Jedličkovy neuroimunologické a likvorologické dny

Nadační fond Impuls pod záštitou Sekce klinické neuroimunologie a likvorologie České neurologické společnosti ČLS JEP uspořádal ve dnech 26.–27. května 2017 tradiční odborné setkání, které se koná jednou za dva roky. Letos se čeští a slovenští neurologové setkali v historických sálech Kaiserštejnského paláce na pražské Malé Straně, aby se vzájemně obohatili o zkušenosti získané v předchozích dvou letech. Pro čtenáře Remedií vybíráme to nejzajímavější.

Význam neurofilament

Velmi zajímavou přednášku přednesl doc. MUDr. Pavel Štourač, Ph.D., (MU a FN Brno) o neurofilamentech v laboratorní a klinické diagnostice. Roztroušená skleróza (RS) má svou neurodegenerativní komponentu spočívající v rozpadu neuronů, glie a dalších strukturálních elementů nervového systému. Doposud používané radiologické a klinické nálezy nám neumožňují s dostatečným předstihem a spolehlivostí předpovědět, jak bude RS progredovat, abychom mohli zvolit správnou léčbu. Proto hledáme marker, který by dovedl včas upozornit na progresi onemocnění. Biomarkery rozdělujeme podle jejich významu na biologické, klinické, prognostické, diferenciálně diagnostické a terapeutické, jež svědčí o odpovědi na léčbu. Ze známých biomarkerů žádný nesplňuje všechny výše uvedené požadavky. Optimální biomarker by měl být stanoven v mozkomíšním moku, méně spolehlivé jsou ty z krevního séra, jejichž koncentrace je ovlivněna hematoencefalickou bariérou, což znesnadňuje interpretaci. Při použití atraumatické jehly lze lumbální punkci opakovat i častěji. Zatím však pro dlouhodobé kontinuální sledování se v praxi používají biomarkery z krevního séra. Ostatní tělní tekutiny (moč, slzy a sliny) nejsou pro tyto účely využívány.

Prediktivní hodnotu mají oligoklonální pásy a v posledních letech se často hovoří o neurofilamentech jako o prediktoru progrese, protože svědčí o rozpadu struktur nervové tkáně. Neurofilamenta se nacházejí jak v mozkomíšním moku, tak i v krevním séru. K jejich průkazu se používají laboratorní metody: ELISA, imunofluorescence za pomoci protilátek proti neurofilamentům nebo Western blot (imunoblot).

Neurofilamenta bychom rádi v klinické praxi využili jako biomarker konverze klinicky izolovaného syndromu (CIS) v klinicky definitivní RS či jako prediktivní biomarker progrese disability, mohou sloužit jako biomarker pro diferenciaci relabující remitující (RR), sekundárně progresivní (SP) a primárně progresivní (PP) formy RS a pochopitelně svědčí pro pokračující neurodegeneraci. Neurofilamenta se dělí na lehká, střední a těžká podle molekulové hmotnosti. Jde o částice bílkovinné povahy, které byly součástí cytoskeletu před rozpadem buňky.

Recentně byly již publikovány práce, které shrnují význam nebo předpokládaný význam neurofilament pro klinickou praxi.

Závěrem docent Štourač shrnul význam známých biomarkerů ‒ lehká i těžká neurofilamenta jsou axonální proteiny, které jsou korelátem zánětem způsobené axonální ztráty. Lehká neurofilamenta jsou biomarkerem akutního axonálního poškození a predikují nepříznivou prognózu a zároveň jde o biomarker odpovědi na léčbu. Těžká neurofilamenta jsou biomarkerem progredujícího axonálního poškození u progresivní RS a současně jsou prediktorem výraznější progrese disability a mozkové atrofie.

Diagnostická hodnota chemokinu CXCL13

Velmi nápaditou prezentaci ostravských autorů, kteří se zabývali i tím, jak vyšetření správného biomarkeru může (možná) pomoci snížit náklady na léčbu, přednesl MUDr. Ing. David Zeman, Ph.D. V úvodu přednášející představil chemokin CXCL13 jako malou bílkovinu, která reguluje organizaci germinálních center v lymfoidní tkáni. Za patologických okolností atrahuje B lymfocyty do míst zánětu a podílí se i na tvorbě ektopické lymfatické tkáně. Zvýšení koncentrace chemokinu CXCL13 v likvoru bývá nacházeno u neuroboreliózy, neurosyfilidy, neurokryptokokózy a u dalších neuroinfekcí, zvýšené koncentrace byly popsány též u pacientů s lymfomy CNS, s optickou neuromyelitidou a u části nemocných s RS. Chemokin CXCL13 je u pacientů s RS produkován v aktivních lézích a v terciárních lymfoidních orgánech v meningách a atrahuje B lymfocyty a pravděpodobně i T lymfocyty do CNS. Vysoké koncentrace chemokinu CXCL13 v likvoru jsou známkou aktivního zánětu CNS. Koncentrace klesají po léčbě metylprednisolonem, natalizumabem i rituximabem a hodnota CXCL13 může mít prediktivní význam v monitoraci terapie RS.

Ostravská laboratoř původně začala vyšetřovat tento biomarker pro potvrzení či vyloučení diagnózy neuroboreliózy, u níž je pozitivita vysoce senzitivní, ale nikoliv specifická, protože se vyskytuje u aktivních zánětů CNS různé etiologie, například i u parotitické meningitidy. Naopak negativita vyšetření chemokinu CXCL13 je pravidlem u pacientů s nezánětlivým onemocněním CNS, uvedl MUDr. Zeman.

U RS byla zjištěna pozitivní korelace koncentrací chemokinu CXCL13 s intenzitou intratekální protilátkové odpovědi (IgG, IgA, IgM, volné lehké řetězce) a slabší pozitivní korelace s koncentrací neurofilament. Tuto korelaci lze vysvětlit tím, že chemokin CXCL13 je markerem aktivního zánětu a neurofilamenta jsou markery následného tkáňového poškození. Zatím však ve sledovaném souboru nebyla nalezena přesvědčivá korelace mezi klinickým nálezem a koncentrací CXCL13 v likvoru.

Vyšetření likvoru u degenerativních onemocnění CNS

Likvorologické vyšetření u degenerativních onemocnění mozku bylo tématem vystoupení MUDr. Martina Vyhnálka, Ph.D., (FN Motol). Přítomným vysvětlil, jaké nálezy provázejí preklinické a klinické stadium Alzheimerovy demence, především tedy přítomnost beta amyloidu a tau proteinu, a jak souvisejí s kognitivním deficitem. Zdá se, že podle metaanalýz mají oba biomarkery prediktivní charakter, i když mají různou výpovědní hodnotu. Velmi senzitivní metodou pro detekci Alzheimerovy choroby je beta amyloidová pozitronová emisní tomografie.

Vyšetření tripletu je použitelné i v diferenciální diagnostice Alzheimerovy choroby ‒ např. pro odlišení od frontotemporální demence má vyšetření tau, fosfo tau a beta amyloidu 80–90% specificitu a senzitivitu.

Likvorologické vyšetření je důležitou diagnostickou metodou prionových onemocnění, zejména u sporadické Creutz­feld­tovy‒Jakobovy choroby. Rychlý zánik neuronů je u této nemoci doprovázen výrazným zvýšením koncentrace proteinu 14 3 3 a řádovým zvýšením koncentrace proteinu tau. Tento vzestup však není stoprocentně specifický a může být výjimečně přítomen i u rychle progredujících neurodegenerativních onemocnění. Z tohoto důvodu je naděje vkládána do metody přímé detekce prionových proteinů. Podle prvních výsledků se zdá, že detekce z likvoru má 96% senzitivitu a 100% specificitu. Stejných výsledků lze dosáhnout i z rozboru stěru nazální sliznice, takže není zapotřebí odběr likvoru.

Závěrem Martin Vyhnálek shrnul, že vyšetření likvoru má význam jak u demence, tak u mírné poruchy kognitivních funkcí. Je přínosem jak pro klinickou praxi, tak pro zařazení pacientů do klinických studií, kdy chce mít investigátor jistotu, o jaký typ demence u zařazených osob jde. Jako poselství pro praxi MUDr. Vyhnálek uvedl, že vyšetření likvoru u poruch kognitivních funkcí má praktický význam.

NEDA bude v našich standardech

Jedličkovy dny 2017 měly dva zlaté hřeby – páteční podvečerní přednášku prof. Heinze Wiendla z Univerzity v Münsteru (Německo), kterou čtenářům představíme v příštím vydání časopisu Remedia, a sobotní ranní vystoupení prof. MUDr. Evy Havrdové, CSc., která účastníky sympozia seznámila s novými trendy v připravovaných evropských guidelines pro terapii RS a chystané změny v českých doporučených postupech.

Profesorka Havrdová v úvodu přednášky zmínila, že nové evropské doporučené postupy měly původně být zveřejněny v lednu 2017, ale stále na ně čekáme. Nebudou se však týkat diagnostiky, diferenciální diagnostiky, symptomatické léčby a léčby relapsu, ale zabývají se výhradně léky modifikujícími chorobu. České standardy zahrnují problematiku v celé její šíři. Pro diagnostiku stále platí McDonaldova kritéria z roku 2010. Už v loňském roce byly snahy o revizi, ale panel odborníků se neshodl. V letošním roce se na americkém neurologickém kongresu objevily pokusy vrátit do mezinárodních diagnostických postupů vyšetření likvoru, které se v České republice nepřestalo provádět stejně jako v Německu či ve skandinávských zemích. Stav, kdy se likvor vyšetřuje jen v rámci diferenciální diagnostiky, nelze považovat za uspokojivý, a to i z bezpečnostních důvodů vzhledem k riziku progresivní multifokální leukoencefalopatie při imunosupresivní léčbě. Výskyt oligoklonálních pásů v likvoru silně podporuje diagnózu RS, i když se mohou objevit i u dalších autoimunitních encefalopatií. Revize ­McDonaldových kritérií probíhá, ale zřejmě nepřinese mnoho nového, shrnula profesorka Havrdová. Stadium CIS je v návrhu nových doporučených postupů minimalizováno – pacienti, u nichž je zachycena gadolinium enhancující léze při prvním diagnostickém vyšetření prostřednictvím MR a zároveň je u nich splněno kritérium diseminace v prostoru, jsou považováni za nemocné s RR RS. V našich podmínkách není možné provést MR ihned, proto se při CIS podává pulz kortikoidů. Nedojde ani ke změně doporučení pro diferenciální diagnostiku – a to včetně zmíněného vyšetření likvoru a vyloučení optické neuromyelitidy (NMO). Hodně se diskutuje o sjednocení protokolů vyšetření MR v rámci monitorování průběhu choroby, účinků léčby, ale především z bezpečnostních důvodů, aby byly včas odhaleny nežádoucí účinky vysoce efektivních léků.

Kritéria optické neuromyelitidy

Do doporučených postupů se dostává diagnostika NMO, kdy by mělo být vyšetřeno, zda jsou přítomny protilátky proti aquaporinu 4 (anti AQP4), což je jeden z hlavních symptomů NMO a přispívá k vyloučení jiných diagnóz. Pacienty s pozitivitou anti AQP4 a se splněným jedním klinickým kritériem (s optickou neuritidou nebo myelitidou) lze považovat za nemocné s NMO. Pacienti anti AQP4 negativní pro splnění kritérií NMO musejí mít obě klinické charakteristiky, z nichž jednou musí být optická neuritida, myelitida nebo syndrom area postrema, musí být přítomna diseminace v prostoru a typický nález na MR pro postiženou oblast.

Nová diagnostická kritéria jsou pro NMO SD (optickou neuritidu a onemocnění jejího širšího spektra) ‒ optická neuritida, myelitida (longitudinální extenzivní přesahující tři obratle, častěji než u RS transverzální s centrálním postižením), syndrom area postrema (škytavka, nauzea, zvracení, často bývá dobrá odpověď na podání kortikoidů, ale mnozí pacienti se dostanou s těmito příznaky na gastroenterologii), akutní kmenový syndrom (zvracení, škytavka, okohybné poruchy), symptomatická narkolepsie nebo akutní diencefalický syndrom (encefalopatie, fokální neurologické syndromy, posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom).

Fenotypy RS

Již v roce 2013 došlo ke změně popisu fenotypů RS, do nichž je zařazen CIS (neaktivní a aktivní), aktivní CIS přechází v RR RS, která může být aktivní a neaktivní. U RR RS může po atakách docházet k úplné úzdravě, nebo zůstává určitý neurologický deficit. Primárně progresivní RS může probíhat jako aktivní onemocnění od samého začátku, nebo progresivní fáze navazuje na RR RS s postupnou akumulací disability. I progresivní RS může mít různé fenotypy: aktivní s progresí, aktivní bez progrese, neaktivní s progresí a neaktivní bez progrese (Lublin, 2014). Aktivita onemocnění je určována podle nálezů na MR.

Otázky léčby

Relaps byl dobře popsán již v roce 2005 v doporučeních EFNS (European Federation of Neurological Societies). Od té doby došlo k jediné změně, a to ke zjištění, že perorální kortikoidy jsou stejně účinné jako intravenózní. V zahraničí je možné ordinovat první perorální dávku kortikoidů po telefonu a ke kontrole se pacient dostaví v následujících dnech. U nás nejsou tablety s obsahem 100 mg metylprednisolonu registrovány.

Na poli symptomatické léčby také nedošlo od roku 2006, kdy byly uveřejněny doporučené postupy pro tento typ terapie, k významnějším změnám. Byl registrován fampridin a v některých zemích mohou pacienti užívat kanabis, který není dostupný pro všechny nemocné.

V roce 2017 se vyjádřili urologové k postupu, jak léčit pacienty s RS s močovými potížemi, zejména jaký postoj zaujmout k asymptomatické bakteriurii či k opakovaným infekcím močových cest. Podle současných světových trendů po přeléčení akutní infekce není nutné léčit asymptomatickou bakteriurii.

Stupně terapie

Velkou pozornost poutá doporučení týkající se imunomodulační léčby. Protože neexistují mezinárodní guidelines, tvoří si odborné společnosti nebo kliniky svá vlastní doporučení. Navrhovaná, ale zatím ještě neschválená mezinárodní guidelines jsou velmi precizní, což budí obavy z možných forenzních důsledků, a navíc to odporuje individualizovanému přístupu k pacientovi.

Podle německého algoritmu se v akutní fázi (při relapsu) podává metylprednisolon až do dávky 10 g (v 5 dnech). Jak už bylo zjištěno, pokud pacient nereaguje na podání takovéhoto množství kortikoidů, pak není správné překračovat bezpečnou dávku, ale nemocný je indikován k plazmaferéze. U těchto pacientů s těžkými atakami bývají přítomny vysoké koncentrace protilátek, které je dobré z oběhu odstranit.

Pacientům s nízkou aktivitou choroby (podle německých guidelines) se podávají injekční přípravky první linie – dimetylfumarát a teriflunomid. Pacienti s vysokou aktivitou RS jsou léčeni alemtuzumabem, fingolimodem a natalizumabem, pokud tyto přípravky selžou, pak lze zvolit mitoxantron, cyklofosfamid, případně rituximab (off label).

Podobné doporučené postupy vydala MENACTRIMS (Middle East North Africa Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

Profesor Sørensen v roce 2014 uveřejnil taktéž takřka stejný algoritmus léčby RS, ale rozvedl navíc, jak postupovat u nemocných s pozitivitou JC viru. U pacientů, jejichž choroba rychle progreduje při užívání vysoce účinných léků, doporučuje profesor Sørensen experimentální terapii rituximabem, ofatumumabem, eventuálně intenzivní imunosupresi s podporou transplantace autologních kmenových buněk.

Co zatím nevíme

Dále se profesorka Havrdová věnovala skutečnosti, že u většiny nových vysoce účinných přípravků máme data z registračních studií, ale chybějí nám dlouhodobé zkušenosti, nevíme, zda bude fungovat transplantace kostní dřeně po podání alemtuzumabu, nevíme, jak pacient zareaguje na sekvenční terapii. Tato data získáme pouze z dobře vedených registrů, zdůraznila Eva Havrdová.

Klinicky izolovaný syndrom je vhodnější léčit bezpečnými injekčními přípravky první linie, protože nevíme, zda bude následovat klinicky potvrzená RS, a mnohdy ani nevíme, zda jsou přítomny gadolinium enhancující léze.

„Na stole máme nyní všechny přípravky, které jsme používali dříve. Imunosupresiva působí necílenou supresi, ale také fungují. Známe jejich dlouhodobé nežádoucí účinky. U moderních cílených léků však dlouhodobou bezpečnost neznáme,“ upozornila profesorka Havrdová.

Aktivita choroby v ČR a jinde

Všude na světě je za aktivní RS považováno onemocnění s dvěma atakami v průběhu dvou let, a takovým pacientům by měla být léčba upravena na terapii vyšší linie. Pokud však jeví RS vysokou aktivitu od samého počátku (nález na MR, neúplné zotavení po první atace), je možné začít léčbu fingolimodem, dimetylfumarátem, natalizumabem nebo alemtuzumabem. Za určitých okolností mohou být pacienti s vysokou aktivitou choroby léčeni tradičními imunosupresivy, jako je azatioprin/mykofenolát (viz Broadley SA, et al. A new era in the treatment of multiple sclerosis. MJA 2015; 203: 139–141).

V ČR je situace odlišná: k tomu, aby pacient dostal úhradu léčby (pokud se promešká CIS), musí prodělat dvě ataky za rok, nebo tři ataky za dva roky. Ve vyspělých zemích, kam chceme patřit, by taková choroba byla považována za super­akutní a bylo by nemocnému dáno na výběr z léků druhé linie s ohledem na jeho stav a nález na MR.

Britská pravidla

Zvláštní situace byla v konzervativní Velké Británii, kde se léčba RS začala hradit až v roce 2003 na interpelaci britské pacientky v Evropském parlamentu. Britská neurologická společnost rozděluje léky do dvou kategorií ‒ přípravky s mírnou účinností (injekční léky, teriflunomid, dimetylfumarát, fingolimod) a přípravky s vysokou účinností (alemtuzumab a natalizumab). Jejich podání se doporučuje do hodnoty skóre EDSS (rozšířená stupnice stavu invalidity) 6,5. Avšak žádné doporučené postupy neobsahují kritéria, kdy s léčbou přestat. Vždy je nutné tuto otázku probrat individuálně s pacientem po zvážení všech pro a proti, a to pouze v případě progrese bez relapsů. Relaps je považován za známku zánětu, který je nutno léčit. Ve Velké Británii se léčí děti ve věku od 16 let stejně jako dospělí, děti mladší 16 let také stejně jako dospělí, avšak pod dohledem dětského neurologa. Po těhotenství má následovat návrat k terapii co nejrychleji.

Jaká budou doporučení ­ EAN/ECTRIMS

Příprava evropských guidelines byla zahájena širokou rešerší literárních zdrojů. Pokud nebyla k dispozici data, vycházelo se z odborných prohlášení. Nové doporučené postupy se zabývají časnou léčbou RS – od stadia CIS (který však ještě nesplňuje McDonaldova kritéria). Je prokázáno, že jakýkoliv odklad léčby se projeví rychlejší progresí disability.

Velký důraz je kladen na monitoraci MR jak pro bezpečnost, tak pro včasnou detekci progrese. Pacient by měl být sledován prostřednictvím MR v alespoň ročních intervalech, ale po změně léčby by měla být MR provedena po třech až šesti měsících. O všech změnách je nutné hovořit s pacientem, protože pokud ten nepřijme léčbu či její změnu se všemi potenciálními riziky, je důsledkem non adherence k terapii. Pacient by však měl být poučen také o důsledcích odmítnutí léčby pro průběh jeho onemocnění.

Guidelines pamatují i na plánování těhotenství a u pacientek s vysokou aktivitou onemocnění doporučují neukončovat terapii (natalizumabem) v průběhu gravidity. Druhou možností je převést ženu plánující těhotenství na alemtuzumab, po jehož poslední aplikaci může pacientka po čtyřech měsících otěhotnět.

Nové EAN/ECTRIMS (European Academy of Neurology/European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) guidelines ponechávají velký prostor pro individuální rozhodování lékaře a názor pacienta. Nejsou striktně definována pravidla ukončení léčby. Nepodporují změnu terapie v rámci jedné linie s výjimkou nesnášenlivosti nebo výskytu neutralizačních protilátek. Vysoce účinné léky musejí být podávány ve specializovaných centrech.

Doporučení se věnují i primárně progresivní RS. Guidelines čekají na evropskou registraci nových léků; nemají právní validitu a nechávají všem zemím prostor pro regionální verzi.

V ČR rozhodují o léčbě RS plátci. K tomu, aby se podařilo změnit tato pravidla, jsou zapotřebí data z dobře vedeného registru. Výhodou českých pacientů je možnost léčby od stadia CIS (neléčí se ve Španělsku nebo v Austrálii) a vysoká práceschopnost nemocných léčených biologickou terapií. České doporučené postupy budou oproti stávající podobě doplněny o zásadní informace na téma management onemocnění s ohledem na graviditu, léčba dětí mladších 16 let, nová kritéria pro NMO a NMO SD a pro NEDA (stav beze známek aktivity onemocnění) jako hlavní cíl terapie.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková