Bisoprolol v terapii srdečního selhání

Srdeční selhání je jedním z nejčastějších kardiovaskulárních onemocnění se vzrůstající prevalencí. Epidemiologické studie ukazují, že jím trpí asi 1 % obyvatel vyspělých zemí, ve věkové skupině nad 65 let to je již 10 %. Každoročně umírá 10 % pacientů s mírnou formou a 30–40 % s pokročilým stupněm onemocnění. Terapeutický přístup prodělal v posledních letech dramatické změny. Místo pozitivně inotropních léčiv (digoxin) se léky volby staly inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), v nedávné době se do palety používaných léčiv dostaly také b-blokátory a antagonisté aldosteronu.

Před několika lety byly b-blokátory u pacientů se srdečním selháním absolutně kontraindikovány. Dnes je ale potvrzeno, že chronická expozice srdečního svalu katecholaminům vede k hypertrofii, prohlubující se ischémii a poškození myocytů [1]. Přínos blokády b-adrenergních receptorů byl potvrzen v sérii klinických studií. Nejprve se jednalo o malé pilotní studie, jejichž metaanalýza z roku 1997 (18 klinických studií) ukázala zvýšení ejekční frakce o 29 % a snížení úmrtnosti o 32 % [2]. Následovaly rozsáhlé mortalitní studie MERIT-HF (metoprolol), CIBIS II (bisoprolol) a COPERNICUS (carvedilol), které tento koncept definitivně potvrdily.

Mechanismus účinku

Bisoprolol je b1-selektivní b-blokátor bez vnitřní sympatomimetické aktivity nebo membrány stabilizujícího účinku. Ve srovnání s jinými b-blokátory je bisoprolol více kardioselektivní než metoprolol a acebutolol a výrazně kardioselektivnější než propranolol [3]. V závislosti na dávce snižuje bisoprolol srdeční frekvenci a krevní tlak. Vedle antihypertenzního účinku má bisoprolol také antiischemické a kardioprotektivní účinky [4].

Chronické srdeční selhání je spojeno s aktivací sympatoadrenální osy a nadměrnou produkcí katecholaminů. Výsledkem je stimulace srdečního svalu především prostřednictvím b1-receptorů. Dochází ke zvýšení kontraktility myokardu a zvýšení srdeční frekvence, ale také k prohloubení ischémie, indukci apoptózy kardiomyocytů a snížení prahu pro arytmie. V dlouhodobém horizontu zmíněné vlivy zhoršují prognózu pacientů se srdečním selháním [1].

Farmakokinetika

Po perorálním podání je bisoprolol z více než 90 % resorbován, maximální plazmatické koncentrace dosahuje v rozmezí 2–3 hodin. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci bisoprololu. V plazmě je pouze z 30 % vázán na bílkoviny. Asi 50 % bisoprololu je v nezměněné podobě vyloučeno ledvinami, dalších 50 % je metabolizováno játry na neaktivní metabolity [5].

Biologickým poločasem eliminace (10–12 hodin) patří bisoprolol mezi nejdéle působící b-blokátory. U pacientů s renálním selhání se biologický poločas eliminace prodlužuje na 18 hodin a u pacientů s jaterním selháním na 14 hodin [6]. Protože je bisoprolol biotransformován jaterním cytochromem P-450, inhibitory (např. cimetidin) prodlužují jeho biologický poločas eliminace a zvyšují plazmatické koncentrace, zatímco induktory (např. rifampicin) působí opačně [7].

Klinické zkušenosti

První studií, která přinesla důkazy o účinnosti bisoprololu v terapii srdečního selhání, byla studie CIBIS publikovaná v roce 1994. Do studie bylo zařazeno 641 pacientů se srdečním selháním různé etiologie s ejekční frakcí nižší než 40 % (NYHA III a IV). Pacienti byli randomizováni na skupinu bisoprololu (1,25 až 5 mg denně) a placeba a sledováni po průměrnou dobu 1,9 roku. Byl pozorován statisticky nevýznamný trend v poklesu mortality a výskytu náhlé smrti a statisticky významné snížení počtu hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání a zlepšení klinických projevů nemoci [8].

V dodatečné analýze dat ze studie CIBIS bylo zjištěno, že z léčby bisoprololem nejvíce profitovali pacienti s ejekční frakcí pod 20 %, u nichž významně poklesla úmrtnost o 51 % (p = 0,02) [9]. Další analýza ukázala, že přínos bisoprololu je dán především poklesem srdeční frekvence (v průměru o 15 úderů za minutu oproti placebu; p <0,001) s následným zlepšením komorové funkce [10].

Na základě pozitivních výsledků studie CIBIS byla zahájena mortalitní studie CIBIS-II. Bylo do ní zařazeno 2 647 pacientů s NYHA III–IV a ejekční frakcí pod 35 %, léčených inhibitory ACE a diuretiky. Dávka bisoprololu byla titrována od 1,25 mg do maximální dávky 10 mg denně. Studie CIBIS-II byla z etických důvodů pro zjevný prospěch z podávání bisoprololu předčasně ukončena po druhé průběžné analýze a průměrné době léčby 1,3 roku. Celková mortalita významně poklesla ve skupině bisoprololu (156 vs. 228 případů, tj. o 34 %; p <0,0001), stejně jako incidence náhlé smrti (o 44 %; p = 0,0011). Také počet všech hospitalizací a hospitalizací pro srdeční selhání významně poklesl. Účinnost léčby nebyla ovlivněna závažností onemocnění [11].

V průběhu studie CIBIS-II byla prospektivně sbírána farmakoekonomická data, která ukázala, že především díky menší potřebě hospitalizace byla léčba bisoprololem nákladově efektivní a vedla k finančním úsporám [12].

Indikace

Léčba stabilizované chronické srdeční insuficience středního až těžkého stupně se sníženou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce ≤£35 %, podle echokardiografie) spolu s inhibitory ACE, diuretiky a případně srdečními glykosidy.

Nežádoucí účinky

Snášenlivost bisoprololu je velmi dobrá, ve studii s 612 pacienty byla srovnatelná s placebem (22,2 % na placebu a 27,2 % na bisoprololu). Ze souhrnné analýzy 1 396 pacientů přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky 1,77 %. Jiná otevřená multicentrická studie s 2 012 pacienty s hypertenzí ukázala, že nejčastějšími nežádoucími účinky bisoprololu (5–10 mg denně) jsou závratě (3,2 %) a únava (2,6 %), dále gastrointestinální obtíže (1,9 %), bolesti hlavy (1,8 %) a studená akra (1 %). b-blokátory jako skupina mají při předávkování riziko bronchospasmu, hypoglykémie, hypotenze a bradyarytmií.

Dávkování

K léčbě bisoprololem jsou indikováni pacienti se stabilizovanou chronickou srdeční insuficiencí bez akutního srdečního selhání za posledních 6 týdnů a beze změn v základní léčbě za poslední 2 týdny. Před podáním bisoprololu by pacienti měli být léčeni vhodnou dávkou inhibitorů ACE, diuretiky, případně srdečními glykosidy. Je doporučeno, aby ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání. Léčba bisoprololem je zahájena postupným zvyšováním dávky od 1,25 mg denně po dobu 1 týdne, přes 2,5 mg – 3,75 mg – 5 mg – 7,5 mg až na10 mg denně jako udržovací dávku. Uvedené schéma umožňuje individuální titraci optimální dávky.

Závěr

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jsou u pacientů se srdečním selháním schopny zlepšit hemodynamické poměry, ovlivnit remodelaci levé komory a snížit úmrtnost v rozmezí od 12 do 33 %. Úmrtnost klesá především v důsledku zlepšení funkce levé komory, neklesá riziko náhlé smrti. Zde je právě doplňkový účinek b-blokátorů, které jsou schopny dále redukovat mortalitu, pravděpodobně také díky antiarytmickým účinkům. Kombinovaný pokles mortality při terapii inhibitorem ACE a b-blokátorem tak dosahuje téměř 50 %.

V současnosti jsou k dispozici mortalitní data pro bisoprolol, carvedilol a metoprolol. Určité rozdíly jsou ve farmakokinetických vlastnostech, bisoprolol lze díky dostatečně dlouhému biologickému poločasu dávkovat jen jednou denně a jeho eliminace je rozložena mezi játra a ledviny, zatímco carvedilol a metorolol jsou eliminovány převážně játry.

Od roku 1975, kdy byl practolol použit poprvé, byla účinnost a bezpečnost

b-blokátorů v terapii srdečního selhání ověřena asi u 10 000 pacientů ve více než 20 klinických studiích včetně velkých souborů ve studiích MERIT-HF, CIBIS-II a COPERNICUS. Dnes se jedná o již zavedenou indikaci prodlužující život pacientů se srdečním selháním.

Literatura