Ivabradin – první zástupce nové skupiny bradinů

Srdeční frekvence je velmi důležitým ukazatelem, který významně ovlivňuje nejen výskyt ischémie u nemocných s koronární aterosklerózou, ale zdá se, že ovlivňuje též životní prognózu. Možnost selektivního ovlivnění buněk sinusového uzlu, které určují srdeční rytmus, je proto v centru pozornosti nejen farmakologů, ale i kliniků zabývajících se kardiologií. Prvním představitelem nově konstituované skupiny označované jako bradiny, kterému bude v tomto článku věnována pozornost, je ivabradin, selektivní inhibitor buněk sinusového uzlu.

Metabolické nároky myokardu jsou vedle inotropního stavu myokardu, periferní rezistence a telediastolické náplně levé komory závislé na srdeční frekvenci. Možnosti koronární perfuze ovlivňuje výše diastolického tlaku, koronární rezistence (určená rezistencí v oblasti arteriol či významností koronární stenózy) a délka trvání diastoly, která opět vyplývá ze srdeční frekvence. V levé komoře totiž tlak při kontrakci myokardu významně převyšuje tlak v kapilárách, kapiláry kolabují, a proto je v systole koronární perfuze levou komorou minimální. Při stoupající srdeční frekvenci zákonitě klesá koronární průtok levou komorou. Zpomalení srdeční frekvence tak nejen sníží metabolickou spotřebu myokardu, ale též zásadním způsobem zvýší koronární průtok levou srdeční komorou.

Druhým aspektem je dopad srdeční frekvence na délku života. Ve skupině savců, resp. obratlovců platí, že délka života je nepřímo úměrná srdeční frekvenci čili hlodavci se srdeční frekvencí 200 až 300 tepů/min. mají výrazně kratší délku života než slon s frekvencí kolem 20 tepů a délkou života kolem 100 let či galapážská želva s frekvencí 6 tepů/min. a s délkou života 180 let. Platí dokonce, že u savců se pohybuje celkový počet srdečních kontrakcí kolem 5 x 108. Tato zákonitost neplatí jen mezi druhy, ale též uvnitř druhu.

Řada klinických studií potvrdila, že i u člověka je jeho prognóza ovlivněna mimo jiné též srdeční frekvencí. Tak například na základě padesátiletého sledování více než 5 000 jedinců ve Framinghamské studii byla určena výchozí srdeční frekvence jako nezávislý prognostický faktor pro celkovou mortalitu i pro náhlou koronární smrt [1]. Také jiné, rozsáhlejší primárně preventivní studie trvající více než 10 let potvrdily tuto závislost [2–4]. Významná je zejména shoda v poznatku, že srdeční frekvence nad 80 tepů/min. přináší vyšší riziko nejen výskytu kardiovaskulárních chorob a pozdějšího vývoje srdečního selhání, ale také úmrtí na tyto choroby (graf 1).

Z výsledků těchto pozorování logicky vyplývá otázka, zda zpomalení srdeční akce, resp. dosažení optimální frekvence bude mít příznivý účinek na ischemickou zátěž, či dokonce na pokles morbidity a mortality.

Základní skupinou s výrazným bradykardizujícím účinkem jsou b-blokátory. U nich je příznivý dopad na potlačení myokardiální ischémie i zlepšení prognózy jasně dokumentován. Dokonce je přímý vztah mezi poklesem srdeční frekvence a zlepšením prognózy nemocných po infarktu myokardu. Nicméně u b-blokátorů je farmakodynamický dopad daleko širší – nejedná se o pouhé zpomalení srdeční frekvence. Na výsledném účinku se podílí též efekt antiarytmický, antihypertenzní či negativně inotropní. Komplexní účinek b-blokátorů však nemusí být vždy přínosem. Potlačení kontraktility či zvýšení tonu muskulárních arterií při podávání b-blokátorů může vést k poklesu krevního tlaku, k srdečnímu městnání či k vazospastickým projevům. Z těchto důvodů byly hledány nové léky snižující tepovou frekvenci jiným způsobem. Prvním představitelem této nově vyvinuté skupiny inhibitorů sinusového uzlu čili bradinů je ivabradin.

Mechanismus účinku

Srdeční frekvence je řízena skupinou specializovaných buněk v sinusovém uzlu. Jejich jedinečnou vlastností je schopnost spontánní depolarizace v průběhu diastoly. Periodická depolarizace v sinusovém uzlu se šíří na myokard síní a převodním systémem dále na myokard komor. Záložní místa schopná spontánní depolarizace, která ovšem pracují v pomalejším rytmu, jsou v atrioventrikulárním uzlu a v Purkyňových buňkách. Jak bude ukázáno, mechanismus periodické aktivace vzruchu v těchto rezervních udavatelích rytmu je stejný jako ve vlastním sinusovém uzlu.

Jaký je vlastní mechanismus vzniku srdečního rytmu a jeho kontroly? Spontánní cyklus depolarizace a repolarizace ve vysoce specializovaných buňkách sinusového uzlu je dán souhrou dvou kaliových kanálů (I_k a I_f) a dvou kalciových kanálů (I_Ca-L a I_Ca-T). Oba vápníkové kanály – I_Ca-L a I_Ca-T – jsme schopni farmakologicky ovlivnit blokátory kalciového kanálu typu L (verapamilem či diltiazemem) nebo blokátory kalciového kanálu typu T (mibefradilem – t. č. na trhu nedostupný). Frekvence spontánní depolarizace sinusových buněk je kontrolována zejména draslíkovým kanálem typu I_f. Index „f" byl zvolen díky neočekávanému účinku (je otevírán hyperpolarizací, na rozdíl od většiny influxních kanálů, které jsou otevírány depolarizací), který jejich objevitelům připadl „funny" (legrační).

Tak důležitá činnost, jakou je srdeční rytmus, musí být citlivě kontrolována. Jak vegetativní, tak humorální systém reguluje aktivitu kanálů typu I_f. Vagová stimulace (acetylcholin) tlumí aktivitu, naopak b-adrenergní aktivita kanál stimuluje. Oba vegetativní systémy působí cestou cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) stimulaci či inhibici kanálu I_f. Cyklický AMP se přímo váže na podjednotku transportního proteinu, a stimuluje tak jeho aktivitu. Hormony štítné žlázy, zejména trijodtyronin (T3), zasahují do regulace stimulací exprese syntézy vlastních proteinů kanálu I_f, a tím zvyšují hustotu těchto kanálů v sarkolemě buněk udávajících rytmus [5, 6].

Mechanismus působení ivabradinu je dán schopností jeho vazby na kanály typu I_f, které účinně inhibuje. Tato blokáda, na rozdíl od ostatních testovaných látek (např. od zatebradinu), je selektivní a neovlivňuje aktivitu jiných transportních proteinů. Výsledkem je zpomalení poklesu negativního napětí k prahovým hodnotám [7]. Dosažení těchto prahových hodnot spustí vlastní rychlou fázi depolarizace, která je zprostředkována již kalciovými kanály (graf 2).

 Ivabradin tak neprodlužuje dobu trvání akčního potenciálu a nemá, na rozdíl od zmiňovaného zatebradinu, proarytmický účinek. Možno konstatovat, že v mikromolárních množstvích je ivabradin selektivním inhibitorem kanálu I_f v buňkách sinusového uzlu a převodního systému.

Při porovnání s blokátory b-adrenergních receptorů má ivabradin srovnatelný účinek na srdeční frekvenci, nezvyšuje však koronární rezistenci, nezvyšuje napětí v epikardiální části koronárního řečiště a netlumí kontraktilitu myokardu.

Díky selektivnímu snížení srdeční frekvence v klidu a při zátěži je hlavním klinicky využitelným farmakologickým účinkem ivabradinu snížení ischemické zátěže u nemocných s anginou pectoris či s němou ischémií. Zpomalení frekvence sníží přímo metabolické nároky myokardu a prodloužením diastoly zlepší koronární perfuzi. Tento antiischemický účinek je jednoznačně ověřen a, jak bude ukázáno později, je srovnatelný s b-blokátory. Dopad snížení srdeční frekvence na zlepšení hemodynamiky u selhávající srdeční komory byl prověřován v experimentu na zvířeti [9]. Na modelu bylo ukázáno, že navzdory snížení srdeční frekvence neklesl díky zvýšení systolického výdeje minutový srdeční výdej. Dlouhodobá léčba byla schopna zabránit remodelaci levé komory.

Farmakokinetika

Ivabradin je derivátem benzocykloalkanátů, skupiny látek selektivně snižujících srdeční frekvenci působením na buňky sinusového uzlu. Stereoizomer S(+) je zodpovědný za farmakologický účinek. Na bradykardizujícím účinku se podílí též aktivní metabolit vzniklý N-dealkylací [10].

V dostupné literatuře nebyly dosud zveřejněny informace o farmakokinetických vlastnostech ivabradinu. Je jen známo, že po perorálním podání je ivabradin dobře resorbován. Délka účinku je dostatečně dlouhá, aby bylo možno jej podávat dvakrát denně.

Klinické zkušenosti

V současné době jsou dostupné výsledky klinického testování ivabradinu v indikaci profylaxe myokardiální ischémie u nemocných se stabilizovanou anginou pectoris II. a III. stupně. Na základě příznivých výsledků je ivabradin v registračním řízení v zemích Evropské unie. Účinek ivabradinu byl testován v řadě klinických a experimentálních studií. Experimentální studie Monneta a kol. ukázala, že antiischemický účinek ivabradinu, hodnocený jako změna tloušťky stěny levé komory v klidu a při zátěži, je přímo závislý na jeho bradykardizujícím účinku. Příznivý aniischemický vliv vymizel po zavedení stimulovaného rytmu [15]. Ve studii druhé fáze klinického zkoušení byl v dvojitě zaslepené studii ivabradin porovnáván s placebem [11]. Účinnost byla prověřována zátěžovým EKG u 360 nemocných. Ivabradin byl testován ve třech různých dávkách (2,5 mg, 5 mg a 10 mg) podávaných 2x denně. Zátěžové EKG bylo prováděno při vstupním vyšetření a dvakrát při léčbě: v době před podáním léku (trough efect) a v době maximálního účinku (peak efect). Výsledky (graf 3) ukazují, že účinek byl závislý na dávce, pro vyšší síly (5 a 10 mg) bylo dokumentováno statisticky i klinicky významné zlepšení tolerance zátěže do limitující stenokardie i do EKG známek ischémie. Nebyl pozorován větší rozdíl mezi zlepšením v době minimálního a maximálního účinku. Při extenzi studie na 3 měsíce bylo dokumentováno, že zlepšení plně přetrvávalo dlouhodobě, resp. tolerance zátěže se ještě dále zlepšila. Studie rovněž potvrdila na dávce závislý vliv na snížení tepové frekvence, který byl přítomen v obdobné míře v klidu i na vrcholu zátěže. Výskyt nežádoucích účinků byl, vyjma specifických vizuálních pocitů, srovnatelný s placebem (viz kapitola nežádoucí účinky).

Řada studií třetí fáze zkoušení byla dokončena. Ivabradin byl porovnáván proti standardní léčbě b-blokátorem (atenolol), blokátorem kalciových kanálů (amlodipin), testován byl jeho antiischemický účinek v kombinaci s vazodilatační léčbou blokátorem kalciového kanálu a bezpečnost byla prověřována u nemocných s vizuálními symptomy podrobným oftalmologickým vyšetřením.

Z porovnávacích studií jsou v současnosti k dispozici výsledky dvojitě zaslepené studie INITIATIVE [5, 12]. V této studii byl u více než 900 nemocných s anginou pectoris srovnáván účinek atenololu (v dávce 50 a 100 mg v jedné dávce) s ivabradinem (v dávce 5,0, 7,5 a 10 mg podávaných 2x denně) na toleranci zátěže do limitující stenokardie, známek myokardiální ischémie v EKG a na celkovou toleranci zátěže. Byl-li hodnocen účinek v době před podáním další dávky (trough), pak se jevil nevýznamný trend ve prospěch ivabradinu (graf 4).

 Naopak při hodnocení maximálního účinku (peak) byl pozorován stejně nevýznamný trend ve prospěch atenololu. Pokles výskytu stenokardií byl rovněž srovnatelný, při podávání 7,5 mg ivabradinu klesl výskyt stenokardií na 29 %, při atenololu na 27 % vstupního počtu. Studie potvrdila předpoklad, že ivabradin má srovnatelný účinek v prevenci vzniku myokardiální ischémie jako srovnávaný b-blokátor. Odborná veřejnost byla seznámena na kongresu ESC v roce 2003 rovněž s výsledky porovnávajícími noninferioritu antianginózního účinku ivabradinu v porovnání s amlodipinem u více než 1 000 pacientů se stabilní anginou pectoris (Borer JS., ESC Congress 2003). Studie ukázala srovnatelný antianginózní účinek ivabradinu 7,5 mg 2x denně v porovnání s amlodipinem 10 mg 1x denně (celková doba trvání zátěže, doba do objevení se depresí ST 0,1 mV).

V současné době je prověřován efekt ivabradinu na snížení kardiovaskulárních příhod u nemocných s dysfunkcí levé komory (studie BEAUTIFUL).

Indikace

V současné době je ivabradin schvalován registračními orgány v Evropě v indikaci profylaxe myokardiální ischémie u nemocných s anginou pectoris. U těchto nemocných je účinek na pokles výskytu stenokardií a na toleranci zátěže srovnatelný s b-blokátory. Zda však je při léčbě ivabradinem přítomen také účinek na zlepšení prognózy nemocných s ICHS, není dosud ověřeno.

Nežádoucí účinky

Stejně jako u b-blokátorů či u verapamilu se můžeme při léčbě ivabradinem setkat se sinusovou bradykardií. V kontrolovaných studiích nepřekročil výskyt bradykardie 5 % a tento nežádoucí účinek byl stejně častý jako u b-blokátoru. Obdobně studie ukazují, že podání ivabradinu zdravým dobrovolníkům či pacientům se stabilní anginou pectoris nevedlo k prodloužení intervalu QTc, neovlivnilo dobu vedení ani dobu repolarizace síní, atrioventrikulárního sinu, Hissova svazku nebo Purkyňových vláken [16].

Specifickým nežádoucím účinkem jsou zrakové vjemy. Nemocní je popisují jako prchavé záblesky v periferii zorného pole či jako zářící kontury obrazců. Typickou podmínkou pro vyvolání těchto pocitů je změna intenzity osvětlení. Pacienti je pozorují při náhlém rozsvícení či přechodu ze šera do světla. Celý vjem, který nemocní nevnímají jako nepříjemný, trvá velmi krátce, po adaptaci na světlo mizí. Na přímý autorův dotaz, zda zrakové vjemy interferují s řízením motorového vozidla, odpověděli všichni nemocní záporně. Výskyt očních příznaků je závislý na dávce: při léčbě 2 x 5 mg byly vzácné, avšak při podávání 2 x 10 mg se objevily až u čtvrtiny nemocných.

Dávkování

Na základě provedených studií se dá předpokládat, že terapeutická dávka se bude pohybovat mezi 5 a 10 mg podávanými 2x denně. Zřejmě nejvýhodnější dávkou bude 2 x 7,5 mg, kdy je zachován dostatečně vysoký antiischemický účinek, a přitom výskyt zrakových vjemů je málo častý.

Lékové interakce

Zatím nejsou dostupné informace o případných lékových interakcích či způsobu metabolismu ivabradinu. Vzhledem k farmakodynamickým vlastnostem obdobným s b-blokátory je pravděpodobná potenciace bradykardizujícího účinku při komedikaci. Nicméně výrobce tuto kombinaci nevylučuje.

Závěr

Zdá se, že se nám brzo dostane do rukou nový lék s významným antiischemickým účinkem. Na základě dostupných dat se ivabradin jeví jako lék bezpečný a vhodný pro pacienty se stabilní anginou pectoris, a to i pokud mají sníženou kontraktilitu myokardu. Pravděpodobně alespoň do doby, než proběhnou studie sledující účinek na prognózu nemocných, bude racionální indikovat ivabradin při nemožnosti podat účinnou dávku b-blokátoru (např. u nemocných se srdečním selháním před dosažením cílové dávky). Teoreticky je možno uvažovat o podání ivabradinu v situaci, kdy bude léčba b-blokátory kontraindikována. Uvažme však, že v současné době již neplatí kontraindikace vysoce selektivních b-blokátorů u bronchiální obstrukce. Jedinou absolutní kontraindikací b-blokátorů jsou síňokomorové blokády. V této situaci však bude otázkou, zda podání ivabradinu nebude též kontraindikováno. Ivabradin sice neovlivňuje vedení vzruchu, ale skutečnost, že kanály typu I_f jsou přítomny i v „náhradních" místech vzniku vzruchu, by mohla vést k opoždění náhradního rytmu v sekundárních centrech. Při náhle vzniklé síňokomorové blokádě by tak mohlo dojít k synkopě. Výhodnou indikací ivabradinu by tak zůstaly jen stavy, kdy jsou b-blokátory špatně tolerovány, např. při erektilní dysfunkci či při syndromu studených nohou. Další možností by mohla být kombinace s b-blokátory. Nicméně bude těžko najít situaci, kdy blokátor b-adrenergních receptorů nebude sám schopen dostatečně snížit srdeční frekvenci. Proto očekávejme s napětím výsledky prognostických studií, které by mohly postavit ivabradin b-blokátorům na roveň.