Karcinom děložního hrdla – aktuální možnosti prevence infekce lidským papilomavirem, screening

Souhrn

Dostálek L. Karcinom děložního hrdla – aktuální možnosti prevence infekce lidským papilomavirem, screening. Remedia 2024; 34: 201–204.

Převážná většina případů karcinomů děložního hrdla je způsobena lidským papilomavirem (human papillomavirus, HPV). Ve snížení incidence tohoto onemocnění se uplatňuje primární i sekundární prevence. Na základě výsledků klíčových studií bylo formulováno doporučení očkovat proti HPV populaci dívek, které ještě neměly pohlavní styk, a chlapců. Stále diskutovány jsou v této oblasti otázky tzv. catch‑up vakcinace či jednodávkové očkovací schéma. Přístupy k vakcinaci se v různých zemích liší, podobně jako v případě screeningu, jehož cílem je včasné odhalení přednádorových stavů. V České republice probíhá organizovaný cervikální screening.

Klíčová slova: karcinom děložního hrdla – vakcinace proti HPV – screening – prevence.

Summary

Dostalek L. Cervical cancer – current options concerning the prevention of human papillomavirus infection, screening. Remedia 2024; 34: 201–204.

Most cases of cervical cancer are caused by a human papillomavirus (HPV). The incidence of this disease is being lowered by both primary and secondary prevention. Based on pivotal studies, vaccination against HPV started to be recommended to girls and boys before the initiation of their sex life. So called catch‑up vaccination or a single‑dose vaccination scheme are also being discussed. Approaches to vaccination vary across countries; approaches to screening, aiming at timely diagnosis of pre‑cancer states, vary as well. An organized cervical screening takes place in the Czech Republic.

Key words: cervical cancer – vaccination against HPV – screening – prevention.

Úvod

Incidence karcinomu děložního hrdla činí v České republice zhruba 14 případů na 100 000 žen a má stacionární charakter. Ročně na toto onemocnění u nás zemře přibližně 300 žen. Jedná se o onemocnění s jasnou etiologií – naprostá většina případů je způsobena lidským papilomavirem (human papillomavirus, HPV), který navíc postihuje orgán poměrně snadno přístupný klinickému vyšetření. Další unikátnost karcinomu děložního hrdla spočívá v možnosti uplatnění primární i sekundární prevence za účelem snížení jeho incidence. Tento fakt je základním předpokladem pro možnost (téměř) úplné eradikace tohoto onemocnění – jinými slovy: naprostá většina karcinomů děložního je preventabilní. Z toho důvodu vyhlásila Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 2020 Globální strategii k urychlení eliminace karcinomu děložního hrdla [1]. Jedním z jejích hlavních cílů je snížení incidence pod čtyři případy na 100 000. Dále doporučuje proočkovanost dosahující 90 %. Je jasně patrné, že minimálně v incidenci se Česká republika tomuto cíli příliš nepřibližuje. Smutným důsledkem je oněch 300 úmrtí na preventabilní onemocnění ročně [2].

Vakcinace proti HPV

Příběh očkování proti infekci HPV je ukázkovým příkladem úspěchu moderní medicíny, který logicky navazuje na identifikaci HPV jako téměř výlučného původce karcinomu děložního hrdla.

Po dlouhotrvající fázi preklinického výzkumu byly mezi lety 2004 a 2015 publikovány klíčové studie, které hodnotily základní efektivitu vakcín proti HPV u kohorty mladých žen (15–26 let). Jednalo se o vakcíny bivalentní [3], kvadrivalentní [4] a následně nonavalentní [5] a primárním cílem studií bylo stanovení efektivity vakcín v podobě ochrany před infekcí HPV a jako prevence před rozvojem cervikální dysplazie. Všechny tři studie potvrdily účinnost zkoumaných vakcín při velice příznivém bezpečnostním profilu. Dále byla zjištěna vyšší efektivita očkování u žen, u kterých nebyla iniciálně identifikována prevalentní infekce HPV vysoce rizikovými genotypy [6]. Následně byly sestaveny komplexní matematické modely, na jejichž základě bylo vysloveno doporučení očkovat populaci dívek, a to nejlépe těch, které ještě neměly pohlavní styk.

S odstupem od tohoto doporučení bylo možné provést studie, které hodnotily účinnost očkování na populační úrovni. Mezi prvními byl účinek zhodnocen ve Skotsku, kde byl prokázán významný efekt očkování na snížení výskytu cervikálních dysplazií [7]. Populační efekt očkování je nejvýrazněji vyjádřen v zemích s vysokou proočkovaností, jako jsou například Austrálie [8] nebo Finsko [9]. V téměř laboratorních podmínkách je dlouhodobě sledován příznivý efekt očkování proti HPV (financovaného americkou vládou) v Kostarice [10]. Na tomto příkladu byl demonstrován i paradoxní nárůst incidence karcinomů způsobených jinými genotypy než těmi, které pokrývá použitá očkovací látka – tzv. un­mask­ing [11]. Tento fakt však nevyváží celkově kladný populační efekt očkování. V České republice je v současnosti hrazeno očkování dívek a chlapců ve věku od jedenácti do čtrnácti let nonavalentní vakcínou.

V řadě států je doporučováno tzv. vychytávací (catch‑up) očkování u žen, které nebyly očkovány jako dívky. Matematické modely opakovaně prokázaly přínos tohoto postupu [12]. Otázkou zůstává horní věková hranice, do níž má ještě očkování proti HPV smysl. V tomto směru se národní doporučení liší zejména v otázce efektivity catch‑up očkování po 26. roce života. V České republice není catch‑up vakcinace zatím hrazena z veřejného zdravotního pojištění.

Očkování mužů představuje kontroverzní téma. Přestože při vysoké proočkovanosti ženské populace jsou muži chráněni kolektivní imunitou a jejich očkování se z hlediska redukce výskytu cervikálního karcinomu nevyplatí [13], je potřeba vzít v úvahu přínos stran předpokládané redukce rizika karcinomu dutiny ústní, orofaryngu, penisu a dalších HPV‑asociovaných malignit. Navíc proočkovanost české ženské populace zdaleka není optimální (okolo 60 %). Na australských datech je jasně patrný pokles výskytu genitálních bradavic u očkovaných mužů [14]. U mužů majících pohlavní styk s muži (men who have sex with men, MSM) panuje rovněž předpoklad limitované účinnosti kolektivní imunity.

V poslední době je často diskutováno jednodávkové očkovací schéma. Z longitudinálních studií (například zmíněná vakcinační studie z Kostariky) je patrné, že přestože jedna dávka vede k vytvoření nižšího titru protilátek, je efektivita srovnatelná s vícedávkovým schématem. Proto bylo v roce 2022 aktualizováno doporučení WHO SAGE (Strategic Advisory Group of Experts) k implementaci jednodávkového schématu s doporučením podat zbylé dávky chlapcům [15]. V České republice je nadále doporučeno dvoudávkové schéma (u dívek a chlapců).

Screening

Cílem screeningu karcinomu děložního hrdla je odhalení přednádorových stavů, což je zásadní rozdíl oproti screeningu mammárnímu, v jehož rámci jsou odhalena až časná stadia invazivního karcinomu. Dalším rozdílem je neoddiskutovatelný efekt na celkové přežití [16]. Cervikální screening může být nabízen individuálně v ambulancích specialistů bez centrálního řízení – screening oportunistický. Je běžný v rozvojových zemích a vykazuje nižší účinnost v populačním měřítku. Naproti tomu organizovaný screening podléhá centrální regulaci. Jeho výstupy jsou pravidelně monitorovány a na základě zpětné vazby je měněn a přizpůsobován nejnovějším poznatkům. V České republice probíhá organizovaný cervikální screening od roku 2007.

Historicky byla dominantní screeningovou metodou cytologie odebíraná neinvazivně cervikálním stěrem. Její implementace vedla k významnému poklesu incidence i specifické mortality spojené s cervikálním karcinomem. Implementace cytologického cervikálního screeningu představuje jeden z významných milníků preventivní medicíny. Mezi největší nevýhody cytologie však patří subjektivita odečtu a nízká senzitivita jednotlivého odběru, která dosahuje 50–60 %. První jmenovaný nedostatek je redukován systémem akreditovaných laboratoří a strojovým odečtem. V České republice v roce 2021 fungovalo 25 cytologických laboratoří (podle unikátních IČZ – identifikačních čísel poskytovatele zdravotních služeb), které prováděly populační screening. Podle obecného předpokladu by měly vykazovat přibližně stejný podíl abnormálních nálezů. Reálně se tento poměr pohyboval od 0,3 do 8,4 % [17]. Dvacetiosminásobný rozdíl rozhodně nesvědčí o objektivitě metody v českých podmínkách. Naděje vkládané do odběru do tekutého média (liquid based) stran zvýšení senzitivity se nenaplnily [18]. Odběr na sklíčko je stejně senzitivní jako odběr do tekutého média (v ČR nabízený často nadstandardně za příplatek). Nízká senzitivita cytologie je matematicky eliminována opakovaným odběrem. Vzhledem k pomalé progresi lézí děložního hrdla poskytuje roční interval odběru cytologie přijatelnou míru protekce proti rozvoji invazivního karcinomu. V České republice se však v roce 2022 zúčastnilo ročního cytologického vyšetření pouze 56,5 % cílové populace (ženy 26–59 let). Celkem 671 (30,4 %) žen s nově diagnostikovaným karcinomem děložního hrdla v letech 2018–2020 navštívilo v posledním roce před diagnózou gynekologa, avšak invazivní onemocnění se u nich vyvinulo i přes provedení screeningového vyšetření [17].

Další historickou screeningovou metodu představuje vizualizace cervikálních lézí pomocí kyseliny octové (visual inspection with acetic acid, VIA) a následná biopsie z bílých míst či rovnou provedení konizace (v oblastech bez přístupu k histopatologickému vyšetření). Přestože i tento postup vede vzhledem k vysoké negativní prediktivní hodnotě k poklesu specifické mortality [19], je zatížen neakceptovatelně nízkou specificitou. Měl by být vyhrazen jen pro země, kde nejsou jiné screeningové metody k dispozici. Podle doporučení WHO z roku 2019 by místo VIA měl být v prostředí, kde doposud nefunguje organizovaný screening, proveden během života ženy alespoň dvakrát (nějaký) vysoce specifický test. VIA (a ani kolposkopie) tedy nepatří do primárního screeningu. Kolposkopie by měla být prováděna pouze expertem, který se zabývá léčbou cervikálního karcinomu (a tedy jich řadu viděl), a vyhrazena jako metoda pro řešení abnormálních jasně definovaných případů vzešlých ze screeningu. Pro ne­ex­pert­ní kolposkopii není v organizovaném screeningu místo.

HPV test může být do screeningu implementován několika způsoby. Prvním je jeho využití coby třídicího testu u nejasných cytologických kategorií. Ve studii ALTS byl prokázán jeho benefit u žen s cytologií ASC‑US (výsledek stěru lehce abnormální a riziko přítomnosti závažných přednádorových změn velmi malé). Naproti tomu u cytologie LSIL (výsledek stěru mírně abnormální a riziko přítomnosti závažných přednádorových změn velmi malé) provedení HPV testu význam nemá (naprostá většina pacientek s touto cytologií je implicitně HPV pozitivní) [20]. Analýzou veřejných dat ze sítě nemocnic Kaiser Permanente (konkrétně poměrem rizika přítomnosti prevalentní CIN2+ léze u HPV pozitivní a negativní pacientky) je patrné, že HPV test poslouží u dalších cytologických kategorií, jako jsou ASC‑H či AGC (přítomnost atypických skvamózních či glandulárních buněk), zejména u starších pacientek [21].

Screening, jehož primární metodou je HPV test (primární HPV screening), jednoznačně předčí ten, který je založen na cytologii [22]. Poskytuje větší šanci na odhalení prevalentní CIN2+ léze a poskytuje vysokou negativní prediktivní hodnotu do budoucnosti. V zemích, kde je implementován, je proto možné prodloužit screeningové intervaly, a významně tak snížit provozní a personální náklady. V případě HPV DNA testu je z longitudinálních studií patrné, že po deset let od negativního screeningového HPV testu je riziko rozvoje karcinomu děložního hrdla nižší než 2 %. Do pěti let pak klesá hluboko pod 1 %. Longitudinální data pro mRNA test nejsou naproti tomu příliš robustní [23]. Nevýhodou primárního HPV screeningu je nízká specifita HPV testu u žen ve věku méně než 30–35 let. Infekce HPV je v této kohortě běžná se současně nízkou incidencí karcinomu. V řadě vyspělých zemí, kde byl implementován primární HPV screening, je proto u žen ve věku do 30 let (např. USA) či 35 let (např. Německo) prováděn screening cytologický a poté primárně HPV v prodloužených intervalech. Přestože jsou některé kombinace výsledků prebioptických metod (např. HPV 16 pozitivní HSIL – intraepiteliální léze vysokého stupně) spojeny s vysokou mírou pravděpodobnosti přítomnosti přednádorové léze či invazivního karcinomu, neměla by být výstupem screeningu léčba (např. konizace), ale provedení expertní kolposkopie. I řadu závažných přednádorových stavů je možné po domluvě s pacientkou na expertním pracovišti konzervativně sledovat. Z důvodu vysoké prevalence infekce HPV ve screeningové populaci a limitovaného počtu expertních kolposkopistů však není možné všechny HPV pozitivní pacientky referovat k provedení tohoto vyšetření. Nastavení třídicích mechanismů primárního HPV screeningu je v současnosti předmětem intenzivního zkoumání ve státech, kde existuje alespoň minimální zpětná vazba mezi výsledky screeningu a tlakem na redukci nákladů a stresu způsobeného falešně pozitivními výsledky. Jako třídicí mechanismy je možné použít mimo jiné HPV genotypizaci, imunocytochemické barvení, metylaci na straně pacientky i HPV, cytologii nebo věk. V České republice probíhá v současnosti cytologický screening v ročních intervalech a k němu paralelně HPV screening v desetiletých intervalech (pro ženy ve věku 35, 45 a 55 let). Je otázkou, kolik cervikálních karcinomů bylo zachyceno při následných ročních kontrolách u pacientek, které měly iniciálně negativní HPV test a negativní cytologii. I těmto pacientkám jsou u nás dále doporučovány roční screeningové kontroly.

Dalším důležitým parametrem screeningu je místo, kde do něj pacientka vstupuje. V současnosti je v České republice screening cervikálního karcinomu prováděn (s výjimkou klinických studií) výhradně u registrujících gynekologů. Celkem 967 (43,8 %) karcinomů děložního hrdla bylo mezi lety 2018–2020 v České republice diagnostikováno u žen, které nebyly více než tři roky u registrujícího gynekologa. Z dat je však patrné, že 816 z nich navštívilo v tomto období praktického lékaře [17]. Pokud by jim byl vstup do screeningu nabídnut tam, mohly být tohoto onemocnění ušetřeny. DNA HPV test je možné provést samoodběrovým testem se stejnou senzitivitou, jako když odběr provede specialista [24]. V Nizozemsku a dalších zemích si mohou ženy vybrat, jestli do screeningu vstoupí samoodběrem, nebo odběrem u odborníka [25]. V České republice v současnosti probíhá pilotní projekt ASTRA, v jehož rámci je ženám, které nedocházejí k registrujícímu gynekologovi, nabídnut při návštěvě vybraných praktických lékařů samoodběrový HPV test. Bohužel si jej musí pacientka uhradit sama.

Závěr

Cervikální karcinom představuje jedno z nejvíce probádaných onemocnění v medicíně. Je unikátní jasnou a nezpochybnitelnou spojnicí od původce v podobě HPV přes očkování, screening a účinnou terapii až k možnosti téměř úplné eradikace. V současnosti je většina tohoto procesu prozkoumána, zpracována a publikována v prestižních časopisech. Účastník zahraničních kongresů týkajících se cervikální patologie už proto není konfrontován s novinkami v oblasti benefitů očkování nebo volby primárního screeningového testu. Tyto kapitoly jsou již uzavřeny. Diskutovány jsou otázky, jak naočkovat co nejvíce žen v rozvojových zemích nebo jakým způsobem implementovat primární HPV screening do dalších věkových kategorií.

Česká republika se zavedením organizovaného screeningu v minulých dekádách připojila k vyspělým zemím. Další kroky však přicházejí se zpožděním. Místo přechodu na primární HPV screening byly zavedeny „přidané“ HPV testy, ovšem bez úpravy základního schématu kontrol. Populace je tedy rozdělena na část, která je opakovaně vyšetřována v nesmyslných intervalech, přestože riziko rozvoje karcinomu je u ní téměř nulové, a druhou část, která screeningem není pokryta, s výmluvou, že si za karcinom mohou tyto ženy samy. V ambulancích registrujících gynekologů jsou za poplatky indikována nesmyslná vyšetření, jejichž výsledky jsou poté často chybně interpretovány, a pacientky jsou referovány k expertní kolposkopii nebo rovnou konizaci mimo rámec doporučených postupů.

Preventabilita cervikálního karcinomu nám poskytuje jasný ukazatel vyspělosti systému v podobě mortality v mezinárodním srovnání. Po přepočtu na mezinárodní standard (age‑standardized incidence rates‑world, ASR‑W) se Česká republika pohybuje na 25. místě ze 41 evropských států [2]. Vzhledem k vynikající pověsti českého zdravotnictví je toto nelichotivé umístění zarážející a mělo by představovat výzvu k revizi zaběhnutých pořádků.

MUDr. Lukáš Dostálek, Ph.D.
Klinika gynekologie, porodnictví a neonatologie 1. LF UK a VFN
Apolinářská 18, 128 08 Praha 2
e-mail: lukas.dostalek@vfn.cz

Literatura

[1] Gultekin M, Ramirez PT, Broutet N, Hutubessy R. World Health Organization call for action to eliminate cervical cancer globally. Int J Gynecol Cancer 2020; 30: 426–427.
[2] Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. Masarykova univerzita [2005] [cit. 2013‑3‑16]. Dostupné na: https://www.svod.cz
[3] Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus‑like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757–1765.
[4] The FUTURE II Study Group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High‑Grade Cervical Lesions. N Engl J Med 2007; 356: 1915–1927.
[5] Joura EA, Giuliano AR, Iversen O‑E, et al. A 9‑valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015; 372: 711–723.
[6] Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM. Efficacy of human papillomavirus (HPV)‑16/18 AS04‑adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA). Lancet 2009; 374: 301–314.
[7] Pollock KGJ, Kavanagh K, Potts A, et al. Reduction of low‑ and high‑grade cervical abnormalities associated with high uptake of the HPV bivalent vaccine in Scotland. Br J Cancer 2014; 111: 1824–1830.
[8] Brotherton JML, Fridman M, May CL, et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377: 2085–2092.
[9] Lehtinen M, Lagheden C, Luostarinen T, et al. Ten‑year follow‑up of human papillomavirus vaccine efficacy against the most stringent cervical neoplasia end‑point‑registry‑based follow‑up of three cohorts from randomized trials. BMJ Open 2017; 7: e015867.
[10] Porras C, Tsang SH, Herrero R, et al. Efficacy of the bivalent HPV vaccine against HPV 16/18‑associated precancer: long‑term follow‑up results from the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol 2020; 21: 1643–1652.
[11] Shing JZ, Hu S, Herrero R, et al. Precancerous cervical lesions caused by non‑vaccine‑preventable HPV types after vaccination with the bivalent AS04‑adjuvanted HPV vaccine: an analysis of the long‑term follow‑up study from the randomised Costa Rica HPV Vaccine Trial. Lancet Oncol 2022; 23: 940–949.
[12] Rebolj M, Pesola F, Mathews C, et al. The impact of catch‑up bivalent human papillomavirus vaccination on cervical screening outcomes: an observational study from the English HPV primary screening pilot. Br J Cancer 2022; 127: 278–287.
[13] Datta S, Pink J, Medley GF, et al. Assessing the cost‑effectiveness of HPV vaccination strategies for adolescent girls and boys in the UK. BMC Infect Dis 2019; 19: 552.
[14] Korostil IA, Ali H, Guy RJ, et al. Near elimination of genital warts in Australia predicted with extension of human papillomavirus vaccination to males. Sex Transm Dis 2013; 40: 833–835.
[15] WHO, Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization, April 2019 – conclusions and recommendations.Weekly Epidemiological Record 2019; 94: 261–279.
[16] Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, et al. HPV screening for cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009; 360: 1385–1394.
[17] Hejduk K, Mandelová L, Ngo O, et al. Národní screeningové centrum ÚZIS ČR [online]. Praha: Ministerstvo zdravotnictví ČR a Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR, 2024. Dostupné na: https://www.nsc.uzis.cz
[18] Siebers AG, Klinkhamer PJJM, Grefte JMM, et al. Comparison of liquid‑based cytology with conventional cytology for detection of cervical cancer precursors: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 302: 1757–1764.
[19] Sankaranarayanan R, Esmy PO, Rajkumar R, et al. Effect of visual screening on cervical cancer incidence and mortality in Tamil Nadu, India: a cluster‑randomised trial. Lancet 2007; 370: 398–406.
[20] Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS‑LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 946–949.
[21] Egemen D, Cheung LC, Chen X, et al. Risk Estimates Supporting the 2019 ASCCP Risk‑Based Management Consensus Guidelines. J Low Genit Tract Dis 2020; 24: 132–143.
[22] Cox JT, Castle PE, Behrens CM, et al. Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology, HPV testing, and genotyping for HPV 16/18: results from the ATHENA HPV study. Am J Obstet Gynecol 2013; 208: 184.e1–184.e11.
[23] Strang THR, Gottschlich A, Cook DA, et al. Long‑term cervical precancer outcomes after a negative DNA‑ or RNA‑based human papillomavirus test result. Am J Obstet Gynecol 2021; 225: 511.e1–511.e7.
[24] Nishimura H, Yeh PT, Oguntade H, et al. HPV self‑sampling for cervical cancer screening: a systematic review of values and preferences. BMJ Glob Health 2021; 6: e003743.
[25] Polman NJ, de Haan Y, Veldhuijzen NJ, et al. Experience with HPV self‑sampling and clinician‑based sampling in women attending routine cervical screening in the Netherlands. Prev Med 2019; 125: 5–11.