Perorální semaglutid v léčbě diabetu 2. typu

Souhrn:
Haluzík M. Perorální semaglutid v léčbě diabetu 2. typu. Remedia 2021; 31: 292–299.
Možnosti farmakoterapie diabetu 2. typu se v posledních deseti letech významně rozšířily díky zavedení nových lékových skupin – gliptinů, gliflozinů a agonistů receptoru pro GLP‑1 (GLP‑1RA). Glifloziny a GLP‑1RA jsou unikátní tím, že kromě zlepšení kompenzace diabetu vedou k poklesu hmotnosti i krevního tlaku a řada z nich má také nefroprotektivní a kardioprotektivní účinky. Přes výbornou účinnost i bezpečnost byla určitou nevýhodou GLP‑1RA nutnost jejich injekčního podávání. V letošním roce je v řadě zemí uváděn na trh první perorálně podávaný GLP‑1RA semaglutid. V tomto článku shrnujeme účinnost a bezpečnost perorálně podávaného semaglutidu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diskutujeme jeho postavení a význam v kontextu dalších současných možností antidiabetické léčby.

Summary:
Haluzik M. Oral semaglutid in the therapy of type 2 diabetes mellitus. Remedia 2021; 31: 292–299.
The treatment options of type 2 diabetes mellitus have markedly broadened in the last decade owing to the introduction of novel drug classes – gliptins, gliflozins and GLP‑1 receptor agonists (GLP‑1RA). The unique feature of gliflozins and GLP‑1RA lies in their ability to not only improve glucose control but also decrease body weight and blood pressure along with nephroprotective and cardioprotective properties of some of the drugs from these classes. Despite having excellent efficacy and safety, the disadvantage of GLP‑1RA was the necessity of their injectable application. In many countries, the first oral GLP‑1RA semaglutide is being introduced to the market this year. In this paper, we summarize efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes mellitus and its position and significance in the context of other current antidiabetic treatment options.

Key words: type 2 diabetes mellitus, oral semaglutide, glucose control, body weight

Úvod

Spektrum možností farmakoterapie diabetu 2. typu se v posledních deseti letech významně rozšířilo díky zavedení nových lékových skupin – gliptinů, gliflozinů a agonistů receptoru pro GLP 1 (GLP 1RA) [1]. Zejména glifloziny a GLP 1RA jsou unikátní tím, že kromě zlepšení kompenzace diabetu vedou k poklesu hmotnosti i krevního tlaku a řada z nich má také nefroprotektivní a kardioprotektivní účinky [2−6]. Jejich využití v léčbě diabetu 2. typu se tak nadále zvyšuje a pro podávání řady z těchto léků již je nebo se v brzké době stane indikací k léčbě ochrana před vznikem kardiovaskulárních komplikací či zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin bez ohledu na aktuální hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c).

Agonisté GLP 1R jsou pak z hlediska zlepšení kompenzace diabetu kromě inzulinu nejúčinnějšími antidiabetiky a vedou také k nejvýraznějšímu poklesu hmotnosti [7−9]. Na rozdíl od gliptinů a gliflozinů bylo ovšem donedávna možné podávání GLP 1RA pouze formou subkutánní injekce. Přestože nejnovější GLP 1RA se již podávají pouze jednou týdně pomocí velmi jednoduchých předplněných per, představuje nutnost injekční aplikace u některých pacientů určitou bariéru zahájení této léčby [10]. Je rovněž známo, že u injekčně aplikovaných léků je horší také dlouhodobá compliance nemocných k této léčbě, která navíc s delším podáváním dále klesá. Možnost nahrazení injekční aplikace perorálním podáním by tak pro mnohé nemocné mohla představovat vynikající alternativu, která by z dlouhodobého hlediska mohla zlepšit compliance i dlouhodobé výsledky léčby.

Perorální podávání peptidů, mezi něž GLP 1RA patří, nebylo v diabetologii ještě donedávna možné v důsledku jejich rychlé degradace již v horní části trávicího traktu. Tento axiom však zcela zásadně mění objev a průkaz klinické účinnosti prvního perorálně podávaného GLP 1RA semaglutidu, který je již v některých zemích používán v klinické praxi a blíží se i jeho zavedení na trh v České republice [11]. Cílem tohoto článku je poskytnout stručný přehled o mechanismu vstřebávání, účinnosti a bezpečnosti perorálního semaglutidu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Dále se tento článek zabývá postavením perorálního semaglutidu v současném algoritmu léčby diabetu 2. typu a dalšími perspektivami jeho využití.

Historie výzkumu perorálního podávání peptidových látek

Pokusy s perorálním podáváním peptidových či bílkovinných hormonů byly prováděny prakticky již od objevu inzulinu ve dvacátých letech minulého století [12]. Byly ovšem neúspěšné vzhledem k degradaci inzulinu či jiných proteinů již kyselým pH v žaludku. Dalšími problémy komplikujícími tento způsob podání je minimální vstřebávání i nedegradovaných peptidů ve sliznici žaludku, a tím pádem i velmi nízká až prakticky nulová biologická dostupnost neumožňující žádný detekovatelný klinický účinek. I v nedávné minulosti byly opakovaně publikovány výsledky studií testujících perorální podávání inzulinu [13]. Žádný z vývojových programů však nepokročil do finálních fází klinických studií a řada z programů byla ještě před dokončením zastavena.

Mechanismus vstřebávání perorálního semaglutidu a jeho biodegradace

Struktura perorálního semaglutidu je shodná se semaglutidem podávaným subkutánně. Stejný je také biologický poločas, který dosahuje jednoho týdne [14].

Vstřebávání semaglutidu při perorálním podání je umožněno jeho podáváním v kombinované tabletě se salcaprozátem sodným, látkou označovanou zkratkou SNAC utvořenou z chemického názvu sodium N [8 (2 hydroxybenzoyl) amino] caprylate [15]. Tato látka patří chemicky mezi deriváty mastných kyselin. Již dříve byla s cílem zlepšení absorpce využívána její kombinace s heparinem, ibandronátem a vitaminem B₁₂. Bezpečnost SNAC je tak již z těchto studií dostatečně prokázána.

Přidání SNAC k semaglutidu zvyšuje lokální pH při kontaktu s žaludeční sliznicí [16], čímž je semaglutid chráněn před degradací. Zlepšuje dále jeho průnik žaludeční sliznicí a urychluje tak jeho transcelulární vstřebávání v gastrických epiteliálních buňkách (obr. 1A, B) [17]. Díky kombinaci semaglutidu se SNAC vede jeho perorální podávání k biologické dostupnosti 0,4–1 % s dosažením maximálních koncentrací jednu hodinu po podání. Ke vstřebávání semaglutidu dochází výlučně v žaludku, v dalších částech trávicího traktu se již nevstřebává. Studie také prokázaly, že k optimálnímu vstřebání by semaglutid měl být zapit definovaným množstvím vody – optimálně 120 ml – a poté by mělo následovat 30minutové lačnění [18].

Perorálně podaný semaglutid se podobně jako při jeho subkutánní aplikaci silně váže na albumin, což je spolu s jeho rezistencí proti degradaci dipeptidyl peptidázou 4 zodpovědné za dlouhý biologický poločas (jeden týden) [18]. Sema­glutid je degradován primárně proteolýzou hlavního peptidového řetězce s následnou β oxidací SNAC a degradační produkty jsou vylučovány močí a stolicí.

Klinické studie s podáváním perorálního semaglutidu

Studie fáze II

Studie fáze II studovaly farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálního semaglutidu jak u zdravých jedinců, tak i u nemocných s diabetes mellitus 2. typu. V první ze studií byl sledován efekt různých dávek semaglutidu podávaných v rozmezí od 2 do 20 mg spolu s různou dávkou (150–600 mg) SNAC [18]. Bylo zjištěno, že plazmatické koncentrace semaglutidu jsou nejvyšší při použití 300 mg SNAC. Další studie se zaměřila hlavně na tolerabilitu různých dávek semaglutidu včetně udržovacích dávek 20 mg a 40 mg při podávání po dobu 10 týdnů. Na základě těchto iniciálních výsledků byla provedena rozsáhlejší randomizovaná studie, kde byly účinnost a bezpečnost perorálně podávaného semaglutidu v dávkách 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 40 mg denně srovnávány s placebem nebo se subkutánně podávaným semaglutidem v dávce 1 mg týdně podávané po dobu 26 týdnů [19]. Při podávání perorálního semaglutidu došlo k poklesu koncentrace HbA_1c o 0,7−1,9 % v závislosti na dávce a při podávání semaglutidu subkutánně o 1,9 %. Tělesná hmotnost při podávání perorálního semaglutidu poklesla o 2,1−6,9 kg a při podávání semaglutidu subkutánně o 6,4 kg. Výskyt nežádoucích účinků byl vyšší při podávání semaglutidu než placeba a byl srovnatelný u semaglutidu podávaného perorálně a subkutánně.

Studie fáze III

V rámci studií fáze III byly účinky perorálního semaglutidu testovány u širokého spektra pacientů s různou délkou trvání diabetu a různými typy léčby včetně inzulinoterapie v rozsáhlém klinickém programu nazvaném PIONEER [20]. Ve studii PIONEER 1 bylo 26týdenní podávání tří dávek semaglutidu – 3 mg, 7 mg, 14 mg – srovnáváno s placebem u pacientů s nově diagnostikovaným diabetem dosud bez farmakoterapie [21]. Podávání semaglutidu vedlo v závislosti na dávce k poklesu koncentrace HbA_1c o 0,9 %, 1,2 % a 1,4 % a tělesné hmotnosti o 1,5 kg, 2,3 kg a 3,7 kg. Při podávání semaglutidu byl mírně zvýšen výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků, které byly ve většině případů mírné a nevedly k přerušení léčby.

Ve studii PIONEER 2 byla srovnávána účinnost per­orálního semaglutidu s podáváním inhibitoru SGLT2 (sodium glucose co transporter 2) empagliflozinu u diabetiků 2. typu s HbA_1c v rozmezí hodnot 7,0−10 %, kteří byli léčeni stabilní dávkou metforminu [22]. Po 26 týdnech podávání byla prokázána superiorita semaglutidu v dávce 14 mg denně oproti empagliflozinu (pokles koncentrace HbA_1c o 1,3 % vs. 0,9 %). Pokles tělesné hmotnosti po 26 týdnech byl srovnatelný (o 3,8 kg vs. 3,7 kg). Po 52 týdnech byl pokles hmotnosti výraznější při podávání semaglutidu (o 4,7 kg vs. 3,8 kg).

PIONEER 3 byla 78týdenní studie srovnávající podávání semaglutidu v dávkách 3 mg, 7 mg a 14 mg s léčbou sita­gliptinem u pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli hodnoty HBA_1c v rozmezí 7,0−10,5 % a byli léčeni stabilní dávkou metforminu buď samostatně, nebo v kombinaci s derivátem sulfonylurey [23]. Dávky 7 mg a 14 mg semaglutidu vedly k významnějšímu poklesu hodnot HbA_1c ve srovnání se sitagliptinem (pokles o 1,0 % a 1,3 % ve srovnání s poklesem o 0,8 % při podávání sitagliptinu). Podobně i snížení tělesné hmotnosti bylo významnější při podávání semaglutidu v dávkách 7 mg a 14 mg (pokles o 2,2 kg a 3,1 kg vs. o 0,6 kg při léčbě sita­glipti­nem). Semaglutid v dávce 3 mg denně vedl k podobnému poklesu hodnot HbA_1c i hmotnosti jako sitagliptin.

Studie PIONEER 4 porovnávala podávání perorálního semaglutidu v dávce 14 mg s léčbou liraglutidem v dávce 1,8 mg 1× denně nebo s podáváním placeba po dobu 52 tý­dnů u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s hodnotou HbA_1c 7−9,5 % léčených metforminem samotným nebo v kombinaci s gliflozinem [24]. Po 26 týdnech podávání byl pokles hodnoty HbA_1c srovnatelný při podávání semaglutidu a liraglutidu (snížení o 1,2 % vs. 1,1 %), zatímco hmotnost poklesla při léčbě semaglutidem výrazněji (snížení o 4,4 kg vs. 3,1 kg). Výskyt nežádoucích účinků byl mírně vyšší při podávání semaglutidu než liraglutidu.

Studie PIONEER 5 srovnávala 26týdenní podávání semaglutidu v dávce 14 mg denně s podáváním placeba u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s renální insuficiencí definovanou hodnotami glomerulární filtrace 30−59 ml/min [25]. Pacienti byli před zařazením do studie léčeni metforminem, případně derivátem sulfonylurey nebo bazálním inzulinem ve stabilních dávkách po dobu posledních 90 dní. Podávání semaglutidu vedlo k významně vyššímu poklesu koncentrace HbA_1c ve srovnání s placebem (pokles o 1,0 % vs. 0,2 %) a také k významnějšímu poklesu hmotnosti (snížení o 3,4 kg vs. 0,9 kg).

Studie PIONEER 8 zkoumala účinek 52týdenního podávání semaglutidu v dávkách 3 mg, 7 mg nebo 14 mg nebo placeba u pacientů s neuspokojivou kompenzací diabetu při léčbě inzulinem v kombinaci s metforminem, případně bez metforminu [26]. Po 26 týdnech podávání došlo k poklesu koncentrace HbA_1c v závislosti na dávce (snížení o 0,6 %; 0,9 % respektive 1,3 % ve srovnání s poklesem o 0,1 % u placebové skupiny). Hmotnost poklesla o 1,4 kg; 2,4 kg a 3,7 kg ve srovnání s poklesem o 0,4 kg při podávání placeba.

Pro úplnost ještě uvádíme studie provedené u jiných etnických populací – PIONEER 7 sledující vliv podávání flexibilní dávky semaglutidu ve srovnání se sitagliptinem u jihokorejských pacientů [27] a studie u japonské populace PIONEER 9 (semaglutid vs. liraglutid nebo placebo) [28] a PIONEER 10 (semaglutid vs. dulaglutid) [29]. Ve studii PIONEER 7 byla prokázána superiorita semaglutidu vůči sitagliptinu jak ve zlepšení kompenzace, tak i v poklesu hmotnosti. Ve studiích PIONEER 9 a PIONEER 10 byla prokázána superiorita semaglutidu v dávce 14 mg vůči liraglutidu, respektive dulaglutidu při poklesu hodnoty HbA_1c i hmotnosti.

Změny hodnot HbA_1c ve studiích programu PIONEER shrnuje graf 1 a změny tělesné hmotnosti graf 2.

Kardiovaskulární bezpečnost semaglutidu: studie PIONEER 6

Studie PIONEER 6 byla na rozdíl od předchozích studií v rámci programu PIONEER provedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu buď již s anamnézou kardiovaskulárních komplikací, nebo starších 50 let s vysokým kardiovaskulárním rizikem [30]. Primárním cílem studie byl průkaz kardiovaskulární bezpečnosti semaglutidu na základě sledování kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele – smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody ve srovnání s placebem. Výskyt kombinovaného cílového ukazatele byl ve skupině léčené semaglutidem prokázán u 61 z 1 591 pacientů ve srovnání s výskytem u 76 z 1 592 pacientů ve skupině s podáváním placeba. Došlo tak k numerickému snížení výskytu primárního cílového ukazatele u skupiny léčené semaglutidem o 21 % ve srovnání s placebem. Statisticky signifikantně byla prokázána kardiovaskulární bezpečnost, tedy non inferiorita semaglutidu vůči placebu, zatímco superiorita vůči placebu nebyla statisticky významná (při hodnotě p = 0,17).

Podobně jako v ostatních studiích fáze III byla bezpečnost perorálního semaglutidu podobná jako u jiných GLP 1RA s vyšším výskytem nežádoucích (zejména gastrointestinálních) účinků oproti placebu.

Další sekundární cíle v rámci programu PIONEER

I další sekundární cíle potvrdily vysokou účinnost per­orál­ní­ho semaglutidu v léčbě diabetu. Prakticky ve všech srovnáních s aktivními komparátory i s placebem byl podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA_1c < 53 mmol/mol vyšší při léčbě perorálním semaglutidem. To se týkalo hodnoty po 26 týdnech i po 52 týdnech. V rámci studie PIONEER 8, kde byl semaglutid přidáván k léčbě inzulinem, vedlo jeho podávání ve srovnání s placebem k poklesu dávky inzulinu o 8 jednotek (j.) po 26 týdnech a o 17 j. po 52 týdnech trvání studie [26]. V rámci programu PIONEER bylo při podávání semaglutidu opakovaně zaznamenáno snížení hodnoty krevního tlaku, které bylo statisticky signifikantní zejména pro dávku 14 mg denně.

Spokojenost pacientů s léčbou semaglutidem

Při přímém srovnání se sitagliptinem byla spokojenost pacientů s léčbou semaglutidem podobná, podobné bylo i hodnocení pohodlnosti a flexibility léčby. Při přímém hodnocení dávkovacích podmínek semaglutidu (nutnost užívat lék nalačno a poté lačnit 30 minut) 79 % pacientů odpovědělo, že jsou lehké či velmi lehké, 19 % je hodnotilo jako neutrální a pouze 2 % jako obtížné [31]. Ve studii PIONEER 2 bylo ve srovnání s empagliflozinem zaznamenáno snížení touhy po jídle a zlepšení kontroly příjmu potravy. Podávání per­orálního semaglutidu také ve srovnání se sitagliptinem zlepšilo kvalitu života jak v oblasti psychologické, tak i fyzické.

Bezpečnostní profil semaglutidu

Bezpečnostní profil perorálního semaglutidu je velmi podobný bezpečnostnímu profilu jiných GLP 1RA. Nežádoucí účinky jsou zejména gastrointestinální (bolesti břicha, nauzea, průjem, zácpa či zvracení). Jejich výskyt je nejvyšší při zahájení léčby, respektive při navyšování dávky a s delším podáváním výskyt obvykle klesá či nežádoucí účinky zcela vymizejí. Celkem se nauzea vyskytovala u 15−23 % pacientů léčených semaglutidem v dávce 14 mg. K ukončení podávání sema­glutidu pro nežádoucí účinky došlo u 7−15 % pacientů. Tato čísla odpovídají údajům zjištěným u jiných GLP 1RA.

Ostatní nežádoucí účinky, jež byly v minulosti často diskutovány v souvislosti s léčbou GLP 1RA (akutní pankreatitida, medulární karcinom štítné žlázy či jiné nádory), se při podávání semaglutidu vyskytovaly srovnatelně s placebovou skupinou. V případě perorálního semaglutidu také nebyl zaznamenán žádný vliv na výskyt komplikací diabetické retinopatie, který byl doložen v kardiovaskulární studii se semaglutidem podávaným subkutánně 1× týdně (studie SUSTAIN 6). Nález ve studii SUSTAIN 6 byl vysvětlován mimořádně rychlým zlepšením kompenzace diabetu při podávání subkutánního semaglutidu, tzv. fenoménem časného zhoršení retinopatie, jenž je typický také pro rychlé zlepšení kompenzace po zahájení inzulinoterapie.

Celkově tak výsledky svědčí pro fakt, že léčba perorálním semaglutidem je dlouhodobě bezpečná.

Dávkování a praktické poznámky k podávání perorálního semaglutidu

Perorální semaglutid (obchodní název Rybelsus) je indikován k léčbě dospělých pacientů s neuspokojivě kompenzovaným diabetem 2. typu jako doplněk k dietním opatřením a cvičení, a to jako monoterapie, pokud je metformin považován za nevhodný v důsledku nesnášenlivosti nebo kontraindikací, nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu.

Perorální semaglutid je v současné době k dispozici ve třech dávkách – 3 mg, 7 mg a 14 mg. Počáteční dávka semaglutidu je 3 mg jednou denně po dobu jednoho měsíce. Po měsíci se má dávka zvýšit na udržovací dávku 7 mg jednou denně. Minimálně po jednom měsíci s dávkou 7 mg jednou denně se pro další zlepšení glykemie může dávka zvýšit na udržovací dávku 14 mg jednou denně.

Pokud jde o úpravu současně podávané medikace, platí podobná pravidla jako v případě nasazení jiných GLP 1RA. U pacientů léčených deriváty sulfonylurey bychom měli zvážit snížení jejich dávky, případně i vysazení k prevenci vzniku hypoglykemie. Z podobného důvodu by měla být snížena i dávka inzulinu. Výhodou je, že titrace semaglutidu je postupná, a u většiny pacientů proto lze očekávat plný účinek až při dávkách 7 mg, respektive 14 mg.

Semaglutid by měl být podán ráno nalačno a měl by být spolknut vcelku a zapit definovaným množstvím vody – optimálně 120 ml. Po 30 minutách se pak pacient může najíst, případně si vzít další léky. Při vynechání dávky by tato již neměla být podávána během stejného dne a měla by být podána až ve standardní dobu (ráno nalačno) v den následující.

Postavení perorálního semaglutidu v léčbě a další perspektivy

Perorální semaglutid představuje v současné době nejúčinnější perorální antidiabetikum, a to jak z hlediska zlepšení kompenzace diabetu, tak pokud jde o snížení hmotnosti. Jeho účinnost je navíc vedle ostatních GLP 1RA s injek­čním podáním minimálně srovnatelná nebo vyšší. Perorální semaglutid má v tuto chvíli potvrzenu kardiovaskulární bezpečnost předregistrační studií PIONEER 6, kde bylo jeho podávání při ovlivnění kombinovaného kardiovaskulárního cíle non inferiorní vůči placebu. V současné době navíc probíhá rozsáhlá kardiovaskulární studie SOUL, jejímž cílem je prokázat superioritu perorálního semaglutidu vůči placebu při snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací.

Jaké je tedy postavení perorálního semaglutidu v algoritmu léčby diabetu 2. typu? I přes výrazné zjednodušení injek­ční aplikace a její frekvenci pouze 1× týdně může být injekční podání GLP 1RA pro řadu pacientů stále určitou bariérou. Studie navíc ukazují, že i dlouhodobá compliance injekční léčby bývá horší než u léků perorálních. Perorální semaglutid se tedy nabízí jako zajímavá možnost intenzifikace léčby především v časných stadiích diabetu 2. typu. U pacientů se suboptimální compliance není vyloučeno, že ne vždy budou přesně dodrženy podmínky jeho ranního podání 30 minut před jídlem či před užitím jiných léků, což v reálné klinické praxi může vést k určitému snížení účinnosti. Na druhou stranu, podobně je již desítky let podáván při hypotyreóze L tyroxin a u většiny pacientů se nezdá, že by byly podmínky podání 30 minut před jídlem či před další medikací zásadnějším problémem. Naopak u některých nemocných obávajících se injekční aplikace či se špatnou compliance k tomuto typu léčby může perorální podání být výhodou.

Existence jak injekční, tak i perorální formy semaglutidu nadále zvyšuje možnost personalizace a individualizace léčby diabetu 2. typu. V tomto případě si pacient dokonce může podle své preference vybrat z těchto dvou možností nebo je v případě neúspěchu možné jednu zaměnit za druhou. Z praktického hlediska stojí za zmínku, že účinnost 14mg dávky perorálního semaglutidu se pohybuje na pomezí účinnosti 0,5–1,0mg dávky injekčního semaglutidu, přičemž dávka 1 mg aplikovaná subkutánně 1× týdně je zřejmě mírně účinnější. Velmi zajímavé je, že již byly prezentovány i výsledky klinické studie SUSTAIN FORTE s dávkou 2 mg semaglutidu aplikovanou 1× týdně subkutánně, kdy zlepšení kompenzace i pokles hmotnosti byly významně vyšší než u standardních dávek. V současné době navíc probíhá studie PIONEER PLUS s titrací perorálního semaglutidu až do dávky 50 mg denně. V přípravě je navíc klinický program fixní kombinace inzulinu icodec s aplikací 1× týdně s injekčním semaglutidem. Z výše uvedeného je zřejmé, že rozšíření nových možností inkretinové léčby i nadále pokračuje vysokým tempem. Možnost využití prvního per­orál­ní­ho GLP 1RA představuje zcela zásadní inovativní krok v této oblasti, který jistě významně rozšíří možnosti léčby našich pacientů.

Podporováno RVO VFN 64165.