Denosumab: léčba postmenopauzální osteoporózy a prevence zlomenin

Denosumab je lidská monoklonální protilátka (IgG2), která vazbou na RANKL zabraňuje aktivaci receptoru RANK na osteoklastech a na jejich prekurzorech a tlumí tak osteoklastickou osteoresorpci. Nástup účinků denosumabu je rychlý a po vysazení léku účinky opět rychle odeznívají. Podávání denosumabu (60 mg s.c.) po 6 měsících významně snížilo riziko obratlových i neobratlových zlomenin a fraktur v oblasti kyčle a po dobu 3 let nebylo spojeno s významnými nežádoucími projevy.

Denosumab je novým antiresorpčním léčivem k terapii onemocnění kostí (ATC kód: M05BX04). V Evropské unii je registrován jako injekční roztok pro podkožní aplikaci v předplněné injekční stříkačce (denosumabum 60 mg v 1 ml roztoku). Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka (IgG2) proti RANKL (ligand pro receptor aktivující jaderný faktor kB). Protilátka je produkována technologií rekombinantní DNA. Denosumab vykazuje vysokou afinitu a specifitu pro RANKL, neváže se na jiné receptory (TNF-a, TNF-b, CD40) a nevyvolává tvorbu neutralizujících protilátek.

Mechanismus účinků

Ve farmakoterapii osteoporózy a dalších kostních chorob se denosumab uplatnil tím, že jeho vazba na ligand RANKL brání aktivaci receptoru RANK tímto ligandem. RANKL patří do velké skupiny ligandů a receptorů TNF (tumor necrosis factor). Vazba RANKL na jeho receptor RANK je nezbytnou podmínkou diferenciace, aktivace a přežívání osteoklastů [1]. RANKL je exprimován na povrchové membráně stromálních buněk kostní dřeně, aktivovaných T buněk a prekurzorů osteoblastů [1]. Naproti tomu RANK je exprimován na prekurzorech osteoklastů a na osteoklastech.

Aktivace receptoru RANK navázáním jeho ligandu RANKL spouští signální kaskádu a navozuje změnu exprese různých genů umožňujících diferenciaci a funkci osteoklastů. Některé geny mohou být exprimovány také prostřednictvím TNF-a a IL-1, osteoklastogenní aktivita RANK je však až stokrát vyšší než u jiných receptorů. RANKL se uplatňuje ve všech stupních vývoje preosteoklastů za předpokladu, že byl myeloidní progenitor osteoklastů iniciován navázáním makrofágového faktoru stimulujícího tvorbu kolonií na jeho receptor na progenitoru. Tuto iniciaci brzdí glukokortikoidy, a proto při hyperkortizolismu vázne diferenciace osteoklastů a jejich schopnost resorbovat kost. Protože osteoklasty jsou signálně spřaženy s osteoblasty, zhoršuje se při utlumené funkci osteoklastů i kostní novotvorba [2].

Aktivaci receptoru RANK jeho ligandem moduluje za fyziologických i patologických stavů osteoprotegerin (OPG), solubilní glykoprotein secernovaný řadou buněk mezenchymálního původu, zejména osteoblasty a stromálními buňkami kostní dřeně. OPG brání interakci RANKL s RANK na osteoklastech a jejich prekurzorech a tlumí tak osteoresorpci. Vyrovnaná produkce OPG a RANKL je podmínkou rovnováhy mezi osteoresorpcí a novotvorbou kostní hmoty. Fyziologicky je tato rovnováha porušena při nedostatku estrogenů u žen po menopauze, za patologických stavů je porušena účinkem prozánětlivých cytokinů, glukokortikoidů, hormonů štítné žlázy, parathormonu nebo kalcitriolu. Příznivý účinek podávání estrogenů nebo selektivních modulátorů estrogenových receptorů na množství a kvalitu kostní hmoty a snížení rizika zlomenin byl vysvětlen úpravou rovnováhy mezi produkcí OPG a RANKL v kostních buňkách [3]. OPG by byl ideálním antiresorpčním lékem, protože stupněm jeho dávky by bylo možné regulovat osteoresorpci. Klinické využití OPG je však znevýhodněno jeho velmi krátkým poločasem. Ve farmakoterapii osteoporózy a dalších kostních onemocnění se proto uplatnil denosumab, který podobně jako OPG brání aktivaci RANK jeho ligandem. Na rozdíl od aminobisfosfonátů se denosumab nehromadí ve skeletu, dosahuje rychlejšího nástupu účinků a jeho efekty na osteoklastickou osteoresorpci jsou po vysazení léku rychle reverzibilní. Pro použití v klinické praxi byla účinnost denosumabu ověřena ve třech indikacích: pro léčbu osteoporózy u žen po menopauze, pro léčbu úbytku kostní hmoty vzniklého u mužů v souvislosti s androgen deprivační terapií a pro léčbu úbytku kostní hmoty navozeného u žen adjuvantní terapií inhibitory aromatázy [4, 5]. Cílem tohoto článku je podat informace o účinnosti a bezpečnosti této léčby při postmenopauzální osteoporóze.

Účinnost

Po podkožním podání 60 mg denosumabu bylo v průměru za 10 dní dosaženo maximální sérové koncentrace léku 6 mg/ml a snížení osteoresorpce bylo maximální, nezávisle na dávce denosumabu [6]. Sérová koncentrace markeru osteoresorpce (CTX1, C-telopeptid kolagenu I, ukazatel degradace kolagenu typu 1) se do 3 dnů snížila o 87 %, viz graf 1. Poté klesaly sérové koncentrace denosumabu s poločasem 26 dní (6–52 dní). Pokud je denosumab přítomen v krevním oběhu, brání diferenciaci osteoklastů a blokuje jejich aktivitu. Doba přetrvávání těchto účinků závisí na velikosti podané dávky léku. Po aplikaci denosumabu (1 mg/kg) zůstává osteoresorpce utlumena po dalších 6 měsíců. Protože aktivity osteoklastů a osteoblastů jsou spřaženy, snižuje se během 3 měsíců také sérová koncentrace markerů kostní novotvorby. Na základě výsledků klinických studií byla pro klinické užití zvolena dávka 60 mg s.c. jednou za 6 měsíců [7]. Pokud se lék takto opakovaně podává, zůstává na konci každého dávkovacího intervalu koncentrace CTX1 utlumena o 45–80 %, tedy v průměru méně než v prvním měsíci. Vypovídá to o reverzibilitě účinku denosumabu na remodelaci kosti. Pokud po 6 měsících není lék podán, dosáhnou markery kostního obratu hladin před zahájením léčby obvykle během dalších 9 měsíců. Hodnota BMD se přitom vrací do přibližně předléčebných úrovní, ale zůstává ještě 18 měsíců po poslední dávce vyšší než u placeba. K udržení účinku je tedy třeba denosumab podávat opakovaně. Při znovuzahájení léčby denosumabem jsou změny BMD a ukazatelů kostního metabolického obratu obdobné jako na samotném začátku léčby (graf 1).
Výpověď biochemických ukazatelů byla potvrzena histomorfometrickým vyšetřením vzorků kosti získaných biopsií u 92 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo s úbytkem kostní hmoty, které dříve nebyly léčeny anebo přešly z dřívější léčby alendronátem na 1–3letou léčbu denosumabem [8]. Aktivační frekvence (pravděpodobnost nové remodelace v úseku kostní jednotky) byla v průměru snížena o 99 %. Vzorky kosti vykazovaly normální architekturu kosti bez poruchy mineralizace, bez přítomnosti vláknité kosti či fibrózy kostní dřeně. Po ukončení léčby se histomorfometrické ukazatele remodelace kosti zvýšily.

Pokud se 60 mg denosumabu podávalo opakovaně v intervalu 6 měsíců, nebyla zjištěna kumulace nebo změna farmakokinetiky léku. Farmakokinetika denosumabu byla podobná u mužů i žen, nebyla ovlivněna rasou, věkem ani základní diagnózou a byla konzistentní v širokém rozmezí tělesných hmotností. Při léčbě denosumabem nebyl v klinických hodnoceních pozorován výskyt neutralizujících protilátek.

Účinnost denosumabu podávaného v dávce 60 mg s.c. injekcí jednou za 6 měsíců po dobu tří let byla dokumentována u postmenopauzálních žen (7808 žen ve věku 60–91 let, z nichž 23,6 % mělo prevalentní zlomeniny obratlů) se vstupní hodnotou BMD bederní páteře nebo celé kyčle v rozmezí -2,5 až -4,0 T-skóre [7, 9–11]. Absolutní pravděpodobnost zlomeniny během dalších 10 let byla u uvedeného souboru žen na začátku studie v průměru 18,6 % pro hlavní osteoporotické zlomeniny a 7,2 % pro zlomeninu kyčle. Ženy, které měly jiná onemocnění, nebo ženy, kterým byla podávána jiná léčba, jež mohla mít účinky na kost, byly z klinického hodnocení vyřazeny. Ženy přijímaly denně nejméně 1000 mg vápníku a 400 IU vitaminu D.

Léčba denosumabem významně snížila riziko nových zlomenin obratlů (po 3 letech o 68 %), viz graf 2. Prodělané obratlové zlomeniny významně zvyšují riziko dalších obratlových i neobratlových fraktur a riziko úmrtí. Protože v klinické studii denosumabu byla většina žen mladších a bez dříve prodělané zlomeniny, je uvedený výsledek ujištěním, že léčba nejenom zvýší BMD, ale také významně ovlivní riziko první zlomeniny obratle. Incidence zlomenin kyčle za tříleté období byla při léčbě denosumabem (0,7 %) významně nižší než u kontrolní skupiny (1,2 %, p < 0,05). Léčbou bylo riziko zlomeniny kyčle sníženo o 40 % (graf 3). Pro farmakoekonomické hodnocení přínosu léčby je zvláště důležitý výsledek analýzy účinnosti léčby u žen ve věku nad 75 let. V tomto věkovém období se bez léčby exponenciálně zvyšuje incidence nejenom zlomenin obratlů, ale také nákladných zlomenin v oblasti kyčle. U žen v této věkové skupině bylo při podávání denosumabu relativní riziko sníženo o 62 % (1,4% absolutní snížení rizika, p < 0,01).

Konečně je u žen léčených denosumabem nutné uvést snížení rizika neobratlových zlomenin (po 3 letech o 20 %), viz graf 3. Tyto zlomeniny jsou nejvýznamnější příčinou nemocnosti v důsledku zlomeniny (93 % prostonaných dnů). Pokud se účinnost léčby hodnotila u žen s osteoporózou v proximálním femuru (T-skóre ≤ 2,5), bylo relativní riziko neobratlových zlomenin sníženo o 35 % (4,1% snížení absolutního rizika, p < 0,001). Snížení incidence nových zlomenin obratlů, nevertebrálních zlomenin a zlomenin kyčle při léčbě denosumabem bylo během 3letého období konzistentní, bez ohledu na vstupní 10leté riziko zlomeniny.

Snížení rizika zlomenin oproti neléčeným ženám je při léčbě denosumabem důsledkem jednak zvýšení tvrdosti kosti (BMD), jednak zastavení osteoresorpce (uchování mikroarchitektury kosti). Účinek denosumabu na BMD se podobně jako u jiných antiresorpčních léků uplatňuje zejména během prvních 6 měsíců, kdy i při zcela zastavené osteoresorpci pokračuje činnost osteoblastů a dříve vytvořené resorpční kavity se vyplňují novou organickou hmotou, do které se ukládá minerál (primární mineralizace). V takto vytvořené kostní hmotě i ve starší neresorbující se kosti pokračuje sekundární mineralizace. Protože denosumab se oběhem dostává do všech míst skeletu, zvyšovala se po 1, 2 a 3 letech léčby významně (v porovnání s placebem) denzita kostního minerálu (BMD) nejenom v bederní páteři (o 9,2 %) a velkém trochanteru (o 7,9 %), kde převažuje trámčitá kostní hmota, ale také v místech s převahou kortikalis (v proximálním femuru o 6,0 %, v krčku femuru o 4,8 %, v distální třetině radia o 3,5 % a v celém těle o 4,1 %, vždy p < 0,0001). Při pokračujícím útlumu osteoklastické osteoresorpce pokračuje v celém skeletu sekundární mineralizace kostní hmoty a je nadále zpomaleno zhoršování mikroarchitektury kosti.

Bezpečnost

Kromě účinnosti je v klinické praxi významným kritériem bezpečnost léčby pro kost a pro ostatní tkáně. Protože funkce kostních buněk jsou spřaženy, je při léčbě utlumena primárně osteoresorpce, ale později také aktivita osteoblastů. Pro dlouhodobý úspěch léčby je důležité, aby byla zachována obnova kostní hmoty, nezbytná pro průběžné odstraňování poškozených úseků kosti a pro průběžné obnovování elasticity kosti novou organickou matrix. U zdravých dospělých lidí se trámčitá kostní hmota obnovuje po 4 letech, zatímco obměna kortikální kostní hmoty trvá 20 až 25 let. Dlouhodobě zpomalená remodelace kosti (např. po dlouhodobé léčbě velmi účinnými aminobisfosfonáty nebo při hypotyreóze) může zhoršovat kvalitu kosti a zvyšovat riziko zlomenin [12, 13]. Z hlediska dlouhodobé bezpečnosti pro kost je proto důležité, že během 3 let léčby denosumabem kontrolované placebem nebyly zjištěny nežádoucí účinky léčby na kvalitu kosti. Současně víme, že pokud by taková pochybnost vznikla, už v krátké době po ukončení léčby denosumabem se remodelace kosti plně upravuje.

Důležitá je možnost podávat denosumab i pacientům se zhoršenými funkcemi ledvin. Ve studii, která sledovala 55 pacientů s různými stupni funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, neměl stupeň poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku denosumabu. Také se nepředpokládá, že by farmakokinetiku denosumabu ovlivnily poruchy funkce jater, protože játra se nepodílejí na vylučování monoklonálních protilátek. V pediatrické populaci do 18 let zatím nebyla účinnost a bezpečnost denosumabu hodnocena. Podle výsledků preklinických zkoušek může denosumab narušit růst kostí u dětí a může bránit prořezávání zubů.

Nežádoucí účinky pozorované při léčbě denosumabem (infekce kůže, močových cest a horních cest dýchacích, obstipace, bolesti končetin, hypokalcemie) nebyly v klinických studiích zaznamenány významně častěji než u kontrolní skupiny, která dostávala placebo. Hypokalcemií byli více ohroženi pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 0,5 ml/s) nebo pacienti dialyzovaní, pokud neužívali vápník. Uspokojivé byly také výsledky preklinických zkoušek. U makaků neměly vysoké dávky denosumabu (vedly k systémové expozici 100–150krát vyšší, než jaké je dosahováno po podání doporučených dávek u člověka) žádný vliv na fyziologii kardiovaskulární soustavy, reprodukční schopnost a nevyvolaly ani poškození plodu ani žádnou specifickou toxickou reakci u cílových orgánů. Mechanická odolnost kosti se zlepšila a histologický nález v kosti byl normální. U dospívajících primátů, kterým byl aplikován denosumab ve 27násobku a 150násobku klinické expozice (dávka 10 a 50 mg/kg), však byly zjištěny abnormality růstových plotének. Geneticky upravené myši postrádající RANK nebo RANKL vykazovaly nižší tělesnou hmotnost, snížený růst kosti a nedostatečné prořezávání zubů. U dospělých jedinců nebyly zjištěny poruchy imunity.

Kontraindikacemi léčby denosumabem jsou hypokalcemie a hypersenzitivita na denosumab nebo na některou z pomocných látek v roztoku. Těhotné ženy by neměly být denosumabem léčeny. U pacientů s pokročilým maligním nádorovým onemocněním léčených 120 mg denosumabu jednou za měsíc může být (podobně jako při léčbě aminobisfosfonáty) závažnou komplikací osteonekróza čelisti. Mezi její známé rizikové faktory patří zhoubné nádory s kostními lézemi, souběžná léčba (např. chemoterapie, antiangiogenní léčba biologickými léčivými přípravky, podávání kortikoidů, radioterapie hlavy a krku), špatná hygiena dutiny ústní, extrakce zubů a přidružená onemocnění (např. preexistující dentální onemocnění, anémie, koagulopatie, infekce) a předchozí léčba bisfosfonáty. Ani pacienti s osteoporózou, pokud mají tyto rizikové faktory, by neměli po dobu léčby denosumabem podstupovat invazivní zubní zákroky.

Závěr

Denosumab je mimořádně účinným antiresorpčním lékem, který se (na rozdíl od aminobisfosfonátů) nehromadí ve skeletu a má velmi rychlý nástup účinků. Klinicky se antiresorpční účinky denosumabu po 3 letech uplatňují významným snížením rizika všech typů nízkotraumatických zlomenin, bez významných nežádoucích efektů. Účinky denosumabu na osteoklastickou osteoresorpci a remodelaci kosti jsou po přerušení léčby rychle a plně reverzibilní. Subkutánní aplikace léku každých 6 měsíců zajišťuje plnou compliance a umožňuje potřebný kontakt lékaře s pacientem, což je dalším důležitým předpokladem adherence k léčbě. Léčba není ani po 3 letech spojena s významným nežádoucím účinkem. Podávání léku není omezeno stavem renálních funkcí nemocných, což je mimořádně důležité v populaci starších osob nebo diabetiků. V dosud provedených klinických studiích léčby postmenopauzální osteoporózy však nebyly sledovány ženy, které měly jiná závažná onemocnění, a ženy, jimž byla podávána jiná léčba s účinky na kost. Při rozhodování o léčbě nemocných se zlomeninou nebo s denzitometricky prokázanou osteopenií nebo osteoporózou je proto třeba diferenciálně diagnosticky vyloučit jiná metabolická a nádorová onemocnění skeletu a různé typy sekundární osteoporózy. Zejména je třeba před zahájením léčby ověřit saturování pacienta vitaminem D a během léčby trvale zajišťovat doporučený celkový denní příjem vápníku (1200 mg) a vitaminu D (800 IU). Denosumab je vítaným rozšířením palety antiresorpčních léků, které usnadní rozhodování lékaře o nejvhodnějším způsobu terapie pro jednotlivé pacientky. Od denosumabu lze očekávat další zlepšení adherence k léčbě, a tedy lepší využití vynaložených finančních prostředků [14].