Nové indikace pro adalimumab

Společným rysem všech těchto onemocnění je mimo jiné nepřiměřená a nekontrolovaná produkce cytokinu TNF-alfa buňkami v místě zánětu.

TNF-a (tumor necrosis factor a – faktor nekrotizující tumory) je prozánětlivý cytokin, který se podílí jednak na normální zánětlivé imunitní odpovědi na různé podněty, jednak na patogenezi různých chronických zánětlivých revmatických onemocnění, jako jsou revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida a psoriatická artritida, ale i na jiných než revmatických onemocněních, jako je psoriáza či Crohnova choroba [1–4]. Blokáda TNF-a se v klinických studiích skutečně ukázala být účinnou v těchto indikacích. Mechanismus účinku těchto tzv. biologických léků je dvojí: jedním je inhibice volného TNF-a v séru a v synoviální tekutině monoklonální protilátkou. Sem patří infliximab (chimérická protilátka) a adalimumab (plně humánní protilátka proti TNF-a). Druhou možností je vazba TNF-a solubilním receptorem pro TNF-a, příkladem je etanercept, který kromě TNF-a váže i TNF-b. Po vazbě na TNF-a se etanercept stává neaktivním [1]. Mechanismus účinku a způsob podávání uvedených tří biologických léků je uveden v tab. 1.

Oba typy biologických léků snižují množství cirkulujícího TNF-a, a tím inhibují i expresi dalších působků angažovaných v genezi kloubního zánětu, jako jsou adhezivní molekuly (odpovědné za migraci leukocytů), sérové hladiny některých cytokinů (např. interleukin-6) a metaloproteinázy (MMP-3, stromelysin) [2].

Vazbou na cirkulující TNF-a brání adalimumab vazbě na TNF receptory p55 i p75. Mimoto vede v přítomnosti komplementu k lýze buněk, které na svém povrchu exprimují TNF-a [5, 6]. Neváže se (na rozdíl od etanerceptu) na jiné cytokiny (např. TNF-b).

Rizikem podávání adalimumabu je stejně jako u ostatních dvou preparátů možnost vzniku infekce, resp. aktivace preexistující intracelulární infekce a indukce autoprotilátek (ANA, anti-ds-DNA). Potenciální možností je vznik malignity (lymfomu) či demyelinizujícího onemocnění (myelitida, optická neuritida, roztroušená skleróza).

Po jedné injekci adalimumabu 40 mg s.c. je maximální plazmatické koncentrace (4,7 mg/l) dosaženo za 131 hod. Biologická dostupnost je 64 %, celková clearance je 0,009–0,017 l/hod., distribuční volum je 4,7–5,7 l, střední biologický poločas je 10–19 dní a koncentrace adalimumabu v synoviální tekutině dosahuje 31–96 % sérových hladin [6, 7].

První a dosud jedinou indikací schválenou americkou FDA (Food and Drug Administration) i EMEA (European Medicines Evaluation Agency) je revmatoidní artritida. Problematika léčby této nejčastější zánětlivé artropatie byla podrobně v tomto časopise diskutována [8].

Nové indikace adalimumabu, jejichž schválení příslušnými regulatorními orgány (FDA a EMEA) lze očekávat v krátké době, jsou uvedeny v tab. 2.

Psoriáza

Účinnost adalimumabu u psoriázy byla prokázána v několika malých nekontrolovaných studiích [9]. V roce 2004 byla jeho účinnost objektivizována ve 12týdenní dvojitě slepé placebem kontrolované randomizované studii se148 dospělými pacienty se středně těžkou a těžkou psoriázou [10].

Psoriatická artritida

Psoriatická artritida je kromě etablované chorobu modifikující terapie (sulfasalazin, methotrexat, ciclosporin a leflunomid) již úspěšně léčena infliximabem a etanerceptem. Pro adalimumab je v současné době k dispozici 1 pilotní nekontrolovaná studie a jedna randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u psoriatické artritidy.

V této studii fáze III v trvání 24 týdnů odpovědělo na léčbu v aktivní skupině dle ACR 20 celkem 57 % pacientů (vs 15 % v placebové skupině), dle ACR 50 to bylo 39 % (vs 6 %) a dle ACR 70 pak 23 % (vs 1 %). Zlepšením kožního syndromu o 75 % > dle PASI odpovědělo v aktivní skupině 59 % pacientů (vs 1 % v placebové skupině), o 90 % se zlepšilo 42 % pacientů (vs 0 %) [11].

Crohnova choroba

Fistulující forma Crohnovy choroby je již úspěšně léčena infliximabem. Etanercept je v této indikaci neúčinný a může onemocnění dokonce zhoršit. Analogicky s infliximabem (který má podobnou farmakodynamiku) lze i od adalimumabu očekávat dobrou účinnost u tohoto onemocnění. To bylo potvrzeno v krátkodobé randomizované dvojitě slepé studii s 299 pacienty se středně těžkou a těžkou formou Crohnovy choroby. Adalimumab byl podáván ve dvou dávkách v rozmezí 1 týdne v různých dávkách (160/80 mg, 80/40 mg, 40/20 mg a placebo/placebo). Klinické remise po 4 týdnech podle předdefinovaných kritérií (CDAI < 150) dosáhlo 36, resp. 24, resp. 18 % v aktivních skupinách a jen 12 % pacientů v placebové skupině [12].

V otevřené studii u 16 pacientů se středně těžkou, resp. těžkou formou Crohnovy choroby, kteří byli v minulosti léčeni infliximabem a tato léčba byla ukončena buď pro ztrátu účinnosti, nebo intoleranci (alergické reakce), byl podán adalimumab v dávce 80 mg s.c. v týdnu 0 a v týdnu 2. Parciální remise (pokles indexu CDAI o ≥ 100) bylo ve 4. týdnu dosaženo u 46 %, plné remise u 8 % pacientů [4]. Kazuisticky byl popsán pacient, který prodělal těžkou anafylaktickou reakci po infliximabu a následně dobře toleroval adalimumab s dobrou odpovědí [13].

Závěr

Adalimumab v blízké budoucnosti rozšíří paletu biologických léků pro některé spondylartritidy (psoriatická artritida, ankylozující spondylitida), psoriázu a juvenilní idiopatickou artritidu. Přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti těchto léků v uvedených indikacích není v současné době možné vzhledem k různým počtům pacientů léčených jednotlivými typy léků, jednak pro rozdílný výběr pacientů do studií, jednak pro odlišný design těchto studií. Adalimumab prokázal v dosud provedených studiích u těchto nových indikací dobrou klinickou účinnost, pro posouzení ovlivnění rentgenové progrese není v současné době dostatek dat. Rovněž imunogenicita adalimumabu při dlouhodobém podávání není známa. U některých pacientů sice byly zjištěny protilátky proti adalimumabu, zejména u pacientů, kteří neužívají současně methotrexat, jejich klinický význam však není znám. Nežádoucí účinky adalimumabu jsou srovnatelné s etanerceptem.