Léčba triple negativního karcinomu prsu pembrolizumabem

Souhrn

Brančíková D. Léčba triple negativního karcinomu prsu pembrolizumabem. Remedia 2023; 33: 189–192.

Triple negativní karcinom prsu (TNBC) představuje nádor s nejhorší prognózou ze všech podtypů nádorů prsu. Přidání pembrolizumabu ke standardní chemoterapii znamená prokazatelně významný přínos u neoadjuvantního podání, a to bez prediktivního faktoru, jak prokázala studie fáze III KEYNOTE‑522. V rámci paliativního terapeutického režimu byl největší prospěch prokázán v první linii léčby v podskupině PD‑L1 pozitivních pacientů s kombinovaným skóre pozitivity (CPS) vyšším než 10 na základě výsledků studie KEYNOTE‑355, u ostatních podskupin s nižším CPS nebo ve vyšších liniích léčby nebyl efekt tak jednoznačný. Přidání pembrolizumabu v léčbě TNBC v indikaci neoadjuvantního podání u druhého a třetího klinického stadia a v první linii léčby metastatického onemocnění u pacientek s pozitivním PD‑L1 CPS vyšším než 10 představuje aktuálně standardní postup v terapii těchto nemocných.

Klíčová slova: triple negativní karcinom prsu – pembrolizumab – neoadjuvantní léčba – paliativní léčba.

Summary

Brancikova D. Treatment of triple negative breast cancer with pembrolizumab. Remedia 2023; 33: 189–192.

Triple negative cancer (TNBC) is a tumor with the worst prognosis from all subtypes of breast cancer. The addition of pembrolizumab to standard chemotherapy was demonstrably most effective in neoadjuvant administration without a predictive factor, as shown in the phase III study KEYNOTE‑522. In palliative treatment, the greatest benefit was demonstrated in the first line in the subgroup of PD‑L1 positive patients with a CPS score above 10, again in the KEYNOTE‑355 study; within other subgroups with a lower CPS or in higher lines, the effect was not so clear. The addition of pembrolizumab to the neoadjuvant treatment of TNBC in the second and third clinical stages and to the first line of treatment of metastatic disease in patients with a positive PD‑L1 CPS score above 10 is now considered a standard approach to these patients.

Key words: triple negative breast cancer – pembrolizumab – neoadjuvant treatment – palliative treatment.

Úvod

Triple negativní karcinom prsu (triple negative breast cancer, TNBC) je definován jako nádor bez imunohistochemického průkazu estrogenního a progesteronového receptoru a bez prokázané přítomnosti exprese receptoru HER2/neu (humánní receptor epidermálního růstového faktoru 2). Ze všech nemocných s karcinomem prsu postihuje tento typ 15–20 % žen, nicméně se jedná o prognosticky nejzávažnější nádory v rámci všech podskupin, neboť až 40 % z časných TNBC diseminuje během dvou let. Typické pro tuto skupinu nemocných jsou nižší věk pacientek, pokročilejší stadia onemocnění a vyšší grade tumoru [1]. V případě TNBC je vyšší riziko vzniku viscerálních metastáz (p = 0,0005) a nižší riziko diseminace pouze kostní (p = 0,027). U pacientek s TNBC, které neoadjuvantní léčbou docílily patologické kompletní remise tumoru (pathological complete response, pCR), je stejný interval tříletého přežití jako u ostatních non‑TNBC skupin (p = 0,24). Naproti tomu pacientky s reziduálním nálezem po neoadjuvanci mají přežití významně horší než pacientky s non‑TNBC (p < 0,0001) [1].

Léčba časných stadií – chemoterapie

Při léčbě karcinomu prsu základními chemoterapeutiky (antracykliny nebo taxany, nejčastěji obě skupiny léků) nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v přežití mezi neoadjuvantním a adjuvantním podáním [2], nicméně podskupina pacientek, jež dosáhly pCR, prokázala lepší výsledky v přežití bez progrese (progression‑free survival, PFS) a delšího celkového přežití (overall survival, OS) [1]. Přínos kapecitabinu u pacientek s reziduální chorobou po neoadjuvantní chemoterapii prokázala studie CREATE‑X, která analyzovala 910 nemocných a prokázala přínos osmi cyklů chemoterapie kapecitabinem oproti placebu v pětiletém přežití bez nemoci (disease‑free survival, DFS) (70 % vs. 56 %) a OS (79 % vs. 70 %), ale jen u skupiny pacientek s TNBC. U nemocných s fenotypem non‑TNBC nebyl přínos průkazný [3] a pozdější recentní metaanalýzy tento efekt potvrdily [4]. Adjuvantní léčba TNBC antracykliny a taxany v denzním režimu dvoutýdenním ve srovnání s třítýdenním v kohortě pacientek s hormonálně negativními nádory měla lepší výsledky (poměr rizik [HR] 0,8; p = 0,002) [5], avšak pro neoadjuvantní podání nejsou data zcela konzistentní [6].

Studie GeparSepto, která porovnávala léčbu nab‑paklitaxelem se standardním podáváním paklitaxelu v neoadjuvanci spolu s antracyklinovým režimem EC (epirubicin, cy­klo­fos­fa­mid) v dvoutýdenním intervalu, prokázala vyšší četnost pCR (48 %) v rameni s nab‑paklitaxelem oproti rameni se standardním paklitaxelem (26 %) [7]. Antracykliny a taxany s výhodou nab‑paklitaxelu zůstávají standardem léčby TNBC. Role platinových derivátů je v neoadjuvantní léčbě nepokročilého TNBC spojena s vyšším výskytem pCR – 40 % vs. 27 % (poměr šancí [OR] 1,75; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,46–2,62; p < 0,0001), ale v léčbě metastatického nádoru prsu nebyl přínos jednoznačně potvrzen [8].

Léčba časných stadií – imunoterapie

Ačkoliv se obecně karcinom prsu neřadí mezi nádory s předpokládanou vysokou imunogenicitou, v posledních letech se vyskytly podskupiny pacientek s metastatickými TNBC, které měly jednoznačný prospěch z léčby imunoterapií [9]. Na základě těchto pozitivních zkušeností byly iniciovány studie pro časný karcinom – např. I‑SPY 2, která při přidání pembrolizumabu ke standardní neoadjuvantní chemoterapii prokázala významné zvýšení počtu pCR (60 % vs. 22 %) [10]. Průlomovou se v tomto smyslu stala studie KEYNOTE‑522, která porovnávala pacientky s časným TNBC ve stadiu II a III (dle American Joint Committee on Cancer [AJCC], verze 7: T1c + uzlinové postižení N1–2, nebo T2–4 s postižením spádových uzlin N0–2) [9]. Vstupním kritériem byl výkonnostní stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–1, pacientky s bilaterálním, multifokálním a inflamatorním tumorem byly také zařazeny. Léčba probíhala čtyřmi cykly pembrolizumabu ve fixní dávce 200 mg každé tři týdny spolu s podáváním paklitaxelu v dávce 80 mg/m² jednou týdně a karboplatiny AUC (cílová plocha pod křivkou plazmatické koncentrace vs. čas) 5 mg/ml/min každé tři týdny, nebo karboplatiny AUC 1,5 mg/ml/min jednou týdně celkem 12× v úvodu terapie. Potom následovala léčba doxorubicinem (60 mg/m²) nebo epirubicinem (90 mg/m²) spolu s cyklofosfamidem (600 mg/m²) podávanými každé tři týdny celkem po dobu 12 týdnů. Celková doba neoadjuvantní léčby tedy činila 24 týdnů. Po neoadjuvanci následovala adjuvantní část léčby, pacientky podstupující ozařování byly rozděleny do ramen s pembrolizumabem nebo s placebem podávanými každé tři týdny po dobu radioterapie. Adjuvantní podávání kapecitabinu nebylo v protokolu povoleno. Studiová léčba byla ukončena v případě progrese nebo relapsu či neakceptovatelné toxicity léčby.

Exprese PD‑L1 (ligand receptoru programované buněčné smrti 1) byla laboratorně hodnocena metodou PD‑L1 IHC 22C3 pharmDx assay, a to pomocí kombinovaného skóre pozitivity (combined positive score, CPS), které bylo definováno jako počet PD‑L1 pozitivních buněk (nádorové buňky, lymfocyty a makrofágy) přepočteno na 100 nádorových buněk. Jako PD‑L1 pozitivní bylo hodnoceno CPS 1 a vyšší. Od března 2017 do září 2018 bylo zařazeno 1 174 pacientek z 21 zemí a byly randomizovány do ramene s pembrolizumabem a chemoterapií (784 osob) nebo do ramene s placebem a chemoterapií (390 osob). Jako pCR bylo hodnoceno dosažení ypT0/Tis ypN0 dle AJCC. Již primární analýza pCR v září 2018 doložila v rameni s pembrolizumabem a chemoterapií dosažení pCR u 64,8 % (260 ze 401) pacientek, v rameni s placebem a chemoterapií u 51,2 % (103 z 201) pacientek, což znamená rozdíl 13,6 % se značnou statistickou významností (95% CI 5,4–21,8; p < 0,001). V analýze podskupiny PD‑L1 pozitivních pacientek byl rozdíl ještě větší – 68,9 % pCR v rameni s pembrolizumabem oproti 54,9 % ve standardním rameni, nicméně rozdíl byl zaznamenán rovněž v analýze PD‑L1 negativní podskupiny, a to 45,3 % v rameni s pembrolizumabem a chemoterapií oproti 30,3 % v rameni s placebem a chemoterapií. Podíl nemocných žijících bez známek choroby po 18 měsících byl 91,3 % (95% CI 88,8–93,3) ve skupině pembrolizumab + chemoterapie a 85,3 % (95% CI 80,3–89,1) ve skupině placebo + chemoterapie. Exprese PD‑L1 měla hodnotu prognostickou, ale nikoliv prediktivní. Hodnocení předoperační léčby pro lokální nebo vzdálenou rekurenci nebo sekundární malignitu či úmrtí z jakékoliv příčiny favorizuje rameno s léčbou pembrolizumab + chemoterapie (HR 0,63; 95% CI 0,43–0,93).

Nejčastější závažnou událostí byla vzdálená diseminace, nežádoucí účinky hodnocené jako závažné mělo v rameni s pembrolizumabem 32,5 % nemocných, ve standardním rameni s placebem jen 19,5 % nemocných. Nejčastěji byly diagnostikovány febrilní neutropenie (14,6 % vs. 12,1 %), anémie (2,6 % vs. 2,1 %) a pyrexie (2,6 % vs. 0,3 %), a to nejvíce v neoadjuvantní fázi léčby.

V průběhu celé léčby neoadjuvantní i adjuvantní zemřeli tři pacienti (0,4 %) ve skupině s pembrolizumabem (1 pacient na plicní embolii, 1 pacient na sepsi s multiorgánovým selháním, 1 pacient na pneumonitidu) a jeden pacient ve skupině s placebem (0,3 %) na septický šok [9].

Imunoterapie v neoadjuvantní léčbě TNBC byla zhodnocena v metaanalýze pěti randomizovaných studií s celkem 1 496 zařazenými pacientkami s časným TNBC. Primárním cílovým ukazatelem byla v případě tří studií (IMpassion130, GeparNuevo a I‑SPY 2) pCR [10–12], u dalších dvou klinických hodnocení (KEYNOTE‑522, NeoTRIPaPDL1) poté pCR a přežití bez příhody (event‑free survival, EFS) [9,13]. Studie Neo­TRIPaPDL1 použila jako jediná v chemoterapii neantracyklinový režim [13]. Jako nejpřínosnější se ukázala léčba tzv. dose‑dense režimy (chemoterapeutika jsou podávána častěji oproti standardnímu plánu) založenými na antracyklinu a taxanu, jež spolu s inhibitorem PD‑L1 a platinou zvýšila počet pCR (OR 3,95; 95% CI 1,81–9,44), tento výsledek je však vykoupen častější a vyšší toxicitou terapie (OR 3,25; 95% CI 1,26–8,29). Kombinace antracyklinů, taxanů, inhibitorů PD‑L1 a platiny měla významný efekt rovněž na DFS/EFS (HR 0,42; 95% CI 0,19–0,81) [14].

Léčba pozdních stadií

Přínos léčby pembrolizumabem u skupiny pacientek s me­ta­­sta­tic­kým TNBC (mTNBC) byl hodnocen ve studii KEYNOTE‑355, do níž bylo zařazeno 847 nepředléčených nemocných a randomizováno v poměru 2 : 1 k podávání pembrolizumabu a chemoterapie nebo placeba v kombinaci s chemoterapií [15]. V ramenech s pembrolizumabem byla studijní látka aplikována v dávce 200 mg každé tři týdny společně s chemoterapií (paklitaxel v nanočásticích vázaný na albumin, nebo paklitaxel, nebo gemcitabin s karboplatinou) zvolenou investigátorem, vybraná chemoterapie se podávala také v placebové skupině. Primárními cílovými ukazateli byly PFS a OS u tří podskupin s prokázanou expresí PD‑L1 a CPS 10 nebo více, s CPS 1–10 a s CPS méně než 1. Výsledky vyzněly nejlépe pro podskupiny s CPS 10 a více s mediánem OS 23,0 měsíců ve skupině pembrolizumab + chemoterapie a 16,1 měsíce ve skupině placebo + chemoterapie (HR 0,73; 95% CI 0,55–0,95; oboustranná hodnota p = 0,0185). V ostatních podskupinách nebyl přínos přidání pembrolizumabu signifikantní (HR 0,86; 95% CI 0,72–1,04; oboustranná hodnota p = 0,1125) [15].

KEYNOTE‑119 byla otevřená randomizovaná studie fáze III, která hodnotila přínos pembrolizumabu u pacientek léčených druhou a třetí linií léčby, u nichž byla povolena předléčenost antracykliny nebo taxany. Pacientky byly randomizovány do dvou ramen: k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg jednou za tři týdny po dobu 35 cyklů nebo k chemoterapii dle výběru investigátora (kapecitabin, nebo eribulin, gemcitabin, vinorelbin). Rovněž v této studii byly pacientky zařazeny do tří podskupin dle hodnoty CPS. Medián OS činil ve skupině s pembrolizumabem 9,9 měsíce (95% CI 8,3–11,4) a ve skupině s chemoterapií 10,8 měsíce (95% CI 9,1–12,6), přínos pembrolizumabu nebyl tedy signifikantní (HR 0,97; 95% CI 0,82–1,15) [16].

Ve studii fáze II KEYNOTE‑086 byl pembrolizumab také podáván samostatně jako léčba druhé a vyšší linie po předléčení antracyklinem a taxanem. Medián PFS činil 2,0 měsíce (95% CI 1,9–2,0) a medián OS 9,0 měsíců (95% CI 7,6–11,2), závažné nežádoucí účinky byly zaznamenány u 12,9 % zařazených a nikdo nezemřel. V této studii též nebyla hodnota CPS dostatečným prediktivním faktorem účinku léčby, nicméně protinádorový efekt byl prokázán i u silně předléčených pacientek [17].

Závěr

U pacientek s lokálně pokročilým triple negativním karcinomem prsu je efekt neoadjuvantního podání pembrolizumabu spolu s chemoterapií antracyklinem a taxanem u nádorů klinického stadia II a III jednoznačně prokázán bez ohledu na hodnotu CPS a uvedená léčba se stala doporučovaným standardem u této prognosticky nejméně příznivé malignity prsu. V léčbě paliativní je potřebný prediktivní faktor pro terapii první linie, jímž je průkaz přínosu pembrolizumabu u pacientek s CPS více než 10. Pro léčbu dalších linií již není CPS jako prediktivní faktor potvrzen, avšak monoterapie pembrolizumabem je jednou z možností u silně předléčených pacientek.

Literatura

[1]   Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to Neoadjuvant Therapy and Long‑Term Survival in Patients with Triple‑Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1275–1281.
[2]   Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological Complete Response and Long‑Term Clinical Benefit in Breast Cancer: The CTNeoBC Pooled Analysis. Lancet 2014; 384: 164–172.
[3]   Masuda N, Lee S‑J, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med 2017; 376: 2147–2159.
[4]   van Mackelenbergh MT, Seither F, Möbus V, et al. Effects of capecitabine as part of neo‑/adjuvant chemotherapy. A meta‑analysis of individual patient data from 12 randomized trials including 15,457 patients. Eur J Cancer 2022; 166: 185–201.
[5]   Petrelli F, Cabiddu M, Coinu A, et al. Adjuvant Dose‑Dense Chemotherapy in Breast Cancer: A Systematic Review and Meta‑Analysis of Randomized Trials. Breast Cancer Res Treat 2015; 151: 251–259.
[6]   Reinisch M, Ataseven B, Kümmel S. Neoadjuvant Dose‑Dense and Dose‑Intensified Chemotherapy in Breast Cancer‑Review of the Li­terature. Breast Care 2016; 11: 13–20.
[7]   Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al. NAB‑Paclitaxel Improves Disease‑Free Survival in Early Breast Cancer: GBG 69–GeparSepto. J Clin Oncol 2019; 37: 2226–2234.
[8]   Pandy J, Balolong‑Garcia J, Cruz‑Ordinario MVB, Que FVF. Triple negative breast cancer and platinum‑based systemic treatment: a meta‑analysis and systematic review. BMC Cancer 2019; 19: 1065.
[9]   Schmid P, Cortes J, Puzstai J, et al. Pembrolizumab for Early Triple‑Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382: 810–821.
[10] Nanda R, Liu MC, Yau C, et al. Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women with Early‑Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I‑SPY2 Trial. JAMA Oncol 2020; 6: 676–684.
[11] Schmid P, Rugo HS, Adams S, et al. Atezolizumab plus Nab‑Paclitaxel as First‑Line Treatment for Unresectable, Locally Advanced or Metastatic Triple‑Negative Breast Cancer (IMpassion130): Updated Efficacy Results from a Randomised, Double‑Blind, Placebo‑Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol 2020; 21: 44–59.
[12] Loibl S, O’Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple‑negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 497–509.
[13] Gianni L, Huang CS, Egle D, et al. Pathologic Complete Response (pCR) to Neoadjuvant Treatment With or Without Atezolizumab in Triple Negative, Early High‑Risk and Locally Advanced Breast Cancer. NeoTRIPaPDL1 Michelangelo Randomized Study. Ann Oncol 2022; 33: 534–543.
[14] Lin Y‑Y, Gao H‑F, Yang X, et al. Neoadjuvant therapy in triple‑negative breast cancer: A systematic review and network meta‑analysis. Breast 2022; 66: 126–135.
[15] Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple‑Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 387: 217–226.
[16] Winer EP, Lipatov O, Im S‑A, et al. Pembrolizumab versus investigator‑choice chemotherapy for metastatic triple‑negative breast cancer (KEYNOTE‑119): a randomised, open‑label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 499–511.
[17] Adams S, Schmid P, Rugo HS, et al. Pembrolizumab monotherapy for previously treated metastatic triple‑negative breast cancer: cohort A of the phase II KEYNOTE‑086 study. Ann Oncol 2019; 30: 397–404.