Eribulin v léčbě metastatického karcinomu prsu

Metastatický karcinom prsu je chemosenzitivní onemocnění. Chemoterapie je jedním ze základních léčebných postupů u všech typů karcinomu prsu. Díky novým léčebným možnostem se prodlužuje přežívání pacientek  s metastatickým karcinomem prsu a zvyšuje se i počet použitých léčebných režimů. Eribulin mesylát je inhibitor mikrotubulů netaxanového typu. Podle výsledků klinické studie fáze III, která byla vedena pod názvem EMBRACE, měly pacientky léčené eribulinem lepší celkové přežití než pacientky léčené TPC (treatment of physician´s choice), poměr rizik – HR = 0,81; interval spolehlivosti – CI: 0,67–0,96; p = 0,014. Medián celkového přežití byl 13,2 měsíce (95% CI: 12,1–14,4) u pacientek léčených eribulinem a 10,5 měsíce (95% CI: 9,2–12,0) u pacientek léčených TPC. Eribulin je další cytostatikum, které může prodloužit přežívání pacientek s karcinomem prsu.

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější malignitou žen v České republice [1]. Metastatický karcinom prsu je i v současné době nevyléčitelným onemocněním. Hlavním cílem léčby je prodloužení života pacientek, kontrola progrese onemocnění, zmírnění symptomů nemoci a zlepšení kvality života. Přestože časná diagnostika a nové léčebné možnosti zlepšily v posledních letech přežívání pacientek s karcinomem prsu přibližně o 1 % ročně, pětileté přežívání pacientek s metastatickým karcinomem prsu je nižší než 25 % [2]. Díky screeningu je až 90 % karcinomů prsu diagnostikováno ve stadiu, kdy je onemocnění potenciálně kurabilní [3]. U více než poloviny těchto pacientek se ale po skončení adjuvantní léčby objeví lokální nebo vzdálená recidiva onemocnění [4].

I když hlavní zřetel v klinických studiích je dnes kladen především na cílenou léčbu, v běžné klinické praxi zůstává chemoterapie základním léčebným postupem. Cílená léčba je v klinické praxi dostupná pouze pro pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu. V současné době neexistuje jednoznačné doporučení pro použití chemoterapie pro první linii léčby metastatického karcinomu prsu. Léčba vyžaduje od lékaře určitou zkušenost. Při volbě léčebné strategie je potřeba zvažovat agresivitu samotného onemocnění, toxicitu předchozí léčby, účinnost předchozí léčby, preference pacientky a její interkurence. U velké části pacientek je zcela dostačující monoterapie cytostatikem. Dvě metaanalýzy klinických studií prokázaly, že kombinovaná chemoterapie dosahuje lepších léčebných výsledků (lepší léčebná odpověď, delší interval do progrese a hraničně lepší celkové přežívání) než monoterapie, i když za cenu vyšší toxicity. Vzhledem k racionalizaci léčby metastatického karcinomu prsu jsou pacientky léčeny chemoterapií dlouhodobě, někdy i několik let. Díky novým léčebným možnostem se prodlužuje přežívání pacientek s metastatickým karcinomem prsu a zvyšuje se i počet použitých léčebných režimů [5]. Léčba značně předléčených pacientek v dobrém celkovém stavu se stává výzvou. Každé nové účinné cytostatikum jim může přinést naději na delší přežívání.

Eribulin

Eribulin mesylát je inhibitor mikrotubulů netaxanového typu. Jedná se o syntetický analog halichondrinu B, přirozený produkt, který byl izolován z mořské houby Halichondria okadai. Eribulin se v buňce váže na β-tubulin a inhibuje tak tvorbu mikrotubulů. Mechanismus účinku je odlišný od mechanismu účinku taxanů, s nimiž nemá zkříženou rezistenci [6].

Klinické studie fáze II

Léčebná účinnost eribulinu byla zkoušena v klinických studiích fáze II. Všechny pacientky byly předléčeny taxany.
V první klinické studii byla u celkem 103 pacientek hodnocena účinnost a tolerance eribulinu. Eribulin byl podáván v krátké 2–5minutové infuzi v dávce 1,4 mg/m2 v den 1, 8 a 15 každých 28 dní. Vzhledem k vysoké myelotoxicitě byl během studie režim upraven na podání pouze v den 1 a 8 každých 21 dní. Primárním cílem byla léčebná odpověď, která byla zaznamenána u 11,5 % pacientek. Medián délky trvání léčebné odpovědi byl 5,6 měsíce [7].
Ve druhé klinické studii fáze II dostávalo celkem 291 pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, které byly předléčené taxany, antracykliny a kapecitabinem, léčbu eribulinem v dávce 1,4 mg/m2
v den 1 a 8 každých 21 dní. Léčebná odpověď byla zaznamenána u 9,3 % pacientek, stabilizace nemoci u 46,5 % pacientek. Medián trvání léčebné odpovědi byl 4,1 měsíce. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla neutropenie (54 %; febrilní neutropenie 5,5 %), leukopenie (14 %) a astenie (10 %) [8].

Klinické studie fáze III

Povzbudivé výsledky klinických studií fáze II vedly záhy k navržení klinické studie fáze III, která byla vedena pod názvem EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician’s Choice Versus E7389; NCT00388726; E305). Tato otevřená multicentrická randomizovaná klinická studie srovnávala léčbu eribulinem proti léčbě vybrané ošetřujícím lékařem (TPC – treatment of physician´s choice) u značně předléčených pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Eribulin byl podáván v dávce 1,4 mg/m2 nitrožilně během 2–5 minut v den 1 a 8 každých 21 dní. Léčba zvolená ošetřujícím lékařem byla definována jako monoterapie cytostatikem schváleným pro léčbu karcinomu prsu, biologická léčba, hormonální léčba, radioterapie nebo samotná symptomatická léčba.

Primárním cílem studie bylo celkové přežití pacientek. Je to odvážný cíl, pokud si uvědomíme, že se jedná o lék zkoušený v několikáté linii léčby metastatického karcinomu prsu. Sekundárními cíli byla doba do progrese onemocnění, celková léčebná odpověď a trvání léčebné odpovědi. Do studie bylo zařazeno celkem 762 pacientek, 508 do ramene s eribulinem a 254 do ramene s TPC. Jednalo se o značně předléčenou skupinu pacientek. Medián předchozích léčebných režimů byl 4. Do ramene s TPC bylo zařazeno celkem 96 % pacientek léčených chemoterapií, především vinorelbinem (25 %), gemcitabinem (19 %) a kapecitabinem (18 %). Hormonální léčba byla podávána 4 % pacientek.Celkem 73 % pacientek bylo předléčeno kapecitabinem; 16 % pacientek mělo HER2-
-pozitivní karcinom prsu a 19 % karcinom prsu triple-negativní. Medián trvání léčby u pacientek s eribulinem byl 2,1 měsíce (rozmezí 0,03–21,2) a 1,0 měsíce pro pacientky ve druhém rameni, které byly léčeny chemoterapií (rozmezí 0,8–6,2). Nejčastějším místem výskytu metastáz byl skelet a játra; 51 % pacientek mělo postiženo nejméně tři orgány.

Studie splnila primární cíl. V aktulizované analýze (76 %, resp. 80 % ukončených případů) měly pacientky léčené eribulinem lepší celkové přežití než pacientky léčené TPC (poměr rizik – HR = 0,81; interval spolehlivosti – CI: 0,67–0,96; p = 0,014). Medián celkového přežití byl 13,2 měsíce (95% CI: 12,1–14,4) u pacientek léčených eribulinem a 10,5 měsíce (95% CI: 9,2–12,0) u pacientek léčených TPC (graf 1). Medián přežití bez progrese onemocnění byl 3,7 měsíce (95% CI: 3,3–3,9) u pacientek s eribulinem a 2,2 měsíce (2,1–3,4) u pacientek s TPC (HR = 0,87; 95% CI: 0,71–1,05; p = 0,137) při nezávislém hodnocení, kdy byla část pacientek (s nedostupnými daty o měřitelném onemocnění) cenzorována. Při hodnocení zkoušejícími, které zahrnulo i tyto pacientky, představoval medián přežití bez progrese onemocnění 3,6 měsíce (95% CI: 3,3–3,7) u pacientek s eribulinem a 2,2 měsíce (95% CI: 2,0–2,6) u pacientek s TPC (HR = 0,76; 95% CI: 0,64–0,90; p = 0,002). Objektivní léčebná odpověď byla 12 % v rameni s eribulinem a 5 % u TPC (p = 0,002).

Závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 25 % pacientek s léčbou eribulinem a u 26 % pacientek s TPC. Nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby, se objevily u 13 % pacientek s eribulinem a 15 % pacientek s TPC. Nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientek léčených eribulinem byla neutropenie, astenie, alopecie a periferní neuropatie. Neutropenie byla pozorována u 52 % pacientek léčených eribulinem (45 % stupně 3 a 4) a v 30 % u pacientek léčených TPC [10]. Nehematologické nežádoucí účinky jsou shrnuty v tab. 1.Eribulin je prvním cytostatikem, které prokázalo přínos v parametru celkového přežívání u předléčených pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Na základě těchto výsledků byl eribulin schválen k léčbě metastatického karcinomu prsu.

Diskuse

Část pacientek s metastatickým karcinomem prsu může při dobře zvolené léčbě žít léta s dobrou kvalitou života. Postupem času se měnila léčebná strategie metastatického karcinomu prsu v rámci mezinárodních doporučení. U pacientek, které mají nádory pozitivní na estrogenní receptory (ER) a nehrozí jim viscerální krize, je doporučena hormonální léčba a chemoterapie až po jejím selhání. Monoterapie je preferována před kombinovanou léčbou, s výjimkou pacientek s rychle progredujícím agresivním onemocněním. Pacientky tak mohou být léčeny několika řadami chemoterapie a zůstávat v dobré celkové kondici. Další léčba této skupiny pacientek se stává výzvou. Je těžké najít časem cytostatikum, které by nemělo zkříženou rezistenci s předchozími. Metastatický karcinom prsu je inkurabilní onemocnění, a proto jedním z hlavních kritérií výběru léčby je i její tolerance a způsob podání. Nejčastěji používanými cytostatiky v monoterapii jsou taxany, vinorelbin, kapecitabin, všechny s relativně dobrou tolerancí. Eribulin se nyní jeví jako optimální cytostatikum pro pacientky, které byly těmito léky předléčeny a jsou v dobrém klinickém stavu. Je to jediné cytostatikum, jež prokázalo účinnost v tak pozdní linii léčby, navíc v parametru signifikantního zlepšení celkového přežívání. Optimální je i způsob podání – krátká pětiminutová infuze.
V roce 2012 byly na konferenci SABCS prezentovány Kaufmanem výsledky klinické studie fáze III, srovnávající eribulin s kapecitabinem [11]. Do studie bylo zařazeno celkem 1102 pacientek s metastatickým karcinomem prsu předléčených antracyklinem a taxanem. Studie neprokázala rozdíl v účinnosti srovnávaných léků. V roce 2013 byly na stejné konferenci prezentovány aktualizované výsledky této klinické studie. V analýze podskupin byl eribulin účinnější v parametru celkového přežívání u pacientek s HER2-negativním, ER-negativním a triple-negativním karcinomem prsu.

Tyto výsledky byly široce diskutovány v kontextu výborných výsledků studie EMBRACE. Charakteristika pacientek zařazených do obou studií nebyla identická, nelze proto očekávat stejný výsledek. To však nemění nic na faktu, že eribulin je cytostatikum účinné u značně předléčené skupiny pacientek a může zlepšit jejich prognózu a prodloužit přežívání při dobré kvalitě života.V Masarykově onkologickém ústavu jsme v rámci studie EMBRACE měli možnost léčit celkem 29 pacientek: 17 jich bylo léčeno eribulinem a 12 pacientek dostávalo TPC (ve většině případů se jednalo o kapecitabin nebo taxan); 9 pacientek v rameni s eribulinem bylo předléčeno čtyřmi a více řadami chemoterapie, 4 pacientky byly předléčeny trastuzumabem. Léčebnou odpověď ve smyslu parciální remise jsme pozorovali u 5 pacientek, u dalších 3 nemocných došlo ke stabilizaci onemocnění. Pacientky lék výborně snášely. K častěji pozorovaným nežádoucím účinkům, stejně jako ve studii EMBRACE, patřila neutropenie a neurotoxicita. Je však nutné podotknout, že všechny pacientky byly předléčeny taxany, některé i opakovaně, a že do studie vstupovaly už s neurotoxicitou z předchozí léčby. Optimálním se nám jevil způsob aplikace cytostatika, krátká pětiminutová infuze, kterou tato skupina pacientek ocenila. Z našeho pohledu se tedy jedná o cytostatikum s dobrou tolerancí a dobře zvladatelnou toxicitou. Opatrnost bychom doporučovali pouze u pacientek s neurotoxicitou z předchozí léčby.

Úhrada

Eribulin byl schválen k léčbě metastatického karcinomu prsu v celé EU (centralizovanou procedurou) 17. 3. 2011. V ČR je hrazen v režimu dočasné úhrady jako vysoce inovativní léčivý přípravek od 1. 1. 2014 s následujícím indikačním omezením: Eribulin je hrazen v monoterapii v léčbě pacientů o výkonnostním stavu dle ECOG 0–2 s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s prokázanou progresí po nejméně třech chemoterapeutických režimech zaměřených na pokročilé nebo metastatické onemocnění. Předchozí léčba musí zahrnovat antracyklin, taxan a kapecitabin, s výjimkou případů, kdy u pacientů byla léčba těmito přípravky kontraindikována. Léčba je hrazena do progrese onemocnění.

Závěr

Metastatický karcinom prsu je dnes považován za chronicky léčitelné onemocnění. I když pozornost odborné veřejnosti je dnes věnována hlavně novým cíleným lékům, v klinické praxi jsou tyto přípravky dostupné pouze pro pacientky s HER2-pozitivním karcinomem prsu, které představují pouze 12 % všech pacientek s karcinomem prsu. Chemoterapie zůstává nadále základním léčebným postupem pro léčbu všech typů metastatického karcinomu prsu a každé další účinné cytostatikum může zlepšit prognózu žen s tímto onemocněním.