Cesta pacienta k diagnóze spinální muskulární atrofie
MUDr. Marek Krivošík, PhD., (II. neurologická klinika LF UK, Univerzitní nemocnice Bratislava) si vytkl za cíl popsat optimalizovanou cestu k diagnóze spinální muskulární atrofie (SMA), výběru léčby a sledování pacienta.
Klinické známky
V první řadě je nutné rozpoznat tzv. red flags, které by měly upozornit na SMA:
- symetrická, proximální svalová slabost (pánevní > ramenní pletenec), bez senzitivního deficitu ± jemný tremor rukou ± možná fascikulace jazyka;
- hypo-/areflexie spíše na dolních končetinách, neurogenní EMG (elektromyografie), koncentrace kreatinkinázy normální/jen mírně zvýšená;
- anamnéza „myopatie“ bez jasné myopatické korelace s EMG/biopsií;
- rodinná anamnéza (i negativní nevylučuje SMA pro recesivní dědičnost).
Při nálezu pozitivity dvou bodů by mělo následovat genetické vyšetření.
Doba do stanovení diagnózy SMA závisí na jejím typu. „Jako neurologové pečující o dospělé se často setkáváme s pacienty, které nám předávají dětští neurologové, tedy s pacienty se stanovenou diagnózou,“ poznamenal doktor Krivošík. Nejčastěji se dospělí neurologové zabývají diagnostikou SMA 3. typu, která se vyznačuje vysokou heterogenitou. Diagnostická prodleva u SMA 1. typu trvá zhruba 5,7 měsíce, u 2. typu 15,9 měsíce, ale u SMA 3. typu již jde o 89,4 měsíce, tj. necelých osm (!) let [1].
Autoři práce uveřejněné v roce 2021 se zabývali tím, které první příznaky vedly k podezření na diagnózu SMA u jednotlivých typů SMA. U 1. typu šlo v 59 % o hypotonii, v 17 % o opožděný vývoj a na třetím místě byla absence antigravitačních svalů (8 %). Následovaly respirační selhání, potíže s krmením a absence reflexů. U typu 2 byl nejčastější nezískaný vzpřímený postoj (40 %), opožděný vývoj pohybu hlavy (25 %) a hypotonie dolních končetin (22 %). Typ 3 je těžké charakterizovat podle prvního příznaku: ve 29 % šlo o nešikovnost, ve 22 % o časté pády, ve 12 % o obtížné vstávání ze země, v 11 % o obtížnou chůzi po schodech, opožděný vývoj v 5 %, vývojovou regresi ve 4 % a následovaly ztížený běh, nemotorný pohyb, svalová slabost, chůze po špičkách, náhodná událost a třes.
K opožděné diagnóze často vedly tyto faktory: postoj „čekej a sleduj…“, pozdní doporučení do specializovaného centra a vysoký počet vyšetření před stanovením diagnózy, tzv. odysea vyšetření [2].
Příklady z praxe
Následně uvedl doktor Krivošík dvě kazuistiky, v první diagnostika trvala dlouhé roky, v druhé díky rodinné anamnéze jen několik měsíců.
Prvním pacientem je Filip (narozen v roce 2003), u něhož se v roce 2018 objevily tremor a skolióza bez alterace reflexů. Dětského neurologa vyhledal s uvedenými symptomy v květnu 2021. Filip i jeho sourozenec pocházejí ze sportovní rodiny, takže absolvovali časté tréninky. Časem však chlapci nenaplňovali trenérovy představy. Filip byl opakovaně vyšetřován (MR vyšetření mozku, krční a hrudní páteře bez významné patologie – listopad 2021), v červnu 2022 byl nález beze změny, v srpnu 2022 zjistil lékař‑fyzioterapeut snížené až nevýbavné reflexy, v listopadu 2022 neurolog neodhalil patologický nález a odeslal Filipa na vyšetření do extrapyramidového centra pro tremor. Mladý muž byl přesvědčen, že vše zvládne zvýšenou fyzickou aktivitou, a na dva roky se ztratil z dohledu neurologů. V srpnu 2024 však zjistil, že se jeho úsilí míjí účinkem – nebyl schopen vstát z dřepu a neurolog konstatoval areflexii a periferní paraparézu obou dolních končetin. V prosinci 2024 byl Filip vyšetřen v neuromuskulárním centru se závěrem: chronická periferní neurogenní léze m. vastus lateralis l. dx. a m. interosseus dorsalis l. dx (EMG). Na MR mozku byl přiměřený nález a na míše byla zjištěna nevýznamná protruze disku C3/4 a paramediální protruze Th11/12 a Th9/10. V únoru 2025 genetik diagnostikoval homozygotní deleci exonu 7,8 genu SMN1 a 4 kopie genu SMN2.
Od dubna 2025 byla zahájena léčba nusinersenem. Iniciální skóre na hodnoticí škále HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded) je 63 bodů (z 66 optimálních možných) a v šestiminutovém testu chůze ujde pacient 630 metrů.
Kazuistiku číslo 2 představuje Andrej (narozen 1997), Filipův starší bratr, kterého sourozencovy potíže upozornily, že i on by mohl mít určité neurologické geneticky podmíněné onemocnění. Neurologa navštívil v říjnu 2024 se stížností na slabost stehen a nemožností se postavit z dřepu a s areflexií v posledních dvou měsících. Anamnesticky bylo zjištěno, že podobné (a stupňující) se potíže se vyskytují již od puberty, kdy byl nucen skončit s aktivním životem sportovce – tenisty. V prosinci 2024 byl vyšetřen v neuromuskulárním centru s nálezem zvýšené koncentrace kreatinkinázy a hypercholesterolemie, EMG v normě, hraniční nález na MR (hraniční anteroposteriorní rozměr míšního kanálu). Avšak genetické vyšetření potvrdilo stejnou mutaci jako u jeho bratra: delece exonu 7,8 genu SMN1 a 4 kopie genu SMN2. Od konce března je léčen risdiplamem. Iniciální skóre na hodnoticí škále HFMSE činí 63 bodů a v šestiminutovém testu chůze ujde pacient 610 metrů.
Vyšetření u SMA
Autoři výše citované studie (Pera MC, et al., 2020) vyhodnotili, která vyšetření u jednotlivých typů SMA byla provedena jako první. Pouze molekulární analýza SMN1 byla provedena v 67,02 % u SMA typu 1, v 56,19 % u SMA typu 2 a ve 40 % u SMA typu 3, oproti tomu EMG bylo jako první provedeno u SMA typu 1 v 23,04 %, u SMA typu 2 v 45,71 % a v 60 % u SMA 3. Podobný trend byl pozorován u MR mozku: 5,25 %, 13,81 %, resp. 17,3 %. U SMA 3. typu byla nadbytečně provedena ve 12,5 % jako první biopsie svalu, která má místo v pokročilejším algoritmu diagnostiky. „Genetické vyšetření by mělo být jedním z prvních kroků ke správné diagnóze SMA,“ doporučil doktor Krivošík.
Po klinickém vyšetření by měly následovat elektrofyziologické metody. Kondukční studie (nerve conduction study, NCS) vykazují senzorické a motorické vedení normální, latence sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) je nižší podle závažnosti onemocnění. Elektromyografie prokazuje denervační‑reinervační obraz: fibrilace/pozitivní ostré vlny (PSW), široké polyfázické potenciály motorických jednotek (MUP), snížená interference, možná je přítomnost fascikulací.
Dospělý s proximální slabostí a podle EMG s neurogenním vzorem by měl absolvovat genetické vyšetření (SMN1 molekulárněgenetická analýza počtu kopií, MPLA). Při negativitě (není prokázána delece SMN1) je nutné uvažovat diferenciálnědiagnosticky o jiných nozologických jednotkách (bulbospinální svalová atrofie/Kennedyho nemoc, Pompeho choroba, motoneuropatie, amyotrofická laterální skleróza [ALS] a další).
Fast‑track
Doktor Krivošík představil praktický postup ke zkrácení doby do diagnózy:
Dospělý s proximální symetrickou slabostí ± areflexií, bez senzitivity by měl absolvovat:
- Den 0: stanovení koncentrace kreatinkinázy; objednání EMG + genetické vyšetření SMN1 (MLPA).
- Den 1–7: EMG/NCS (low motor neuron, LMN).
- Den 7–14: genetické vyšetření a podle výsledku stavu SMN1:
(+) 5q‑SMA: terapie + multidisciplinární tým (MDT);
(−) ale suspekce trvá: sekvenování SMN1/NMD (neuromuscular disorders) panel.
Chyby v diagnostickém postupu SMA
- Biopsie svalu jako první krok při jasném fenotypu LMN a dostupném genetickém vyšetření.
- „Velké“ myopatické panely bez klinického podezření a indikace.
- Odkládání genetiky, dokud „nevyloučíme všechno“, což prodlužuje odyseu vyšetření.
- Zobrazování svalů (USG/MR) má být jen doplňkem, nikoliv úvodem ke genetice.
Zkušenosti se 5q‑SMA u dospělých v Bratislavě
Univerzitní nemocnici Kramáre v Bratislavě navštívilo 22 dospělých pacientů se SMA (typu 2 a 3). Celkem 20 nemocných je léčeno: osm pacientů nusinersenem (1 SMA 2. typu, 7 SMA 3. typu); risdiplam dostává 12 nemocných (9 SMA 2. typu, 3 SMA 3. typu). Dva neléčení pacienti žijí v zahraničí.
Následně doktor Krivošík představil na fotografiích několik kazuistik pacientů se SMA (zpravidla typu 3) a jejich léčebných úspěchů.
Vzor parézy 5q‑SMA
Vzor parézy 5q‑SMA může usnadnit klinickou diagnostiku SMA. Jde o výraznější postižení:
- extenzorů lokte (m. triceps brachii, m. deltoideus) a extenzorů prstů/rukou,
- extenzorů kolena (m. gluteus maximus, m. iliopsoas, m. quadriceps femoris) a elevátorů chodidla,
- „reversed split‑hand“: nejvíce je postižen první dorzální interoseální sval, následuje abductor digiti minimi, zatímco abductor pollicis brevis je relativně dobře zachován.
Rozhodování o léčbě
U dospělých je možné použít buď intratekální nusinersen, nebo perorální risdiplam, proto je nutné vzít v úvahu:
- technickou proveditelnost, zda lze provést lumbální punkci u těžké skoliózy, fixace páteře;
- aktivní plánování rodičovství (zejména u mužů) nebo těhotenství;
- chronické renální potíže;
- hypokoagulační stav a/nebo trombocytopenie jsou riziky u antisense oligonukleotidů;
- interakce s MATE substráty (např. metformin);
- v zájmu dobré compliance a adherence je přínosné probrat s pacientem jeho preference: denní perorální vs. kvartální intratekální dávky.
Sledování pacienta
Existují funkční, molekulární, elektrofyziologické biomarkery, které se uplatňují jak v diagnostice, tak při monitoraci pacienta. Problematice biomarkerů se podrobně věnoval ve své přednášce MUDr. Stanislav Voháňka (str. 15).
Při klinickém hodnocení se vyšetřují funkční motorické škály, které jsou specifické pro sedící (RULM, MFM 32) a chodící pacienty (HFMSE, 6MWT, TuG). Posuzují se svalová síla a výkon (hand‑held dynamometrie oboustranně, pinch/grip – MyoGrip/MyoPinch; MRC sum‑score). Důležité je zaměření na funkční svaly (3. a 4. stupeň), nikoliv na svaly s těžkou slabostí.
Nejpraktičtější a nejlépe podložený elektrofyziologický ukazatel pro sledování odpovědi na léčbu u dospělých se SMA je CMAP n. medianus. V 10měsíčním longitudinálním sledování dospělých pacientů na léčbě risdiplamem se CMAP n. medianus výrazně zvýšil a koreloval se zlepšením HFMSE/CHOP‑INTEND; autoři naznačili práh ~5,0 mV pro predikci klinické odpovědi [3].
Zobrazovací metody představují při sledování pacientů se SMA doplňková vyšetření. Kvantitativní MR svalu objektivně měří podíl tukové náhrady svalu (nejlépe na m. triceps brachii, m. vastus lateralis a m. gastrocnemius). Kvantitativní MR krční míchy měří celkovou příčnou plochu a zejména plochu šedé hmoty v oblastech C3/4, C4/5 a C6/7. V porovnání se zdravými kontrolami nastává u SMA redukce plochy šedé hmoty o 13–17 %.
Závěrem doktor Krivošík zdůraznil, že SMA je u dospělých častější, než se domníváme. Existují typické omyly při diagnostice – dlouhodobé sledování pro domnělé myopatie/pletencové svalové dystrofie (LGMD), ALS mimics a další. V diagnostice je na prvním místě genetické vyšetření.
Literatura
[1] Belter L, Jarecki J, Reyna SP, et al. The Cure SMA Membership Surveys: Highlights of Key Demographic and Clinical Characteristics of Individuals with Spinal Muscular Atrophy. J Neuromuscular Dis 2021; 8: 109–123.
[2] Pera MC, Coratti G, Berti B, et al. Diagnostic journey in Spinal Muscular Atrophy: Is it still an odyssey? PlosOne. Published: March 23, 2020; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230677.
[3] Kessler T, Sam G, Wick W, Weiler M. Evaluation of risdiplam efficacy in 5q spinal muscular atrophy: A systematic comparison of electrophysiologic with clinical outcome measures. Eur J Neurol 2024; 31: e16099.