Klinický přínos okrelizumabu z pohledu Americké neurologické akademie

Primárně progresivní forma roztroušené sklerózy (PP‑RS) postihuje 10‒15 % všech nemocných s tímto autoimunitním onemocněním. Charakterizována je postupným zhoršováním se příznaků již od počátku rozvoje choroby. Tím se odlišuje od relabující‑remitující formy onemocnění (RR‑RS), při níž období relapsů střídají více nebo méně klidná období remise. Zatímco pro RR‑RS se během posledních dekád objevila na trhu celá řada léčebných možností, pro PP‑RS dosud nebyla k dispozici žádná účinná terapie zpomalující progresi. To se změnilo s příchodem monoklonální protilátky okrelizumabu. Tu lze jako jediný terapeutický přípravek použít v léčbě jak RR‑RS, tak PP‑RS. O okrelizumabu se hovořilo také na letošním sjezdu Evropské neurologické akademie v Lisabonu.

Účinnost okrelizumabu u pacientů s PP RS popsala studie fáze III ORATORIO, které se zúčastnilo celkem 732 pacientů. Ti byli rozděleni do dvou větví, dvěma třetinám pacientů byl jednou za 24 týdnů podáván okrelizumab, třetina pak dostávala placebo. Délka sledování byla 120 týdnů. Okrelizumab se ukázal jako superiorní z hlediska primárního cílového parametru, tedy přítomnosti progrese invalidizace po dvanácti týdnech. Ve větvi s okrelizumabem byla progrese dokumentována u 32,9 % pacientů, zatímco ve skupině s placebem to bylo u 39,3 %. Nemocní léčení monoklonální protilátkou si vedli lépe také z hlediska funkčních parametrů: rychlost chůze na 25 stop (T25FW) se zhoršila při terapii okrelizumabem pouze u 38,9 % ve srovnání s 55,1 % pacientů s placebem. Zpomalení progrese se projevilo při vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Celkový objem mozkových T2 vážených lézí na MR se při terapii okrelizumabem snížil o 3,4 %, u placeba se objem lézí zvýšil o 7,4 %. Celková ztráta objemu mozkové tkáně činila při terapii okrelizumabem 0,9 % ve srovnání s 1,09 % při podávání placeba. „K progresi obtíží při PP RS sice dochází relativně pozvolna, ale bez období zlepšení jsou pacienti záhy invalidizováni. Příchod okrelizumabu na trh tak představuje velký milník, kdy máme konečně nemocným s PP RS co nabídnout. Výhodou je, že lék lze použít i v případě určité klinické nejistoty, zda se jedná o RR RS, nebo o PP RS, neboť je indikován v obou případech,“ popsal na setkání výhody okrelizumabu prof. Dr. Gavin Giovannoni, PhD, z Royal London Hospital ve Velké Británii.

Okrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která cílí na CD20 pozitivní B lymfocyty. Tento specifický typ imunitních buněk je považován za klíčový faktor, který přispívá k poškození myelinu a axonů. Okrelizumab se váže na proteiny CD20, které jsou exprimovány na povrchu některých B lymfocytů, ale nikoliv na kmenových buňkách či plazmocytech, a díky tomu mohou být zachovány důležité funkce imunitního systému. Kromě toho, že okrelizumab u většiny nemocných upravuje symptomy, u celé řady z nich působí komplexně na celou aktivitu onemocnění.

V poslední době se stále častěji hovoří o dosažení stavu bez progrese nebo aktivity nemoci (no evidence of progression or active disease, NEPAD) jako o cíli léčby roztroušené sklerózy. NEPAD lze popsat jako kombinaci staršího ukazatele NEDA (no evidence of disease activity) zahrnujícího klinické projevy i morfologické změny na MR, k čemuž u NEPAD přistupuje absence progrese onemocnění hodnocená podle funkčních ukazatelů, například již zmíněného T25FW. Ve studii ORATORIO dosáhlo NEPAD 29,9 % pacientů s okrelizumabem oproti 9,4 % účastníků s placebem. „Vzhledem k tomu, jak vysokému procentu pacientů ze studie ORATORIO se podařilo získat a udržet NEPAD, vidíme, že se jedná o lék, který skutečně snižuje aktivitu onemocnění a zpomaluje progresi. Nepůsobí totiž selektivně na jednu složku choroby, ale přes imunologické mechanismy zasahuje v klíčovém bodě patogeneze RS a vykazuje tak široký efekt na funkční i morfologické parametry,“ komentoval profesor Giovannoni.

Okrelizumab se u pacientů s RR RS osvědčil ve dvojici uspořádáním totožných pivotních studií fáze III – OPERA I a OPERA II ‒, jejichž výsledky byly zveřejněny v prestižním časopise New England Journal of Medicine v roce 2017. Do každé ze studií bylo zařazeno přes 800 nemocných. Ti byli randomizováni buď k intravenóznímu podávání okrelizumabu v dávce 600 mg v pohodlném schématu každých 24 týdnů, nebo k subkutánní aplikaci interferonu β 1a (IFNβ-1a) v dávce 44 μg třikrát týdně. Primárním sledovaným ukazatelem byla roční míra relapsů (annualized relapse rate, ARR) po 96týdenní fázi follow up. Hodnota ARR se ukázala být shodně ve studiích OPERA I i II téměř o polovinu nižší ve větvi s okrelizumabem v porovnání s interferonem (0,16 vs. 0,29). Ve větvi s okrelizumabem bylo také po 24 týdnech léčby signifikantně méně osob s progresí invalidity (6,9 % vs. 10,5 %). Klinické údaje kopírovaly morfologické změny při vyšetření pomocí MR v podobě T1 vážených gadolinium enhancujících lézí. Počet lézí ve větvi s okrelizumabem čítal jen 0,02 ve srovnání s 0,29 ve větvi s IFNβ 1a (OPERA I), resp. 0,02 vs. 0,42 (OPERA II). Okrelizumab byl kromě toho ve studii OPERA II superiorní z hlediska symptomů hodnocených podle Multiple Sclerosis Functional Composite skóre, tedy hodnoticího nástroje, který zahrnuje rychlost chůze, hybnost horních končetin a posouzení kognitivních funkcí. „Okrelizumab byl velmi dobře snášen a jeho nejčastějším nežádoucím účinkem byly klinicky dobře zvládnutelné infuzní reakce. To potvrdila následně i souhrnná analýza, která byla prezentována letos na setkání Americké neurologické akademie (AAN). Zahrnovala data od 3 778 nemocných, kteří byli léčeni v rámci klinických studií okrelizumabem. Podle této práce celková míra výskytu infekcí, včetně těch závažných, byla podobná u okrelizumabu i u jednotlivých komparátorů s tím, že nejčastěji se jednalo o nezávažné respirační infekce. Okrelizumab se tak jeví jako velmi účinná a bezpečná látka, kterou lze podávat nemocným s různou patogenezí RS a která má dobrý vliv na kvalitu jejich života,“ dodal profesor Giovannoni.

S kazuistikou pacienta, u něhož nebylo dosud zcela jasné, zda trpí PP RS, nebo RR RS, seznámil přítomné prof. Aaron Boster, MD, z Ohio University College of Medicine v USA. Jednalo se o 58letého muže, který nyní pracoval jako farmaceutický reprezentant, v minulosti se nicméně profesionálně věnoval atletice. „Tento pacient již nebyl ve věku typickém pro nástup RS, především pak primárně progresivní formy. Na druhou stranu jeho symptomy se blížily spíše PP RS, protože nevykazoval významnější období ústupu symptomů. Jeho potíže začaly před třemi roky silnou močovou urgencí a zácpou, které nicméně řešil pouze režimovými opatřeními, byť mu silně komplikovaly život. O rok později se přidaly parestezie v oblasti břicha a stehen a následně také okrsky anestezie na stehnech a v oblasti distálně od kotníku, které se nikdy neupravily. Minulý rok si jeho přítel během společného běhu povšiml, že tento nemocný běhá zvláštně a jinak než normálně. V posledních měsících potom pacient zaznamenal epizodu, kdy byl při tréninku zcela vyčerpán a nemohl se hýbat, s tím, že nic podobného se mu v minulosti dosud nestalo. Kromě toho se přidala subjektivně velmi negativně vnímaná sexuální dysfunkce. Teprve tehdy vyhledal odbornou pomoc. Magnetická rezonance ukázala řadu lézí konzistentních s RS a diagnózu potvrdilo vyšetření likvoru. Pacient sice dosud nebyl léčen a intenzita některých jeho symptomů do jisté míry kolísala, na druhou stranu si nevzpomínal na období, kdy by zcela ustoupily,“ popsal profesor Boster a dodal: „Zahájili jsme tak léčbu okrelizumabem, která byla dobře tolerována a jejímž jediným nežádoucím účinkem bylo svědění ušních boltců během úvodní dávky. Druhá aplikace po šesti měsících již byla tolerována velmi dobře. Pacientovi se po okrelizumabu upravil cit v dolních končetinách, pociťoval více energie a zároveň ustoupila i sexuální dysfunkce. Dosud ho však trápí parestezie v abdominální a stehenní oblasti. Bez ohledu na to, jestli má tento muž PP RS, nebo RR RS, u něj okrelizumab zatím dobře zabírá a muž má zachovánu dobrou kvalitu života. Vzhledem ke svému vysoce aktivnímu životnímu stylu si také maximálně pochvaluje aplikaci okrelizumabu pouze dvakrát do roka.“

Redakčně zpracovaly Mgr. Lucie Ondřichová, MUDr. Marta Šimůnková