Nová naděje pro pacienty s roztroušenou sklerózou

V souvislosti s roztroušenou sklerózou se vždy mluvilo zejména o T lymfocytech, nicméně s rozvojem poznatků o procesech probíhajícího zánětu a neurodegenerace se ukazuje složitost pochodů a hledají se další cíle a možnosti léčebného ovlivnění. Do patogeneze roztroušené sklerózy jsou zapojeny také B lymfocyty, a to jako antigen prezentující buňky při aktivaci prozánětlivých T lymfocytů a v sekreci prozánětlivých cytokinů, mohou se diferencovat do plazmatických buněk a podílet se na produkci autoprotilátek namířených proti myelinu. Předmětem zájmu vědců je role abnormální interakce CD4+ T lymfocytů (subsetu T lymfocytů, tzv. TFH – follicullar helper) a B lymfocytů.

Použití monoklonálních protilátek zasahujících B lymfocyty se jeví jako možný terapeutický záměr, který je intenzivně zkoumán, a dosud uskutečněná klinická hodnocení s těmito protilátkami dále dokumentují roli B lymfocytů v patogenezi roztroušené sklerózy. Pro léčbu byly a dále jsou klinicky hodnoceny protilátky anti CD20, které cílí na B lymfocyty, jež mají na svém povrchu antigen CD20. K cílené depleci B lymfocytů dochází indukcí apoptózy prostřednictvím tohoto antigenu na buněčném povrchu. Na lýze buněk se podílejí i další mechanismy, jako jsou cytotoxicita závislá na komplementu či buněčně zprostředkovaná cytotoxicita závislá na protilátkách.

Rituximab je chimérická IgG1 protilátka, která je považována za první generaci těchto monoklonálních protilátek, k B lymfocytům se váže s nižší afinitou a předpokládá se u ní vyšší imunogenita. Naproti tomu plně humánní protilátkou anti CD20 je ofatumumab, léčivo, které se váže k odlišnému epitopu. Ofatumumab prošel druhou fází klinického hodnocení. Obě léčiva jsou zatím registrována v jiných indikacích.

Jako nadějné léčivo v indikaci roztroušené sklerózy se jeví ocrelizumab, humanizovaná monoklonální protilátka s příznivým bezpečnostním profilem. Na letošním kongresu ECTRIMS byla prezentována pozitivní data z klinických studií fáze III hodnotících ocrelizumab jednak v indikaci primárně progresivní roztroušené sklerózy (studie ORATORIO) a jednak v léčbě relabující remitující formy onemocnění (studie OPERA I a OPERA II).

Studie ORATORIO hodnotila ocrelizumab oproti placebu v léčbě roztroušené sklerózy se stabilně se zhoršujícími symptomy onemocnění, bez jasných relapsů a period remise. Ocrelizumab výrazně redukoval progresi klinické disability, pozitivní účinky léčby byly zaznamenány i u dalších klinických ukazatelů, jako je objemová ztráta mozku, objem zánětlivých lézí či doba ujití měřené vzdálenosti.

Ve studiích OPERA I a II zaměřených na hodnocení ocrelizumabu v léčbě relabující remitující roztroušené sklerózy oproti interferonu beta 1a se ocrelizumab ukázal jako výrazně účinnější ve snížení počtu relapsů, ve zpomalení progrese disability a také ve snížení aktivity nemoci hodnocené na magnetické rezonanci (T1, T2 léze).

Léčba ocrelizumabem byla dobře tolerována. Výskyt nežádoucích účinků je vzhledem k riziku imunosuprese a potlačení obranných mechanismů organismu velmi pečlivě sledován, hodnocen je zejména výskyt infekcí. Při porovnání s interferonem i s placebem se výskyt závažných nežádoucích účinků nelišil. Nejčastějším nežádoucím účinkem při podávání ocrelizumabu byly reakce spojené s infuzí.

Na data z dlouhodobého klinického sledování, týkající se například rizika progresivní multifokální leukoencefalopatie při dlouhodobém podávání nebo možných nežádoucích účinků spojených s dlouhodobou deplecí B lymfocytů, zatím čekáme. V dosavadních klinických hodnoceních trvajících jeden až dva roky se nemusejí projevit. Nicméně B lymfocyty CD20+ se zdají být klíčové v procesu poškození myelinu a axonálních ztrát, léčba cílená tímto směrem je nadějí pro omezení rozvoje disability u pacientů s tímto invalidizujícím onemocněním.

O budoucím postavení ocrelizumabu v léčbě roztroušené sklerózy lze zatím pouze spekulovat, jeho působení na klinickou aktivitu nemoci je srovnatelné s fingolimodem a s natalizumabem, mohl by být jejich alternativou. Ocrelizumab vykazuje příznivější bezpečnostní profil (poměr rizika/přínosu) než natalizumab u pacientů s pozitivitou protilátek proti JC viru, naopak u pacientů s negativním nálezem protilátek proti JC viru se zdá být příznivější natalizumab. Ocrelizumab by tedy mohl představovat možnost volby léčiva ve druhé linii léčby (zejména u JCV pozitivních pacientů), mohl by být využit jako alternativa při neúčinnosti natalizumabu nebo fingolimodu (tzv. switch léčby), případně u velice aktivní relabující remitující formy onemocnění, kdy jsou léčiva druhé volby použita v první linii.

Nové poznatky týkající se biologických procesů a znalosti patologických pochodů v průběhu onemocnění nám ukazují nové možnosti terapeutického zásahu. Klinická hodnocení umožňují porovnat míru účinnosti a rizik léčby. Snad již brzy budou mít pacienti k dispozici další terapeutickou možnost.

Redakčně zpracovala
PharmDr. Kateřina Viktorová