Levocetirizin

Epidemiologické studie ukazují, že v české republice jsou alergickou rinitidou, sezonní či celoroční formou, postiženy 1 až 2 mil. obyvatel (10–20 % populace). Hlavními příznaky onemocnění jsou výtok z nosu, kýchání, pocit ucpaného nosu a svědění v nose. Patogenetickým podkladem alergické rinitidy je chronický zánět s akumulací imunitních buněk (žírné buňky, eozinofily, bazofily, lymfocyty) v nosní sliznici. Základním terapeutickým přístupem je vyhýbání se alergenu, většina pacientu se však neobejde bez farmakoterapie. Léky volby jsou intranazální kortikosteroidy a antihistaminika (perorální nebo intranazální). Pro tyto skupiny léčiv máme k dispozici nejvíce dukazu o účinnosti ve smyslu evidence based medicine. Za doplňkovou terapii je možné považovat lokální kromoglykany, anticholinergika a dekongestiva. Zvláštní postavení má specifická imunoterapie [1].

Epidemiologické studie ukazují, že v české republice jsou alergickou rinitidou, sezonní či celoroční formou, postiženy 1 až 2 mil. obyvatel (10–20 % populace). Hlavními příznaky onemocnění jsou výtok z nosu, kýchání, pocit ucpaného nosu a svědění v nose. Patogenetickým podkladem alergické rinitidy je chronický zánět s akumulací imunitních buněk (žírné buňky, eozinofily, bazofily, lymfocyty) v nosní sliznici. Základním terapeutickým přístupem je vyhýbání se alergenu, většina pacientu se však neobejde bez farmakoterapie. Léky volby jsou intranazální kortikosteroidy a antihistaminika (perorální nebo intranazální). Pro tyto skupiny léčiv máme k dispozici nejvíce dukazu o účinnosti ve smyslu evidence based medicine. Za doplňkovou terapii je možné považovat lokální kromoglykany, anticholinergika a dekongestiva. Zvláštní postavení má specifická imunoterapie [1].

Velká část používaných léčiv je dostupná ve formě racemické směsi dvou optických izomeru, které se od sebe výrazně liší svými farmakologickými vlastnostmi. Jedním z trendu ve vývoji nových léčiv je separace těchto izomeru a jejich uvádění na trh pod hlavičkou nového originálního léčiva. Takovým příkladem je nové nesedativní antihistaminikum levocetirizin.

Mechanismus účinku

Nesedativní antihistaminikum cetirizin je racemickou směsí dvou aktivních stereoizomeru (enantiomeru) – levocetirizinu ((R)-enantiomer) a dextrocetirizinu ((S)-enantiomer). Studie in vitro a klinické farmakodynamické studie ukázaly, že levocetirizin je zodpovědný za většinu farmakologických účinku cetirizinu. Jeho účinnost je srovnatelná s dvojnásobnou dávkou cetirizinu v magnitudě antihistaminového účinku [2]. Levocetirizin má k histaminovým H1-receptorum dvojnásobnou vazebnou afinitu než cetirizin a 25násobně silnější než

(S)-enantiomer. Také bylo zjištěno, že z vazby na H1-receptory disociuje pomaleji než (S)-cetirizin [3].

Farmakokinetika

Levocetirizin je po perorálním podání dobře absorbován s biologickou dostupností 85 %. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo mezi 30 a 90 minutami po podání. Antihistaminový účinek je možné očekávat během 1 hodiny s maximální intenzitou mezi 4. a 6. hodinou. V cirkulaci je levocetirizin vázán z 95 % na plazmatické bílkoviny, racemický cetirizin se váže z 93 %. Neexistují dukazy o in vivo chirální konverzi na dextrocetirizin. Levocetirizin je z 80 % vyloučen v nezměněné podobě ledvinami, jen malá část je metabolizována na neaktivní metabolity. Biologický poločas eliminace se pohybuje mezi 5 až 8 hodinami (cetirizin 7–9 hodin) [3].

Klinické studie

Farmakodynamické vlastnosti jednorázové dávky cetirizinu (5 mg), levocetirizinu (2,5 mg) a dextrocetirizinu (2,5 mg) byly srovnávány u 18 zdravých dobrovolníku v kožním provokačním testu. Antihistaminová účinnost cetirizinu a levocetirizinu byla srovnatelná v magnitudě antihistaminového účinku, ale levocetirizin byl účinnější při použití parametru plochy pod křivkou účinku (AUC). Dextrocetirizin neměl žádný účinek [2].

V podobně postavené studii byl levocetirizin (5 mg) srovnáván s ebastinem (10 mg), fexofenadinem (180 mg), loratadinem (10 mg) a mizolastinem (10 mg). Levocetirizin byl nejúčinnější v inhibici histaminem indukované reakce [4].

Farmakodynamické účinky levocetirizinu (5 mg) byly ve studii s 11 zdravými dobrovolníky srovnávány s účinky loratadinu (10 mg) a placeba. Levocetirizin významně blokoval alergické projevy na intradermálně aplikovaný histamin, jeho účinek byl statisticky vyšší než u loratadinu [5].

Účinek levocetirizinu na psychomotorické funkce byl testován u 19 zdravých dobrovolníku, kteří užívali levocetirizin (5 mg), diphenhydramin (50 mg), nebo placebo jednou denně 5 po sobě následujících dnu. Na rozdíl od diphenhydraminu nebyly mezi levocetirizinem a placebem pozorovány rozdíly v pozornosti a reakčním čase [6].

Do dvoutýdenní, placebem kontrolované klinické studie fáze III bylo zahrnuto 470 pacientu trpících sezonní alergickou rinitidou, kteří byli randomizováni na skupiny levocetirizinu (2,5; 5 a 10 mg), nebo placeba. Všechny 3 dávky levocetirizinu byly významně účinnější než placebo a účinnost byla na dávce závislá. Levocetirizin byl dobře snášen, somnolence byla vyšší ve skupině 10 mg (10,2 %) než ve skupině 5 mg (1,7 %) [8].

Ve srovnávacích klinických studiích byl levocetirizin (5 mg) účinnější než loratadin (10 mg) (73 pacientu se sezonní alergickou rinitidou) a měl rychlejší nástup účinku [9]. V jiné studii měl rychlejší nástup a vyšší účinnost než desloratadin (5 mg) u 373 pacientu se sezonní alergickou rinitidou [10].

Účinnost 32denní léčby levocetirizinem (5 mg) byla pozorována v nekontrolované studii se 14 319 pacienty se sezonní nebo pereniální alergickou rinitidou. Na konci léčby bylo klinické zlepšení (ústup či zlepšení výtoku z nosu, kýchání, konjuktivitidy, zlepšení astmatických příznaku) pozorováno u 80 % pacientu.

Indikace

Levocetirizin je indikován pro léčbu příznaku spojených s alergickými onemocněními, jako je sezonní alergická rýma (včetně očních projevu), chronická alergická rýma nebo chronická kopřivka. 

Nežádoucí účinky

Terfenadin a astemizol, jedni z prvních zástupcu nesedativních antihistaminik, byly ve druhé polovině 90. let minulého století opuštěny z duvodu zvýšeného rizika kardiotoxicity, především nebezpečí prodloužení QT intervalu. Při předávkování nebo při kombinaci s inhibitory cytochromu CYP3A4 bylo zvýšené nebezpeční maligních komorových arytmií. Cetirizin je v tomto ohledu bezpečnou alternativou a samozřejmě se to vztahuje také na levocetirizin.

Vliv na psychomotorické funkce byl u cetirizinu sledován ve studii se zdravými dobrovolníky. Nebyly zjištěny rozdíly oproti placebu, zástupce sedativních antihistaminik diphenhydramin psychomotorické funkce zhoršoval [6].

Protože je levocetirizin z 80 % vyloučen v nezměněné podobě a není významně metabolizován játry, je jeho riziko lékových interakcí minimální. Při poruše renálních funkcí je ovšem nezbytné upravit dávkování.

Dávkování

Doporučená denní dávka je 5 mg (1 potahovaná tableta). U starších lidí s postižením renálních funkcí se doporučuje upravit denní dávku podle hodnoty clearance kreatininu (Clcr). V rozmezí 30–49 ml/min 1 tableta za 2 dny, při hodnotě nižší než 30 ml/min 1 tableta za 3 dny a pod 10 ml/min je podání levocetirizinu kontraindikováno. U pacientu s poškozením jater není potřeba žádná úprava dávkování. Levocetirizin je v čR dostupný pod obchodním názvem Xyzal (UCB Pharma).

Závěr

Levocetirizin je vlastní účinnou složkou cetirizinu, je možné jej tedy použít v poloviční dávce než mateřské antihistaminikum. Levocetirizin splňuje požadavky na bezpečné nesedativní antihistaminikum, neovlivňuje bdělost a psychomotorické funkce. Stejně jako cetirizin nemá riziko prodloužení QT intervalu.