ukončení léčby). Kombinace LDV/SOF dosáhla za 24 týdnů 98% SVR24 a LDV/SOF s ribavirinem prokázala po 12 týdnech 96% SVR24.

Co vypovídají o léčbě HCV typu 2 německé registry?

Populace nemocných s genotypem 2 je velmi rozmanitá: 60 % tvoří muži, průměrný věk populace je kolem 53 let a většinou jde o bělochy. Téměř 30 % nemocných pochází ze států bývalého Sovětského svazu a u 17 % pacientů došlo k rozvoji cirhózy. V kohortě 236 nemocných bylo léčeno 178 pacientů kombinací sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, ostatní režimy nebyly zastoupeny často (n = 1–14). Léčbu dokončilo celkem 191 nemocných. Dlouhodobá léčebná odpověď se lišila především podle stadia onemocnění (nejnižší 74% byla u cirhotických pacientů a u nemocných s vyšší virovou náloží než 6 milionů IU/ml – 75 %). U pacientů bez cirhózy se procento dlouhodobé SVR pohybovalo mezi 83 % a 85 %. V porovnání s jinými medicínskými obory, například s onkologií, jde o velmi pozitivní výsledky. V porovnání až s 99–100% účinností kombinace LDV/SOF jde však o „nízké“ procento účinnosti. Profesor Peter Buggisch spatřuje tento „neúspěch“ v existenci chimérického viru původem z východní Evropy, který má rekombinantní genotyp 2k/1b, jenž je rezistentní vůči terapii. Prevalence tohoto genotypu je v rámci genotypu 2 v obecné populaci 15 %, v Německu tvoří 17 % a v Izraeli 25 %. Jde především o nákazy importované ze zemí bývalého Sovětského svazu (kde je až 70 % pacientů s genotypem 2 HCV infikováno chimérickým virem).

Genotyp 3

U genotypu 3 dosahuje účinnost terapie SOF/DCV po 12 týdnech zhruba 96 %. Kombinace SOF/ribavirin po 24 týdnů se v této indikaci používá vzácně, protože kombinace SOF/DCV jak po 12, tak po 24 týdnech vede až ke 100% SVR24 u pacientů bez cirhózy (Cornberg, et al. EASL 2015, poster SAT‑208).

K současným nenaplněným medicínským potřebám patří léčba HCV typu 3 u pacientů s cirhózou. Výsledky EU‑CUP Programu ukazují, že nejhorší výsledky terapie všemi dvanáctitýdenními režimy jsou zaznamenány u pacientů s pokročilou fibrózou/cirhózou u HCV genotypu 3, a to celkově v 70–94 % v závislosti na zvoleném režimu. U genotypu 1a a 4 je pozorována až 100% SVR.

Výsledky observační britské studie se 467 pacienty s dekompenzovanou cirhózou na základě chronické hepatitidy C ukazují, že v kritériu SVR je terapeuticky nejhůře ovlivnitelné ve všech dvanáctitýdenních režimech se LDV/SOF nebo DCV + ribavirin onemocnění u pacientů s genotypem HCV 3 (43 % až 71 %); při posuzování všech genotypů HCV lze očekávat terapeutickou odpověď u 71–80 % nemocných s dekompenzovanou cirhózou a u některých genotypů lze dokonce dosáhnout až 100% odpovědi na terapii.

U pacientů s dekompenzovanou cirhózou, respektive s jaterním karcinomem, je zásadní léčba HCV a dosažení dlouhodobé SVR před transplantací jater.

Z hlediska nežádoucích účinků a zhoršení stavu jsou důležitými hledisky u pacientů s dekompenzovanou cirhózou především koincidence věku nad 65 let a koncentrace albuminu v séru pod 35 g/l.

Jaký režim zvolit?

Podle platné Souhrnné informace o přípravku Harvoni je možné podávat kombinaci LDV/SOF nepředléčeným pacientům s HCV genotypu 1 bez cirhózy po dobu 8 týdnů a po dobu 12 týdnů s ribavirinem nebo po dobu 24 týdnů bez ribavirinu u předléčených pacientů. Podle studie ION‑3, která probíhala u 647 pacientů s HCV genotypu 1a/1b, nepředléčených, bez cirhózy, u nichž byla použita léčebná kombinace LDV/SOF po dobu 8 nebo 12 týdnů, má léčba LDV/SOF a LDV/SOF + ribavirin naprosto srovnatelné výsledky (94 %, resp. 93 %) a dvanáctitýdenní terapie přípravkem Harvoni vykázala u těchto pacientů 96% účinnost. Závěr této studie zní, že osmitýdenní terapie Harvoni je non‑inferiorní osmitýdenní léčbě Harvoni v kombinaci s ribavirinem a dvanáctitýdennímu podávání Harvoni.

V terapii chronické hepatitidy C se doposud užívaly dlouhodobé režimy, které trvaly šest a více měsíců. Podávání DAA umožňuje u velké části pacientů dosáhnout léčebného úspěchu již po osmi až dvanácti týdnech. Je však nutné zohlednit kritéria, která predikují délku terapie a případné použití dalšího přípravku v kombinaci s LDV/SOF. Kratší režim (8týdenní) lze použít u nepředléčených nemocných s virémií pod 6 milionů IU/l, bez cirhózy a se stupněm fibrózy nižším než 3 (F3).

Budoucnost DAA

V roce 2015 podstupovali terapii bezinterferonovými režimy (DAA) předléčení nemocní s cirhózou, ale budoucnost podle profesora Buggische bude patřit léčbě nových pacientů s nízkými stadii fibrózy, u nichž lze očekávat lepší terapeutické výsledky i při kratším režimu léčby.

Podle německého registru, který zahrnuje téměř 2 000 pacientů s hepatitidou C, kteří byli léčeni LDV/SOF, případně v kombinaci s ribavirinem po dobu 8 a 12 týdnů, byly všechny kohorty pacientů ve výsledcích léčby naprosto srovnatelné: osmitýdenní terapie LDV/SOF s ribavirinem dosáhla SVR12 v 98 %, LDV/SOF po dobu 12 týdnů 99 % a LDV/SOF ve dvanáctitýdenní terapii 97 % SVR12. Výsledky německého registru potvrzují i americká data, která svědčí o naprosto identických výsledcích terapie LDV/SOF po dobu 8 a 12 týdnů, respektive i v režimu LDV/SOF s ribavirinem po dobu 12 týdnů (ve všech případech bylo dosaženo SVR v 97 %). Paradoxní je, že 24týdenní terapie LDV/SOF měla o trochu horší výsledky (95 %) a 92% SVR dosáhla 24týdenní léčba LDV/SOF s ribavirinem. Tyto výsledky mohou jít na vrub tíže onemocnění sledovaných pacientů, ale přesto je účinnost léčby u všech pozorovaných skupin extrémně vysoká. Ve všech publikovaných studiích se pohybuje účinnost DAA vysoce nad 95 %.

Nutné je věnovat speciální pozornost pacientům se současnou infekcí VHS a HIV. Avšak i u těchto nemocných je účinnost DAA nad 90 %.

Jak léčit relaps?

Velmi cenná byla závěrečná poznámka profesora Buggische o tom, že rekurence onemocnění nevyžaduje změnu terapie, ale právě naopak. Po návratu onemocnění je možné použít původní léčebnou kombinaci bez předpokladu ztráty účinnosti.

Zkušenosti IKEM

Závěrem tohoto bloku přednesla MUDr. Soňa Fraňková (IKEM, Praha) zkušenosti s bezinterferonovým režimem a s LDV/SOF u velmi těžkých pacientů s cirhózou, u čekatelů na transplantaci jater/ledviny nebo u pacientů po transplantaci. V posledním roce bylo ve třech centrech (IKEM Praha, ÚVN Praha, CKTCH Brno) léčeno bezinterferonovým režimem 45 nemocných s chronickou hepatitidou C (20 pacientů s cirhózou, 11 kandidátů transplantace jater, 11 nemocných po transplantaci jater, dva pacienti byli po transplantaci jater a ledviny a jeden po transplantaci ledviny).

Celková SVR12 byla u těchto těžce nemocných pacientů 91 %. Význam terapie DAA doložila MUDr. Soňa Fraňková kasuistikou muže, u něhož byla diagnostikována hepatitida C mnoho let poté, co ji získal při opakovaných transfuzích po komplikované cholecystektomii (1977). Hepatitida C byla diagnostikována v roce 1995 a od roku 1996 byl pacient léčen interferonem v monoterapii. Léčba navodila velmi nepříjemné nežádoucí účinky (pruritus) a neměla adekvátní účinnost. Po několika neúspěšných cyklech terapie byla v roce 2001 biopticky potvrzena cirhóza a v roce 2003 byla navržena transplantace jater pro známky jaterního selhání. Ta byla provedena v dubnu 2004. Již šestý týden byla potvrzena rekurence HCV a zahájena terapie pegylovaným interferonem a ribavirinem. Anémie a leukopenie způsobené léčbou si vyžádaly transfuzní terapii a podávání růstových faktorů; přes pokračování protivirové léčby byla patrná progrese fibrózy štěpu jater.

V květnu 2005 byla terapie ukončena pro dekompenzaci cirhózy štěpu, protivirová léčba byla provázena závažnými nežádoucími účinky (spontánní bakteriální peritonitida, intersticiální pneumonie, progrese renální insuficience, srdeční selhání). Po několika měsících po ukončení léčby došlo ke zlepšení jaterních funkcí, další léčba, například v kombinaci s proteázovým inhibitorem, nebyla již nikdy podána z obavy z nežádoucích účinků. K další progresi onemocnění došlo po 10 letech, tedy v roce 2015. Jaterní dysfunkce se projevila otoky a ascitem, zvýšením sérové koncentrace bilirubinu, poklesem hladiny albuminu pod 30 g/l. V této době se zvažuje retransplantace jater. Virová nálož HCV RNA činila 33 900 IU/ml, genotyp viru byl 1b. Proto byla zahájena terapie přípravkem Harvoni s ribavirinem v plánované délce 12 týdnů. HCV RNA byla negativní od 4. týdne terapie, léčba proběhla bez nežádoucích účinků. Koncentrace imunosupresiva (tacrolimus) byla konstantní bez nutnosti upravovat dávkování tacrolimu.

Při této terapii se zlepšily jaterní funkce, ascites vymizel a došlo k normalizaci hladin albuminu (41 g/l). V této osmé léčebné kúře dosáhl pacient SVR12, a to bez přítomnosti nežádoucích účinků předchozích léčebných režimů.o3.jpg

Sdílejte článek

Doporučené