Fingolimod versus interferon beta‑1a u pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou (studie PARADIGMS)

Roztroušená skleróza (RS) se typicky objevuje v mladém dospělém věku, ale zhruba ve 3–5 % případů začíná, obvykle pod obrazem relabující‑remitující formy, již v dětství či v adolescenci. Léčba RS u pacientů mladších 18 let nebyla v randomizovaných studiích doposud příliš zkoumána. Většina injekčních léků první linie modifikujících chorobu, které jsou používány u dospělých nemocných, byla schválena Evropskou lékovou agenturou pro podání dětem starším 12 let. Data o předpokládané účinnosti a bezpečnosti léčby u pediatrických pacientů jsou odvozena z retrospektivních open­‑label studií, nikoliv z randomizovaných kontrolovaných klinických hodnocení. PARADIGMS byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, která si dala za cíl srovnat u pediatrických pacientů trpících RS léčbu fingolimodem s intramuskulárním podáváním interferonu beta‑1a (IFNβ‑1a).

Celkem 215 pacientů bylo randomizováno v 80 centrech ve 25 zemích k podávání fingolimodu (n = 107) nebo k léčbě IFNβ 1a. Průměrný věk pacientů byl 15,3 roku. Mezi rameny nebyl signifikantní rozdíl v počátečním stupni disability ani v počtu relapsů před léčbou, 63,3 % nemocných nebylo před vstupem do studie léčeno žádnými chorobu modifikujícími léky. Primární cílový ukazatel představoval roční míru relapsů (ARR), mezi sekundární cílové ukazatele patřily roční počet nových nebo zvětšených T2 vážených lézí na magnetické rezonanci (MR), doba do prvního relapsu, podíl pacientů bez relapsu, počet a objem lézí vychytávajících gadolinium a podíl pacientů bez lézí. Sledována byla rovněž bezpečnost léčby.

Léčba fingolimodem byla spojena s nižším ARR (ve skupině s fingolimodem 0,12, ve skupině s IFNβ 1a 0,67). Superioritu prokázal fingolimod i v sekundárních cílových ukazatelích – roční počet nových/zvětšených lézí na T2 váženém obraze byl u fingolimodu 4,39 a v rameni s IFNβ 1a 9,27. Medián doby do prvního relapsu byl u fingolimodu více než 720 dní (přesáhl délku trvání studie), u pacientů s IFNβ 1a 488 dní. Podíl pacientů bez relapsu v měsíci 24 činil pro fingolimod 85,7 % a pro IFNβ 1a 38,8 %. Incidence nežádoucích účinků v rameni s fingolimodem byla 88,8 %, v rameni s IFNβ 1a 95,3 %. Podávání fingolimodu bylo doprovázeno vyšší mírou výskytu závažných nežádoucích účinků. U 18 pacientů dostávajících fingolimod (16,8 %) byl zaznamenán alespoň jeden závažný nežádoucí účinek (infekce, leukopenie, křeče aj.), ve skupině s IFNβ 1a se jednalo o 7 pacientů (6,5 %).

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Komentář: Klinické hodnocení PARADIGMS

MUDr. Radek Ampapa

Centrum pro léčbu demyelinizačních onemocnění, Neurologické oddělení Nemocnice Jihlava

Fingolimod je perorální agonista sfingosin 1 fosfátových (S1P) receptorů. Působením na S1P receptory fingolimod zabraňuje vycestování T i B lymfocytů z lymfatických uzlin do krve. Očekávaným farmakodynamickým efektem fingolimodu je tedy lymfopenie, která může přetrvávat 1‒2 měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Rozsáhlé klinické hodnocení fáze III FREEDOMS zahrnovalo 1 272 pacientů s relabující remitující formou roztroušené sklerózy (RR RS) ve věku 18‒55 let. Skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) činilo 0,0‒5,5. Před zařazením do studie byla nutná přítomnost jednoho relapsu v posledním roce nebo dvou relapsů v posledních dvou letech. Srovnávána byla účinnost fingolimodu v dávce 1,25 mg a 0,5 mg denně proti placebu. Primárním cílovým ukazatelem studie byla roční míra relapsů (ARR). U pacientů léčených oběma dávkami fingolimodu došlo ve srovnání s placebem k signifikantnímu snížení ARR, u dávky 0,5 mg denně o 54 %. Podobně rozsáhlá studie TRANSFORMS prokázala u dospělé populace v klinických i magnetickorezonančních parametrech vyšší účinnost fingolimodu v porovnání s interferonem beta 1a (IFNβ 1a) aplikovaným jedenkrát týdně.

Na podkladě úspěšných výsledků z klinických zkoušek byl fingolimod schválen k léčbě dospělých pacientů s RR RS. V klinické praxi je již od roku 2010 užíván nejčastěji jako součást eskalačního konceptu léčby při nedostatečném efektu léků s nižší účinností (interferon beta, glatiramer acetát nebo teriflunomid). Méně často je léčba zahajována figolimodem jako lékem první volby, jedná se o případy s vysoce aktivní formou RR RS (indukční koncept léčby).

Fingolimod způsobuje po zahájení léčby přechodně mírnou bradykardii, proto není vhodný pro pacienty s poruchami srdečního rytmu. Před zahájením léčby se provádí EKG, případně holterovské monitorování EKG. Obě vyšetření slouží k odhalení pacientů s klinicky němými arytmiemi. Dále jsou vyšetřovány protilátky proti planým neštovicím a při negativním nálezu jsou pacienti před zahájením léčby očkováni. V den užití první tablety fingolimodu se pacient monitoruje 6 hodin. V průběhu léčby se pak provádějí pravidelné kontroly hodnot lymfocytů a jaterních testů. Dále je kontrolováno oční pozadí z důvodu možného rozvoje makulárního edému. Algoritmus zahájení a následné monitorace léčby fingolimodem je o něco náročnější, než je tomu u některých jiných léků, přesto je fingolimod v klinické praxi pacienty velmi dobře tolerován.

V roce 2018 byly zveřejněny výsledky klinického hodnocení PARADIGMS, které bylo zaměřeno na dětskou populaci ve věku 10‒17 let. Výsledky potvrdily vyšší efektivitu fingolimodu v porovnání s IFNβ 1a aplikovaným jedenkrát týdně intramuskulárně i v dětském věku. Primárním cílem byl opět parametr ARR. U pacientů léčených fingolimodem v průběhu dvou let trvání studie došlo v porovnání s IFNβ 1a k redukci ARR o 82 %. Podobně pozitivních výsledků bylo dosaženo u pacientů léčených fingolimodem i v sekundárních cílových parametrech.

Součástí studie bylo standardní sledování bezpečnosti. Počet závažných nežádoucích událostí byl četnější u pacientů léčených fingolimodem (16 případů oproti 7 u pacientů léčených IFNβ 1a). U čtyř pacientů (3,7 % nemocných léčených fingolimodem) byla klasifikována závažná nežádoucí událost jako „záchvat“ oproti jednomu případu ve skupině léčené IFNβ 1a. Ve studiích dospělé populace podobný rozdíl pozorován nebyl. Bude důležité sledování nežádoucích událostí v reálné klinické praxi pomocí národních registrů a observačních studií.

Možnost léčit fingolimodem i pacienty dětské populace představuje vítané rozšíření léčebných alternativ u dětských a adolescentních pacientů s RR RS. Lze předpokládat, že podobně jako u dospělé populace bude především indikován v klinických situacích nedostatečné účinnosti léčby IFNβ 1a nebo glatiramer acetátem, méně často pak může být zvolen jako lék první volby u pacientů s agresivní formou RS.