Jak je to s progresí u roztroušené sklerózy, mění odborníci názor?

Švédský Stockholm hostil 11.–13. září 2019 účastníky 35. kongresu ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis). Sympozium společnosti Novartis formou panelové diskuse přizvaných odborníků nenechalo přítomné na pochybách, jak se pohled na roztroušenou sklerózu (RS) s rozvojem znalostí o patofyziologii a s novými poznatky z klinických hodnocení mění. Profesor Sten Fredrikson (Karolinska University Hospital, Stockholm), profesorka Eva Kubala Havrdová (MS centrum při VFN, Praha), profesor Bruce A. Cree (UCSF Medical Center, San Francisco) a profesor Gavin Giovannoni (Queen Mary University of London, Londýn) se zaměřili na progresi u RS.

Roztroušená skleróza je závažné onemocnění charakterizované chronickým zánětem centrální nervové soustavy (CNS). V čase progreduje, vede k demyelinizaci a difuzní neurodegeneraci. Pacienta postihuje jak fyzicky, tak psychicky a výrazně ovlivňuje jeho soběstačnost a kvalitu života. Včasná intervence hraje ve vývoji nemoci a v prognóze zásadní roli. Průběh nemoci může být značně variabilní.

U většiny pacientů je diagnostikována relabující‑remitující forma RS (RR-RS). Ataky (relapsy) nemoci jsou následovány kompletním nebo částečným zotavením (remisí). V průběhu onemocnění většina nemocných (u neléčených zhruba za 10–15 let [1]) postupně přejde do sekundárně progresivní fáze (SP-RS), kdy se nestřídá období zhoršení a remise, ale dochází k progresivnímu zhoršování neurologického deficitu s postižením nervových funkcí a kumulací disability (obr. 1) [2].

Zhruba 15 % nemocných postihuje progresivní průběh již od počátku, zde mluvíme o primárně progresivní formě (PP-RS). Nejsou přítomny relapsy, dochází k pozvolnému nárůstu neurologického postižení. Není zcela jasné, zda se jedná o samostatnou formu RS, nebo zda ji lze přiřadit k SP-RS [1].

Co řídí progresi

Pozornost sympozia byla soustředěna právě na otázky, které patologické procesy řídí progresi, kdy progrese vlastně začíná a jak je možné ji identifikovat. S lepším porozuměním patofyziologii je možné vysledovat probíhající děje a také ovlivnit možné výstupy.

Profesorka Eva Kubala Havrdová (MS centrum při Neurologické klinice VFN, Praha) předstoupila před auditorium s výzvou přehodnotit vymezení progrese u RS. Připomněla dosavadní pohled na dvě fáze onemocnění; časná fáze RS charakterizovaná zejména zánětlivým procesem s porušením hematoencefalické bariéry a přestupem T a B buněk do CNS s tvorbou nových lézí. V progresivním stadiu onemocnění pak pomalé zvětšování již existujících lézí, přetrvávající zánět, extenzivní demyelinizace a difuzní postižení šedé hmoty. Patologické procesy jsou zde kompartmentalizované za hematoencefalickou bariérou s nižším pronikáním imunitních buněk do CNS. Charakteristický pro časnou fázi byl zánět, pro pozdní neurodegenerace, přes určité přetrvávající zánětlivé procesy za hematoencefalickou bariérou. Kvalita života je s rostoucí disabilitou výrazně ovlivněna.

Patologie RR-RS a SP-RS se liší, je možné je klinicky odlišit a z nálezů na magnetické rezonanci (MR) mnohé vyčíst (obr. 2) [3]. Zobrazovací techniky hrají v managementu RS významnou roli [4]. Magnetorezonanční zobrazení je zásadní při stanovení diagnózy, má prediktivní význam a lze díky němu sledovat odpověď na léčbu; přineslo a přináší nové poznatky o patofyziologii RS.

Přechod do sekundárně progresivní formy

Odborníci si kladou otázku, zda je v mozku možné odhalit jakýsi „přepínač“, kdy dojde k přechodu do progresivní fáze, a zda se jedná o jedno onemocnění. Za patologii asociovanou s progresivní RS a dlouhodobým zhoršováním je považována akcelerovaná atrofie mozku jako hlavní příčina ireverzibilní neurologické disability [1,5]. Profesorka Kubala Havrdová nastínila, že probíhající děje se liší zejména kvantitou, nikoliv až tak kvalitou [1]. Již v čase stanovení diagnózy je možné nalézt známky neurodegenerace [6], na druhou stranu je možné po letech od počátku nemoci zaznamenat na okraji lézí zánět. Tvorba černých děr a mozková atrofie jsou děje, které probíhají od počátku onemocnění [1], a neurofilamenta, jejichž hodnoty monitorujeme jako ukazatele zničených axonů, nejsou znakem pouze progresivní formy onemocnění. Na rostoucím neurologickém postižení, které se s progresí zvyšuje, se podílejí různé mechanismy. Za podstatu onemocnění je považována imunitní reakce proti strukturám CNS (dysregulace B a T buněk, aktivace mikroglií). Za další mechanismy neurodegenerace, které mohou působit v součinnosti, jsou považovány tvorba reaktivních sloučenin kyslíku a dusíku, poškození mitochondrií s poškozením tvorby energie, intraaxonální akumulace Ca2+, aktivace katabolických enzymů s proteolytickou degradací a jiné.

Prediktivní markery neurodegenerace

V době diagnózy je snaha rozeznat určité prediktivní markery, které by napověděly, jaký vývoj onemocnění lze předpokládat v delším časovém horizontu. Za znaky časné neurodegenerace lze považovat vysoké hodnoty neurofilament, velký počet lézí, přítomnost černých děr a akcelerovanou atrofii v čase stanovení diagnózy, neúplné zotavení po první atace (reziduální příznaky) a také cerebelární a motorické příznaky na počátku onemocnění.

Neurodegenerace je přítomna od počátku onemocnění [6], se zánětem je asociována a vede k ireverzibilnímu poškození nervové tkáně. Léčba, kterou máme k dispozici, působí preventivně, proto je tak důležité ji zahájit včas, připomněla profesorka Kubala Havrdová. Nervová tkáň má určité rezervy, které se u jednotlivců liší, a do určité míry je schopna poškození kompenzovat, ale po překročení určitého prahu poškození progreduje a je ireverzibilní. K rozpoznání přechodu RR-RS do SP-RS je třeba nemocného pečlivě klinicky sledovat. Vedle objektivních ukazatelů (počet lézí, stupeň disability podle hodnocení na škále Expanded Disability Status Scale [EDSS], testy kognitivních funkcí aj.) je třeba si všímat subjektivního vnímání nemoci a hodnocení kvality života. Pozornost se obrací také k biomarkerům, jako jsou například již zmíněná neurofilamenta.

Zánětlivé procesy vedou k demyelinizaci a axonální ztrátě. Bylo prokázáno, že progrese je započata hned na začátku, probíhá po celou dobu a je nezávislá na klinických relapsech [5]. Program EPIC si dal za cíl sledovat průběh RS u aktivně léčených v dlouhodobém časovém horizontu [7]. Monitoroval vývoj disability a její asociaci s klinickými a MR charakteristikami zaznamenanými od počátku sledování (změny objemu mozku, vývoj EDSS, tvorba nových lézí a míra aktivity nemoci během léčby i vliv případné eskalace). Profesor Cree nastínil, že krátkodobý nárůst postižení (disability) ve fázi RR-RS souvisí s relapsy, nicméně nevypovídá o dlouhodobém zhoršení. Studie sledující relabující fázi onemocnění při snížení počtu relapsů zaznamenávají redukci disability. Ve fázi SP-RS je disabilita důsledkem nevratné neurodegenerace.

Tichá progrese

U pacientů splňujících kritéria RR-RS lze zaznamenat určité trvalé zhoršování, tzv. tichou progresi. Dle stávající definice je SP-RS klasifikována jako zhoršování disability nezávislé na relapsech po dobu minimálně šesti měsíců, které navazuje na relabující formu onemocnění. Klinicky je mnohdy obtížné tento přechod zachytit, potvrzení tohoto přechodu je mnohdy opožděné. Recentní data [7] navíc ukazují, že tento proces (progrese) probíhá již mnohem dříve. U více než 50 % pacientů s RR-RS je doložen dlouhodobý nárůst disability bez ohledu na relapsy [7]. Nemocní s RR-RS mají obvykle nízké hodnoty EDSS, pro diagnózu SP-RS je dle recentní definice vyžadováno EDSS minimálně 4 [8]. Skóre EDSS je nelineární a u pacientů s hodnotou EDSS < 3 se meziroční změny projeví s menší pravděpodobností než u nemocných s EDSS v rozmezí 3–6. Tento i řada dalších faktorů mohou přispět k tomu, že probíhající neurodegenerativní proces již během RR-RS označený jako tichá progrese zůstává nepovšimnut.

Dlouhodobé sledování v rámci programu EPIC ukazuje, že přechod do SP-RS byl zaznamenán pouze v 10 % [7]. Při srovnání nemocných, u nichž se rozvinula SP-RS, s pacienty s tichou progresí u RR-RS byly u SP-RS zaznamenány vyšší počáteční skóre disability (EDSS), delší trvání nemoci a skóre závažnosti (MMMS), jinak nebyly mezi skupinami zjištěny rozdíly [7]. Tito pacienti mají shodné charakteristiky hodnocené zobrazovacími metodami (objem T2 lézí, objem mozku a dalších struktur CNS i věk nemocných), je pravděpodobné, že probíhající patologické procesy jsou obdobné. Léčba schválená k redukci kumulace disability u SP-RS by tak mohla být účinná i zde, u pacientů s tichou progresí, připustil profesor Cree.

Říkáte, že jsem stabilní, ale horším se. Proč?

Odborníci se shodli na tom, že patologické procesy začínají mnohem dříve, než jsou klinicky zachytitelné. Patologie není nijak ohraničená a mnohdy je k jejímu léčebnému ovlivnění pozdě. Profesor Giovannoni na kazuistice pacientky s radiologicky izolovaným syndromem, u níž se během tří let sledování rozvinula RS, připomněl, že bychom neměli na onemocnění pohlížet pouze klinickým pohledem, který se ukazuje v patologických procesech jako opožděný a nedostatečný (obr. 3) [9].

Profesor Giovannoni ze své profesní zkušenosti také zdůraznil, že zhoršení nemoci zachycené lékařem (změna EDSS, markery progrese na MR zobrazení, další biomarkery a funkční testy) se může významně lišit od toho, jak onemocnění vnímá pacient. Poskytuje informaci v určitém čase, změny zachycené nemocnými jsou často drobné, týkají se jednotlivých příznaků (únava, bolest, poruchy nálady, vykonávání denních aktivit, dysfunkce močového měchýře a GIT, změny kognice a mobility) [10]. Roli hrají samozřejmě i emocionální aspekty. Tento stav profesor Giovannoni trefně vystihl otázkou „Říkáte, že jsem stabilní, ale horším se. Proč?“ Zdůraznil, že s pacientem je třeba vést otevřený dialog a všímat si i nepatrných změn a známek progrese. Profesorka Kubala Havrdová připomněla, že někteří pacienti se obávají změny/eskalace léčby a o zhoršení si netroufají mluvit. Informace je potřeba sbírat a následně se rozhodnout, jak s nimi naložit.

Lékaři stále hledají nové možnosti léčby. Sledování pacientů léčených natalizumabem ukázalo, že zhoršování symptomů a nárůst disability v období RR-RS souvisí asi ze 66 % s progresí nezávislou na relapsech (progression independent of relapse activity, PIRA) [11]. Zatím jedinou léčbu schválenou americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k terapii aktivní SP-RS představuje siponimod, který selektivně cílí na sfingosin‑1‑fosfátové receptory S1P₁ a S1P₅ a moduluje jejich aktivitu. Redukuje atrofii šedé hmoty, která je klíčová v progresi disability i kognitivního deficitu. Data ze studie EXPAND [12] a následné post hoc analýzy potvrzují signifikantní přínos siponimodu, zlepšení fyzických i kognitivních funkcí u nemocných se SP-RS. Preklinická data naznačují možné remyelinizační schopnosti siponimodu [13]. Čas ukáže, jak se bude dál vyvíjet léčba progresivních forem RS.   

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová