Očkování proti COVID‑19 u pacientů s roztroušenou sklerózou

Vývoj pandemie, její dopad na pacienty s roztroušenou sklerózou (RS) a význam vakcinace proti COVID‑19 shrnula ve své přehledné prezentaci, která byla vysílána v rámci série přenosů e‑konference.online koncem března 2021, profesorka MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.

Vývoj pandemie, její dopad na pacienty s roztroušenou sklerózou (RS) a význam vakcinace proti COVID 19 shrnula ve své přehledné prezentaci, která byla vysílána v rámci série přenosů e konference.online koncem března 2021, profesorka MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.

„Od počátku pandemie jsme si kladli otázku, jak budou naši pacienti reagovat na infekci SARS CoV 2, jaký bude mít infekce dopad na výskyt atak a jaký bude u nemocných průběh onemocnění COVID 19,“ uvedla přednášku profesorka Kubala Havrdová.

Do konce února 2021 byla k dispozici data od 1 099 pacientů s RS a s laboratorně potvrzeným onemocněním COVID 19. Klinická data byla známa u 958 nemocných. Taktéž bylo sledováno 19 pacientů s neuromyelitis optica a onemocněními širšího spektra (NMOSD) s laboratorně prokázanou infekcí SARS CoV 2 se známým klinickým výsledkem u 13 z nich.

Hlavními body sdělení byly:

• Riziko infekce/těžšího průběhu u pacientů s RS
• Nejrizikovější pacienti
• Vliv terapie
• Je možné bezpečné očkování? Budou se lišit podmínky u jednotlivých typů terapie?

Riziko a průběh COVID 19 u pacientů s RS

V porovnání se zdravou populací není rozdíl v míře infekce u pacientů s RS. Z dat z registru ReMuS vyplývá, že ke konci února 2021 prodělalo infekci 7,5 % nemocných s RS (v celé ČR 12 %). Obecně lze uzavřít, že pacienti s RS nejsou náchylnější ke COVID 19.

U 50 pacientů s RS a COVID 19 (tj. v 5,4 %; n = 914) došlo k rozvoji pneumonie a ke třem úmrtím. V případě NMOSD je situace nepříznivější: ze 13 pacientů měli pneumonii čtyři (30 %) a dva nemocní zemřeli.

Jako zvýšená rizika se ukázaly vyšší věk (p < 0,001), vyšší body mass index (p = 0,033) a tíže invalidity. Léčba přípravky ze skupiny anti CD20 zvyšuje riziko těžkého průběhu devítinásobně (p < 0,001). Přípravek Solu Medrol podaný před méně než dvěma měsíci patří též k rizikovým faktorům, avšak na nižší hladině statistické významnosti.

„Pacientům vysvětlujeme, že se mají chránit před jakoukoliv infekcí, protože infekce aktivují imunitní systém, a tím i lymfocyty odpovědné za aktivaci RS,“ řekla profesorka Eva Kubala Havrdová. Časté jsou virové infekce − varicella zoster virus (VZV), herpes simplex virus 1/2 (HSV1/2), cytomegalovirus (CMV), lidský herpesvirus 6 (HHV6) −, u nichž jde často o reaktivaci imunosupresivní léčbou. V případě viru hepatitidy B se může jednat o reaktivaci při anti CD20 terapii a lidské papilomaviry (HPV) mohou být reaktivovány při léčbě modulátory sfingosin 1 fosfátových (S1P) receptorů. Pacienti s RS léčení imunosupresivní terapií nesmějí být očkováni živými/atenuovanými vakcínami. Zvláštní význam v patogenezi RS má virus Epsteina−Barrové (EBV).

Imunitní pochody u infekce SARS CoV 2

V odpovědi na virovou infekci v první řadě dochází k aktivaci přirozené (vrozené) imunity a po ní následuje stimulace protilátkové odpovědi a uvolnění interferonů typu I (alfa, beta). Výsledkem adaptivní imunitní odpovědi na virovou infekci je (po prezentaci pomocí antigen prezentujících buněk) jednak aktivace a diferenciace T lymfocytů (cytotoxická odpověď zprostředkovaná CD8+, CD4+ lymfocyty) a jednak současně produkce specifických cytokinů. Vývoj specifické protilátkové odpovědi je u SARS CoV 2 velmi zajímavý. Jeho antigeny perzistují v tkáních v podobě imunitních komplexů na folikulárních dendritických buňkách po mnoho týdnů a umožňují somatické mutace s vývojem širší protilátkové odpovědi v řádu měsíců. U řady pacientů perzistují virové antigeny i ve střevním epitelu (v enterocytech až čtyři měsíce po infekci). Paměťové B lymfocyty se vyvíjejí v prvních šesti měsících po infekci a tato paměťová odpověď je zásadní pro ochranu a vakcinační odpověď.

Jak léky na RS ovlivňují průběh COVID 19

Jedním z patologických procesů, které pacienty s COVID 19 ohrožují na životě, je tzv. cytokinová bouře, která vede k syndromu akutní dechové tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Existují studie, které byly provedeny s interferonem beta (IFNβ), modulátory S1P receptorů, fumaráty, glatiramer acetátem a teriflunomidem s cílem zjistit, zda dovedou zabránit rozvoji cytokinové bouře.

Jaká pravidla platí pro očkování proti COVID 19 u jednotlivých léčivých přípravků

Pro opatření v souvislosti s očkováním je nutno vzít v potaz mechanismus působení jednotlivých přípravků.

Interferony beta, glatiramer acetát

Zdá se, že IFNβ chrání před těžším průběhem COVID 19. U pacientů s těžkým průběhem COVID 19 byla identifikována vrozená porucha signální dráhy pro IFN typu I – nulová produkce a odpověď IFNβ a nízká produkce IFNα, vysoká virová nálož, zvýšení hodnoty tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), interleukinu 6 (IL 6), zánět s aktivací nukleárního faktoru kappa B (NFκB).

Před vakcinací nejsou zapotřebí žádná opatření.

Teriflunomid

Teriflunomid vede k zastavení G1/S fáze buněčného cyklu, což brání virové replikaci.

Před vakcinací nejsou zapotřebí žádná opatření.

Dimetylfumarát

Dimetylfumarát redukuje virovou replikaci a zánět. Omezuje tvorbu prozánětlivých cytokinů, a tím také snižuje riziko cytokinové bouře. Nukleární transkripční faktor 2 (Nrf2) snižuje produkci IL 1, avšak startuje antioxidační cestu přes Nrf2, která je v plicích pacientů s infekcí SARS CoV 2 sup­ri­mo­vá­na.

Před vakcinací nejsou zapotřebí žádná opatření.

Modulátory S1P receptorů (fingolimod, siponimod)

Přes obavy tyto přípravky nezvyšují riziko horšího průběhu COVID 19, naopak byly zkoušeny k omezení cytokinové bouře. Léčba uvedenými přípravky by neměla být přerušována, protože hrozí rebound fenomén. Terapie by měla být zahájena (nově) čtyři týdny po dokončeném očkování za dodržení přísných protiepidemických opatření. Je možné, že imunitní odpověď na vakcinaci bude mírně snížena.

Před vakcinací u pacientů, kteří již jsou léčeni, nejsou zapotřebí žádná opatření.

Natalizumab

Natalizumab neovlivňuje celkovou imunitu, takže buněčná ani protilátková odpověď není omezena. SARS CoV 2 může použít pro vstup do buněk nejen angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2), ale i integriny, takže natalizumab může do jisté míry plnit ochrannou funkci. Nezhoršuje průběh COVID 19. Přerušení terapie může vést k rebound fenoménu. V pandemii COVID 19 je doporučeno prodloužit interval mezi dávkami (i pro usnadnění clearance z CNS).

Před vakcinací nejsou zapotřebí žádná opatření.

Kladribin

Původní indikací kladribinu jsou hematoonkologická onemocnění. Mechanismem účinku je přechodné snížení počtu T i B lymfocytů. Léčba kladribinem nezhoršuje průběh ­COVID 19. Zahájení léčby (nově) a podání druhého pulzu je nutné přizpůsobit místní epidemiologické situaci. Druhou aplikaci lze případně oddálit a je nutné sledovat, zda nedošlo k rozvoji lymfopenie.

Vakcinace je možná při vzestupu počtu lymfocytů na 800 v mm³, k čemuž dojde zpravidla do tří měsíců po poslední tabletě pulzu.

Alemtuzumab (anti CD52+)

Při léčbě alemtuzumabem dochází k přechodné výrazné depleci T i B lymfocytů. Zatím není dostatek dat, zda alemtuzumab nezhoršuje průběh COVID 19, ale pravděpodobně brzdí cytokinovou bouři. Po aplikaci je nutné alespoň jeden měsíc dodržovat přísná protiepidemická opatření, a to i za cenu rozvolnění farmakovigilančních odběrů. Pacient musí být poučen o nežádoucích účincích.

Pokud lze čekat s podáním, mělo by dojít k vakcinaci čtyři týdny před podáním první infuze. Pro pacienty v léčbě platí, že je vakcinace možná při vzestupu počtu lymfocytů na 800 v mm³, k čemuž dojde zpravidla za šest měsíců po poslední infuzi.

Přípravky s anti CD20 mechanismem účinku (okrelizumab, rituximab)

Tyto léky působí výraznou a dlouhodobou depleci B lymfocytů. Dosavadní zkušenosti naznačují, že nemocní léčení anti CD20 terapií mají spíše horší průběh onemocnění COVID 19. České zkušenosti svědčí o tom, že uvedené přípravky zvyšují riziko těžkého průběhu COVID 19 až devětkrát. Po­uží­va­jí se však u specifičtější populace: u pacientů s primárně progresivní RS, ve vyšším věku a u nemocných s NMO.

Vakcinaci je zapotřebí načasovat až za pět měsíců po poslední infuzi (v rámci RS centra).

Cytostatika (mitoxantron a cyklofosfamid) a autologní transplantace kostní dřeně

U této terapie nejsou k dispozici dostatečná data o průběhu COVID 19 ani o efektivitě očkování. Není doporučeno podávat mitoxantron a cyklofosfamid a provádět autologní transplantaci kostní dřeně v době pandemie.

Lze vakcinovat, přesáhne li počet lymfocytů 1 000 v mm³ a není li přítomna infekce, ale vždy je nutné zvážit poměr rizika ku prospěchu.

Kortikoidy

Je nutné zvážit prospěch pacienta z léčby relapsu vůči riziku, které představuje imunosuprese. Omezení aktivity RS léčbou relapsu znamená snížení rizika ztráty mozkové tkáně. Doporučuje se provést test na SARS CoV 2 před podáním kortikoidů. Po něm je nutná izolace pacienta (pracovní neschopnost) podle epidemiologické situace. Podle zahraničních zkušeností je výhodou perorální podání kortikoidů a telemedicínské sledování.

Obecná doporučení pro vakcinaci pacientů s RS

• Očkovat ve stabilizovaném stavu (nejdříve jeden měsíc po atace léčené kortikoidy).
• Vyloučení infekcí (včetně COVID 19).
• Dostatečný pitný režim.
• U pacientů s hyperkoagulačním stavem zvážit podání nízkomolekulárního heparinu, případně podání kyseliny acetylsalicylové v dávce 100 mg.
• U pacientů s jakoukoliv alergií podat antihistaminikum alespoň 30 minut před vakcinací.
• Včasné podání nesteroidních antiflogistik při výskytu chřipkových symptomů, resp. i preventivně.
• Chlazení místa vpichu.
• Tři dny fyzické inaktivity po vakcinaci.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková