Ezetimib – selektivní inhibitor absorpce

Vývoj v oblasti léčby dyslipidémie se v posledních letech přesouvá z oblasti snížení syntézy cholesterolu k inhibici resorpce cholesterolu a žlučových kyselin. Duvodem je zjištění, že inhibice steroidogeneze na všech úrovních (s výjimkou inhibitoru HMG-CoA reduktázy – statinu – a inhibitoru skvalensyntázy) vede ke kumulaci toxických meziproduktu. O pozornosti, která je věnována enterocytu, svědčí řada nových skupin hypolipidemik: blokátory enterálního transportního systému, inhibitory acyl-CoA-cholesterolacyltransferázy, inhibitory mikrozomálního transportního proteinu či agonisté hepatálního receptoru X stimulující enterální exkreční systém steroidu. Prvním z této řady, který byl zaveden do klinického užití, je ezetimib (obr. 1). Toto nové léčivo přichází aktuálně v době, kdy se zpřísňují kritéria dosažení cílových hodnot zejména LDL cholesterolu, HDL cholesterolu i triglyceridu a kdy zjišťujeme, že bez kombinace hypolipidemik těchto vytyčených cílu často nedosáhneme.

Vývoj v oblasti léčby dyslipidémie se v posledních letech přesouvá z oblasti snížení syntézy cholesterolu k inhibici resorpce cholesterolu a žlučových kyselin. Duvodem je zjištění, že inhibice steroidogeneze na všech úrovních (s výjimkou inhibitoru HMG-CoA reduktázy – statinu – a inhibitoru skvalensyntázy) vede ke kumulaci toxických meziproduktu. O pozornosti, která je věnována enterocytu, svědčí řada nových skupin hypolipidemik: blokátory enterálního transportního systému, inhibitory acyl-CoA-cholesterolacyltransferázy, inhibitory mikrozomálního transportního proteinu či agonisté hepatálního receptoru X stimulující enterální exkreční systém steroidu. Prvním z této řady, který byl zaveden do klinického užití, je ezetimib (obr. 1). Toto nové léčivo přichází aktuálně v době, kdy se zpřísňují kritéria dosažení cílových hodnot zejména LDL cholesterolu, HDL cholesterolu i triglyceridu a kdy zjišťujeme, že bez kombinace hypolipidemik těchto vytyčených cílu často nedosáhneme.

Mechanismus účinku

Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáčovém lemu membrány enterocytu (obr. 2). Blokáda vstřebávání je dusledkem přímého účinku léčiva na transportní protein Niemann-Pick C1 Like Protein 1 (NPC1L1). Tento protein, který hraje v resorpci cholesterolu klíčovou roli, je přítomen zejména v proximální části tenkého střeva a v duodenu, tedy v místech maximálního vstřebávání cholesterolu [1] . Blokáda je selektivní a vysoce účinná, takže je absorpce inhibována až z 92–96 %, aniž by bylo ovlivněno vstřebávání žlučových kyselin nebo jiných tuku či steroidu.

Díky enterohepatálnímu oběhu cholesterolu, který má asi 4x větší obrat, než je příjem cholesterolu v potravě, je účinek ezetimibu do velké míry nezávislý na příjmu cholesterolu v potravě. To znamená, že účinek je zachován i při přísné antiaterogenní dietě.

Vlastní pokles absorpce cholesterolu muže být provázen kompenzatorním zvýšením biosyntézy cholesterolu v játrech, z tohoto duvodu je zvláště výhodné ezetimib kombinovat s inhibitory syntézy sterolového jádra, tj. se statiny. Kombinace blokády vstřebání exogenního cholesterolu, zvýšeného vylučování cholesterolu do střeva v rámci enterohepatální cirkulace a snížení biosyntézy vede k velmi významnému snížení jak celkového, tak zvláště LDL cholesterolu. Pokles nabídky LDL cholesterolu vede zákonitě ke zvýšení exprese LDL receptoru v periferii a zvýšenému vychytávání LDL z plazmy.

Farmakokinetika

Po perorálním podání je ezetimib rychle absorbován a přímo ve střevní stěně dochází z více než 95 % ke glukuronizaci. Po pruchodu portálním oběhem je vychytán v játrech a žlučí vyloučen do střeva. Po absorpci dochází v cévní stěně k hydrolýze glukuronidu, vyloučení ezetimibu zpět do lumen střeva a po opětovném vstřebání se celý cyklus opakuje. Tímto enterohepatálním oběhem je zajištěn dlouhý účinek mateřské látky i metabolitu a vysoká koncentrace v místě pusobení. Jak mateřská látka, tak zejména glukuronid jsou zodpovědné za farmakologický účinek. Příjem potravy neovlivňuje vstřebávání. Ezetimib je vylučován převážně do stolice. Terminální biologický poločas eliminace je dlouhý, t1/2 je kolem 20–22 hodin u osob starších 60 let, u mladších věkových skupin se pohybuje kolem 13 hodin. Vzhledem k tomu, že u osob se střední či závažnou jaterní insuficiencí dochází k výrazné kumulaci ezetimibu i jeho metabolitu, není u nemocných s hepatopatií léčba doporučena. Renální selhání neprodlužuje významně účinek léčiva, a není proto nutno měnit dávkovací schéma [2]. Ezetimib neovlivňuje aktivitu P-450, a ani tento systém se na metabolismu nepodílí.

V preklinických studiích byl popsán prostup placentární bariérou a u potkaních plodu byla pozorována porucha vývoje skeletu. V klinických studiích nebyl ezetimib u těhotných testován. O přestupu do mateřského mléka nejsou informace. Podávání ezetimibu v těhotenství ani v laktaci není schváleno.

Klinické zkušenosti

Účinek i snášenlivost byly prověřovány v řadě klinických studií, do nichž bylo zavzato více než 10 tisíc nemocných léčených až dva roky. Ezetimib byl testován v monoterapii i v kombinaci u nemocných s polygenní i monogenní hypercholesterolémií či se smíšenou dyslipidémií.

Ezetimib v monoterapii

Účinek ezetimibu v monoterapii byl ověřován převážně u nemocných s primární polygenní hypercholesterolémií. Během 12 týdnu trvající léčby při denní dávce 1 mg, 5 mg a 10 mg (v kontrole s placebem) byl pozorován pokles LDL cholesterolu o 15 %, 16 % a 19 % (bez poklesu při podávání placeba). Série dalších studií s dávkou 10 mg ezetimibu konzistentně ukazuje pokles celkového cholesterolu o 13–15 %, LDL cholesterolu o 16–20 %, triglyceridu o 2–8 % a vzestup HDL cholesterolu o 2–4 % [3]. Je tedy dokumentován klinicky významný účinek na úpravu dyslipidémie v širokém rozmezí od dávky 1 mg do 10 mg.

Ezetimib v kombinaci se statiny

Pokles nabídky LDL cholesterolu navozený snížením resorpce v enterocytech spolu se zvýšenými ztrátami přerušením enterohepatálního cyklu muže stimulovat biosyntézu cholesterolu de novo v játrech, a tím oslabit výsledný účinek léku. Proto je tak výhodná kombinace ezetimibu s inhibitory steroidogeneze, zejména se statiny (obr. 3).

Účinek ezetimibu byl prověřován v kombinaci se všemi dostupnými statiny. V devíti studiích II. a III. fáze, do nichž bylo zařazeno více než 3 600 nemocných, byl standardně porovnáván ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci s ruznými dávkami statinu [3]. Pokles LDL cholesterolu při kombinaci se základní dávkou statinu (tj. s 10 mg atorvastatinu či simvastatinu) byl výraznější (pokles o 16–19 %) proti kombinaci s dávkami nejvyššími (tj. s 80 mg atorvastatinu či simvastatinu), kdy se pokles pohyboval mezi 7–13 %. Podobně je možno pozorovat, že účinek přidání ezetimibu je tím výraznější, čím menší účinek byl pozorován při léčbě samotným statinem. V Melaniho práci byla paralelně srovnávána kombinace 10 mg ezetimibu proti placebu s ruznými dávkami atorvastatinu, simvastatinu a pravastatinu. LDL cholesterol poklesl o 56 % proti 44 % (tj. o 12 %) při atorvastatinu, o 51 % proti 36 % (tj. o 15 %) při simvastatinu, o 39 % proti 21 % (tj. o 17 %) při terapii pravastatinem [4]. Klíčovými studiemi jsou práce Davidsona a práce Ballantyna [5,6]. Tito autoři porovnávali účinek kombinace ruzných dávek statinu (simvastatinu či atorvastatinu) v monoterapii či v kombinaci s ezetimibem. Bylo doloženo, že kombinace základní dávky statinu (tj. v obou případech 10 mg) v kombinaci s ezetimibem byla stejně účinná jako podání maximálně přípustné dávky (tj. u obou statinu 80 mg).

Pokles hladiny triglyceridu byl po přidání ezetimibu ke stávající léčbě statinem rovněž významný, pohyboval se kolem 9 %. Rovněž byla příznivě ovlivněna kombinací hladina antiaterogenního HDL cholesterolu. Její vzestup se pohyboval po přidání ezetimibu ke statinu kolem 4 %.

Pouze jedna studie se zabývala kombinací ezetimibu s fibrátem [7]. Při monoterapii fenofibrátem klesla hladina LDL cholesterolu o 14 %, při monoterapii ezetimibem o 22 % a při vzájemné kombinaci o 36 %.

Nutno zduraznit, že ve všech studiích byla léčba ezetimibem (v monoterapii i v kombinaci) velmi dobře snášena.

Shrneme-li, pak mužeme konstatovat, že kombinační léčba ezetimibem se statiny byla velmi výhodná. Při zachování účinnosti dovolila snížit dávku statinu z dávek maximálních na dávku základní. V praxi je takováto léčebná strategie výhodná, neboť významně sníží riziko toxických projevu vysokých dávek statinu. Navíc umožní rychlejší dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu bez nutnosti titrace dávky.

Indikace

Indikací ezetimibu jsou nemocní s dyslipidémií, kteří nedosáhli při léčbě běžně užívanými dávkami statinu cílových hodnot LDL cholesterolu. U těchto nemocných se kombinuje ezetimib se statiny. Další indikací je nesnášenlivost statinu vedoucí k ukončení léčby – zde je možné podat ezetimib v monoterapii.

Nežádoucí účinky

Snášenlivost ezetimibu v monoterapii i v kombinaci s jinými hypolipidemiky byla testována v klinických studiích u deseti tisíc nemocných. Incidence sledovaných jevu byla při monoterapii stejně frekventní jako při podávání placeba. V kombinaci se statiny se mírně zvýšila četnost asymptomatického vzestupu jaterních testu ve srovnání s monoterapií ezetimibem, ale oproti monoterapii statiny byla stejně častá. Rovněž incidence symptomatické myopatie či asymptomatického vzestupu kreatinkinázy se kombinací statinu s ezetimibem nezvýšila [3]. Dá se tedy konstatovat výborná snášenlivost a bezpečnost v monoterapii i v kombinaci se statiny.

Srovnání s ostatními hypolipidemiky

Ezetimib je zatím jediným dostupným hypolipidemikem inhibujícím vstřebávání cholesterolu v enterocytu. Poněkud odlišný účinek mají pryskyřice inhibující enterohepatální cyklus žlučových kyselin, a tímto zpusobem zvyšující odčerpávání cholesterolu ze společných zásob. Jejich hlavní indikace je obdobná – při nedostatečném účinku statinu dosáhneme kombinací obou skupin potenciace účinku. Ve srovnání s ezetimibem je léčba pryskyřicemi daleko huře snášena, zažívací potíže jsou příčinou toho, že zhruba polovina nemocných během několika měsícu léčbu vynechá, a jen výjimečně nemocní snášejí dlouhodobě optimální účinnou dávku. Denní dávka ezetimibu a pryskyřice je přitom cenově stejně náročná.

V porovnání se statiny je ezetimib jistě méně účinný ve snížení hladiny LDL cholesterolu, nicméně oba typy léčby nejsou konkurenty, ale velmi výhodně se vzájemně doplňují.

Lékové interakce

Vzhledem k tomu, že do metabolismu ezetimibu není zapojen cytochrom

P-450, není pravděpodobná interakce v této oblasti. V souhlase s tímto faktem nebyly pozorovány ani interakce na této úrovni se skupinou statinu. Ač bylo pozorováno zvýšení dostupnosti ezetimibu při kombinaci s fibráty, není tato interakce hodnocena jako klinicky významná. Naopak při kombinaci s cholestyraminem bylo pozorováno snížení vstřebávání ezetimibu, tato interakce se podílí na snížení aditivního účinku obou hypolipidemik. Vzájemná kombinace obou léčiv by proto měla být časově posunuta.

Dávkování

U dospělé populace ve všech věkových kategoriích i u dětí starších 10 let je doporučena dávka 10 mg ezetimibu podávaná jedenkrát denně. Testována však byla též dávka 5 mg denně rovněž s dobrým účinkem (obr. 4). Účinek ezetimibu není závislý na době podání (obr. 4). U nemocných s klinicky významnou hepatopatií není léčba ezetimibem vhodná, renální selhání naproti tomu není překážkou léčby, a není ani nutná úprava dávky. V čR je ezetimib registrován pod obchodními názvy Ezetrol a Zient (Schering-Plough, Merck Sharp & Dohme).

Závěr

Ezetimib je prvním klinicky užívaným léčivem ze skupiny hypolipidemik inhibujících vstřebávání cholesterolu ze střeva. V monoterapii se dociluje snížení hladiny aterogenního LDL cholesterolu zhruba o 20 %, v kombinaci se statiny obdobného aditivního účinku. Vyjdeme-li z „pravidla 6“, které říká, že každé zdvojnásobení dávky statinu sníží hladinu LDL cholesterolu přibližně o 6 %, pak onoho 20% snížení LDL cholesterolu by mělo být dosaženo až osminásobným zvýšením dávky statinu. Tato teoretická kalkulace byla potvrzena i v klinických studiích. Bylo dokumentováno, že přidání ezetimibu k základní dávce statinu bylo srovnatelně účinné či účinnější než monoterapie nejvyšší užívanou dávkou tohoto statinu. Z klinického i z farmakoekonomického pohledu je kombinační léčba výhodná. Kombinací ezetimibu se základní dávkou statinu je docíleno významného snížení LDL cholesterolu, které je srovnatelné s nejvyšší dávkou statinu v monoterapii. Frekvence nežádoucích účinku je přitom při kombinaci výrazně menší.

O podání ezetimibu je možné uvažovat všude tam, kdy ani vyšší dávkou statinu není dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu. V takovéto situaci se přidává ezetimib optimálně k základní dávce statinu. Monoterapie ezetimibem je na místě při závažné nesnášenlivosti statinu, pro kterou je nutné léčbu ukončit.