Levosimendan

Akutní forma srdečního selhání přichází jako dekompenzace chronického stavu nebo jako nová příhoda, nejčastěji v dusledku ischemické choroby srdeční. Prognóza vychází z povahy vyvolávajícího onemocnění a mortalita těchto pacientu je okolo 40 % při těžkém plicním edému a 80 až 90 % při kardiogenním šoku [1].

Akutní forma srdečního selhání přichází jako dekompenzace chronického stavu nebo jako nová příhoda, nejčastěji v dusledku ischemické choroby srdeční. Prognóza vychází z povahy vyvolávajícího onemocnění a mortalita těchto pacientu je okolo 40 % při těžkém plicním edému a 80 až 90 % při kardiogenním šoku [1].

Podpora kontraktility myokardu pozitivně inotropními léčivy je významným přístupem ve zvýšení srdečního výdeje a v úpravě příznaku akutního srdečního selhání. Do této kategorie patřily donedávna dvě skupiny léčiv, inhibitory fosfodiesterázy a b-agonisté (dopamin a dobutamin). Nevýhodou inhibitoru fosfodiesterázy (milrinon, enoximon) je zvýšení rizika arytmogeneze a zhoršení dlouhodobé prognózy léčených pacientu. Novou skupinou pozitivně inotropních léčiv jsou tzv. kalciové senzitizátory a prototypová látka levosimendan. Jejich zásadní výhodou je zvýšení kontraktility myokardu bez nárustu koncentrace intracelulárního kalcia a energetických požadavku myokardu [2].

Mechanismus účinku

Levosimendan je aktivní levotočivý izomer simendanu, který zvyšuje kontraktilitu myokardu zvýšením senzitivity myofilament k pusobení iontu vápníku. Dochází k silnější vazbě troponinu C stabilizací jeho konformační změny. Tímto mechanismem nedochází k častějšímu opakování vzájemných interakcí aktinomyozinového komplexu ani ke zvýšené spotřebě ATP [3]. Účinek levosimendanu prakticky vymizí v období diastoly, což umožní dostatečnou relaxaci myokardu. Zde je rozdíl od látek, které stimulují adrenergní receptory, a pusobí tak přesycení buněk kalciem, což má za dusledek právě prodloužené období kontrakce a zvýšené energetické nároky.

Druhým mechanismem účinku levosimendanu je vazodilatace cestou otevření ATP řízených kaliových kanálu a hyperpolarizace membrány hladkých svalových buněk cév [4]. Výsledkem obou zmíněných efektu je zvýšení srdečního výdeje a úprava hemodynamiky bez nárustu spotřeby kyslíku myokardem.

Farmakokinetika

Levosimendan vykazuje znaky lineární farmakokinetiky, když hodnota parametru cmax a AUC vzrustá rovnoměrně s dávkou. Po intravenózní aplikaci je levosimendan distribuován v poměrně malém distribučním objemu (asi 20 l), s distribučním poločasem mezi 0,1–0,26 h [5]. Celkem 97 až 98 % levosimendanu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Při použití perorálně aplikovaných tablet nebo roztoku je levosimendan rychle vstřebáván s biologickou dostupností 85 % a tmax mezi 30 a 60 minutami. Levosimendan je kompletně metabolizován a jen zanedbatelné množství je vyloučeno v nezměněné podobě. Konjugací vznikají neaktivní metabolity [6]. Farmakokinetické parametry se nemění u pacientu s mírnou až středně závažnou renální nebo jaterní insuficiencí či u dětí s vrozenou srdeční vadou [7].

Klinické studie

Terapeutická účinnost levosimendanu byla ověřována v několika klinických studiích, mezi nimiž dominují mortalitní studie LIDO a RUSSLAN.

Do studie RUSSLAN bylo zařazeno celkem 504 pacientu s akutním srdečním selháním komplikujícím akutní infarkt myokardu, kteří byli randomizováni na skupinu placeba, nebo levosimendanu (0,1–0,4 mg/kg/min po dobu 6 hodin). Pacienti léčení levosimendanem měli během 6 hodin léčby i během prvních 24 hodin (4 vs. 8,8 %; p = 0,044) nižší riziko úmrtí a zhoršení srdečního selhání. Po 14 dnech snížil levosimendan oproti placebu mortalitu o 44 % (11,7 vs. 19,6 %; p = 0,031). Tento rozdíl byl zachován i po 180 dnech sledování [8].

Levosimendan v kontinuální infuzi (pruměrná dávka 0,26 mg/kg/min po dobu 6 hodin) zvýšil hodnotu srdečního indexu o 0,7 l/min/m2 oproti výchozím hodnotám u 146 pacientu s akutním srdečním selháním. Především došlo ke zvýšení srdečního výdeje (o 13 ml ve srovnání s výchozími hodnotami), ale také ke snížení systémové rezistence a tlaku v plicním řečišti v zaklínění [9].

Do srovnávací studie LIDO bylo zařazeno 203 pacientu s akutním srdečním selháním, kteří byli randomizováni na skupinu dobutaminu (5 mg/kg/min po dobu 24 hodin) a levosimendanu (nárazová dávka 24 mg/kg/min po dobu 10 minut, následována 24hodinovou infuzí 0,1 mg/kg/min). Celkem 28 % pacientu ve skupině levosimendanu dosáhlo významného hemodynamického zlepšení (30% vzestup srdečního výdeje a 25% pokles plicního tlaku v zaklínění) oproti 15 % ve skupině dobutaminu (relativní riziko 1,9; 95% CI 1,1–3,3; p = 0,022). Po 180 dnech sledování byla mortalita v dobutaminové skupině 38 % a ve skupině levosimendanu 28 % (43% pokles; p = 0,029) [10].

Indikace

Krátkodobá terapie akutně dekompenzovaného těžkého srdečního selhání. Levosimendan lze používat pouze jako přídavnou léčbu v situacích, kdy obvyklá léčba např. diuretiky, inhibitory ACE a digoxinem není dostatečná a kdy je nutný inotropní podpurný účinek. 

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií ukazují, že levosimendan je velmi dobře snášen, většina jeho nežádoucích účinku je založena na jeho vazodilatačním pusobení. Nejčastěji se objevovaly bolesti hlavy (8,7 %) a hypotenze (6,5 %), jak vyplývá z analýzy 972 pacientu léčených levosimendanem. Ve studii LIDO zaznamenalo významně menší procento pacientu nežádoucí účinky než ve skupině léčené dobutaminem (6,8 % vs. 18,4 %; p <0,05). Ve studii RUSSLAN nebyly zjištěny rozdíly mezi levosimendanem a placebem v počtu pacientu, u kterých se objevila významná ischémie nebo hypotenze (13,4 vs. 10,8 %) [7].

Dávkování

Terapie má být zahájena úvodní dávkou 12–24 mg/kg, která je podána i.v. infuzí trvající 10 minut, po ní následuje nepřetržitá infuze o rychlosti 0,1 mg /kg/min. Odpověi pacienta se má vyhodnotit po 30–60 minutách. Je-li odpověi považována za nadměrnou (hypotenze, tachykardie), lze rychlost infuze snížit na 0,05 mg/kg/min nebo infuzi přerušit.  Pokud je úvodní dávka snášena a je požadován zvýšený hemodynamický účinek, muže být rychlost infuze zvýšena na 0,2 mg/kg/min. Doporučená délka podávání infuze u pacientu s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání je 24 hodin.

Levosimendan je v čR registrován pod obchodním názvem Simdax.

Závěr

Levosimendan jako první zástupce skupiny kalciových senzitizátoru přináší do farmakoterapie akutního srdečního selhání určitý léčebný pokrok. Má nový mechanismus účinku, který není založen ani na stimulaci adrenergních receptoru, ani na blokádě fosfodiesterázy. Zesiluje kontraktilitu myokardu bez zvýšených energetických nároku, a má navíc vazodilatační účinky. K dispozici jsou mortalitní studie jak proti placebu (RUSSLAN), tak proti standardní léčbě dobutaminem (LIDO). V této studii levosimendan příznivěji ovlivnil prognózu pacientu s akutním srdečním selháním než dobutamin, při nižším výskytu nežádoucích účinku.