Přínos časné léčby roztroušené sklerózy
Berlín uvítal ve dnech 10.–12. října 2018 každoroční kongres Evropského výboru pro výzkum a léčbu roztroušené sklerózy (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, ECTRIMS). Na mezinárodním setkání odborníků byly prezentovány nejnovější vědecké poznatky i diskutována zajímavá odborná témata. Sympozium společnosti Roche, které se konalo první kongresový den, bylo věnováno pokrokům ve vědění o roztroušené skleróze (RS) a její léčbě a otázce časného zahájení vysoce účinné léčby.
Dlouhodobý přínos časného zahájení
léčby
Profesorka Mar Tintoré z Neuroimunologického oddělení katalánského MS centra (CEM CAT) v Barceloně, Španělsko, byla první přednášející a své sdělení věnovala důkazům přínosu časného zahájení léčby v dlouhodobém horizontu. V úvodu na několika příkladech z klinické praxe doložila, jak významný je posun v našich znalostech, který se promítl do revize McDonaldových diagnostických kritérií z roku 2017, tj. diseminace v čase a prostoru a zahrnutí symptomatických lézí a oligoklonálních pásů [2], a umožnil tak časnější diagnózu onemocnění. Odhaduje se, že používání kritérií z roku 2017 přineslo v porovnání s McDonaldovými kritérii z roku 2010 pro časnější diagnózu „zisk“ průměrně 10,7 měsíce [3]. I další retrospektivní analýzy, které zkoumaly, o kolik více pacientů by bylo diagnostikováno již v době první ataky [4,5], potvrzují významný pokrok a vyšší citlivost kritérií z roku 2017, díky nimž by bývala mohla být diagnóza stanovena u dalších 24–28 % pacientů. Nicméně dle follow up sledování je určitým kompromisem nižší specificita pro druhou ataku.
Dalším důležitým bodem, který nás zajímá při stanovení diagnózy, je prognóza pacienta, rychlost progrese onemocnění a vyhlídky. Cílem prospektivního sledování prof. Tintoré a kol. [6] bylo identifikovat a stratifikovat u pacientů s klinicky izolovaným syndromem demografické, klinické, radiologické a biologické charakteristiky, které by mohly predikovat rozvoj RS a akumulaci zdravotního postižení. Jako vysoce rizikový pro progresi disability se jevil počet MR lézí v množství 10 a více a přítomnost oligoklonálních pásů. Z publikované literatury však víme, že počet lézí (tzv. lesion load) není tím jediným, co rozhoduje o progresi disability. Významná pro prognózu je i jejich topografie (přítomnost infratentoriálních, míšních lézí), dále atrofie mozku a míchy. V poslední době se hledají další parametry, s jejichž pomocí by bylo možné odhadnout průběh onemocnění již na jeho počátku. Mezi biomarkery, u nichž byla prokázána korelace s progresí disability, patří neurofilamenta, CHI3L1 (chitinase 3 like 1 protein) či oligoklonální IgM pásy. Mezi prognostické markery zevního prostředí se řadí sérová koncentrace vitaminu D, kouření, obezita (BMI), virus Epsteina–Barrové (EBV), resp. protilátky proti EBV.
Stanovení diagnózy úzce souvisí s léčbou. V průběhu posledních desetiletí se významně snížila prodleva mezi diagnózou a počátkem léčby a zvýšila se dostupnost chorobu modifikující léčby (disease modifying therapy, DMT). Práce Capry a kol. [7] dokladuje, že ke stupni 6 na škále disability EDSS (Expanded Disability Status Scale) dospělo ve věku 50 let 27 % nemocných, kteří byli diagnostikováni před rokem 2000, a pouze 15 % nemocných s diagnózou onemocnění po roce 2000. Okamžité zahájení léčby po stanovení diagnózy onemocnění významně oddaluje progresi disability [8]. Bylo doloženo, že vyšší podíl neléčených pacientů (případně léčených za déle než 5 let od relapsu) konvertuje do sekundárně progresivní formy RS. I nejnovější ECTRIMS/EAN Guideline doporučují včasné zahájení léčby [9].
Profesorka Tintoré v závěru svého vystoupení shrnula, že recentní změny v McDonaldových kritériích umožnily, že jsou pacienti dříve diagnostikováni, a tudíž dříve léčeni. Klinické, MR a další prognostické faktory pomáhají predikovat, u kterých pacientů je vyšší riziko rychlejší progrese onemocnění. Díky efektivní intervenci je možné zpomalit progresi onemocnění a zlepšit dlouhodobé klinické výsledky.
Dlouhodobé výsledky léčby ocrelizumabem
Profesor Andrew Chan z Neurologické univerzitní kliniky v Bernu věnoval svou přednášku ocrelizumabu. Shrnul dostupné údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti od dat z klinických studií až po postmarketingové sledování a dostupné výsledky hodnocení dlouhodobějšího podávání.
Z hlediska historického kontextu je důležité se zamyslet nad přístupem k léčbě – postupná eskalace léčby versus vysoce účinná léčba již v rámci první linie a zaměření se na výběr dostupné léčby dle rizika. Je třeba zvážit rizika onemocnění i léčby.
Dvouleté klinické sledování ve dvojitě zaslepených studiích OPERA I a OPERA II prokázalo, že léčba ocrelizumabem je ve srovnání s interferonem beta 1a (IFNβ 1a) spojena s rychlým a účinným snížením roční míry relapsů (ARR, annualized relapse rate) a další tříleté otevřené extenze doložily i jeho dlouhodobou účinnost [10]. Převedení všech pacientů na ocrelizumab v otevřené extenzi klinického hodnocení vedlo k téměř kompletní a trvalé supresi aktivity onemocnění na MR. Ukázalo se, jak důležité je okamžité zahájení léčby ocrelizumabem. Při extenzi sledování zůstal přínos časné léčby ocrelizumabem ke zpomalení progrese klinické disability konstantní, graf 1. A to jak u relabující formy RS ve studiích OPERA I a II v porovnání s IFNβ 1a, tak u primárně progresivní RS ve studii ORATORIO při porovnání s placebem [11], graf 2. Přínos okamžité léčby ocrelizumabem se projevil také při sledování změn objemu mozku, graf 3 [12]. Pacienti, kteří byli na léčbu ocrelizumabem převedeni dodatečně (switch po prvních dvou letech sledování), již skupinu nemocných, jimž byl hned podáván ocrelizumab, ve výsledcích nedohnali.
Díky nadále probíhajícím klinickým hodnocením narůstá i množství dat týkajících se bezpečnosti a možných rizik terapie. V průběhu léčby ocrelizumabem dochází k poklesu hodnot imunoglobulinů, neutrofilů a lymfocytů. Stav imunitního systému pacienta by měl být prozkoumán před zahájením léčby ocrelizumabem; pacienti s akutní infekcí nebo se závažným imunodeficitem by neměli být léčeni. Výskyt infekcí byl v rámci období kontrolované léčby ve studiích srovnatelný s komparátorem (IFNβ 1a u remitující RS a placebem u primárně progresivní RS). V průběhu extenzí klinického hodnocení nebyl zaznamenán nárůst výskytu infekcí.
Humorální odpověď vůči antigenům zůstává po léčbě ocrelizumabem zachována, nicméně může být oslabena. I navzdory snížené odpovědi je považována za prospěšnou a je doporučeno aplikovat u nemocných sezonní vakcinaci proti chřipce. Během léčby by neměly být podávány živé vakcíny. Všechny vakcíny je doporučeno aplikovat nejméně šest týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem.
Co se týče malignit, ukazuje se, že ačkoliv v jejich sledování je samozřejmě třeba delší vývoj, jejich výskyt dle epidemiologických dat amerického programu SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) a dánského registru RS zůstává v normě [13]. V souvislosti s léčbou ocrelizumabem nebyl zaznamenán výskyt progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Při zahajování léčby v návaznosti na imunosupresivní terapii by měli být lékaři bdělí vůči prvním příznakům této závažné infekce a brát v potaz možný překryv farmakodynamického účinku (bylo hlášeno šest případů PML v návaznosti na předchozí podávání natalizumabu).
K dnešnímu dni dostalo ocrelizumab v rámci klinických studií více než 4 000 pacientů a v rámci postmarketingového sledování bylo léčeno ocrelizumabem více než 66 000 nemocných. Výskyt nežádoucích účinků se nelišil od těch, které byly zaznamenány v rámci období kontrolované léčby v programu ORCHESTRA.
Profesor Chan v závěru své prezentace shrnul, že dostupná data týkající se podávání ocrelizumabu zdůrazňují důležitost včasné a účinné léčby, která umožní potlačit aktivitu nemoci a zlepšit dlouhodobé výsledky.
Vysoce účinná léčba v první
linii
Doktor Rob Bermel z Clevelandské neurologické kliniky vystoupil jako poslední přednášející a zaměřil se na klinické perspektivy a na zavedení časné účinné léčby do klinické praxe. Zdůraznil, jak je důležité využít vědecké pokroky a nové znalosti pro pacienty v reálné klinické praxi. Ve svém sdělení představil kazuistiky dvou pacientů, kteří se rozhodli pro léčbu ocrelizumabem. První z nich s relabující remitující RS, druhá pacientka s primárně progresivní formou onemocnění.
Pro účinnou léčbu je nezbytná přesná diagnóza, k čemuž nyní významně přispěla i revize McDonaldových kritérií. V procesu rozhodování o léčbě je třeba s pacientem probrat cíle léčby a očekávání. K hodnocení se dnes zakotvil tzv. koncept NEDA (no evidence of disease activity), tj. stav, kdy nejsou přítomny relapsy, nedochází ke zhoršování neurologického nálezu a k aktivitě na MR. Při volbě terapie z pohledu postupné eskalace léčby a postupu dle zavedených linií léčby vs. podání vysoce účinné léčby hned v první linii je třeba brát v úvahu rizika onemocnění i léčby a potenciální přínos léčby.
Cílem léčby by mělo být zachovat neurologické rezervy, maximalizovat kognitivní a fyzické funkce a minimalizovat aktivitu nemoci. Časná intervence má potenciál ovlivnit dlouhodobé výsledky (obr. 2) [14].
V ideálním případě by měla být potvrzena diagnóza RS, probrány léčebné možnosti a zahájena léčba. Při dobré snášenlivosti léčby a její účinnosti (žádné relapsy, další léze nebo nové příznaky onemocnění) je řešen dlouhodobý plán léčby. Tak tomu bylo i v případě prvního pacienta. U primárně progresivní RS (případ druhé pacientky) je cílem léčby zpomalení progrese onemocnění. Součástí terapie onemocnění je samozřejmě symptomatická léčba, fyzioterapie, rehabilitace a ovlivnění faktorů, které mohou mít vliv na zlepšení/zpomalení progrese (suplementace vitaminu D, ukončení kouření, cvičení, dostatek spánku, léčba komorbidit, úprava stresového prostředí). Nicméně zásadní je včasné zahájení léčby, jak doložila extenze klinických hodnocení [11−13].
Doktor Bermel v závěru shrnul, že pro účinnou léčbu je nezbytná přesná diagnóza. Novým přístupem v managementu léčby relabující remitující RS je časné zahájení vysoce účinné DMT. V případě primárně progresivní RS představuje DMT novou možnost a vedle symptomatické léčby příležitost, jak zpomalit progresi disability.
Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová
Seznam použité literatury
- [1] Fox RJ, Cohen JA. Multiple sclerosis: the importance of early recognition and treatment. Cleve Clin J Med 2001; 68: 157–171.
- [2] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17: 162–173.
- [3] Gaetani L, Prosperini L, Mancini A, et al. 2017 revisions of McDonald criteria shorten the time to diagnosis of multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. J Neurol 2018; pii: 10.1007/s00415‑018‑9048.
- [4] Schwenkenbecher P, Wurster U, Sühs KW, et al. Applying the 2017 McDonald diagnostic criteria for multiple sclerosis. Lancet Neurol 2018; 17; doi: https://doi.org/10.1016/S1474‑4422(18)30160‑1.
- [5] van der Vuurst de Vries RM, Mescheriakova JY, Wong YYM, et al. Application of the 2017 Revised McDonald Criteria for Multiple Sclerosis to Patients With a Typical Clinically Isolated Syndrome. JAMA Neurol 2018; doi: 10.1001/jamaneurol.2018.2160.
- [6] Tintore M, Rovira À, Río J, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain 2015; 138: 1863–1874.
- [7] Capra R, Cordioli C, Rasia S, et al. Assessing long‑term prognosis improvement as a consequence of treatment pattern changes in MS. Mult Scler 2017; 23: 1757–1761.
- [8] Kavaliunas A, Manouchehrinia A, Stawiarz L, et al. Importance of early treatment initiation in the clinical course of multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23: 1233–1240.
- [9] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol 2018; 25: 215–237.
- [10] Hauser SL, et al. Long‑term reduction of relapse rate and confirmed disability progression after 5 years of ocrelizumab treatment in patients with relapsing multiple sclerosis. Prezentováno na ECTRIMS 2018, Poster 590.
- [11] Wolinsky JS, et al. Sustained reduction in confirmed disability progression in patients with primary progressive multiple sclerosis treated with ocrelizumab in the open‑label extension period of the Phase III ORATORIO trial. Prezentováno na ECTRIMS 2018; Poster 910.
- [12] Arnold DL, et al. Early treatment with ocrelzumab lowers 5‑year brain atrophy rates in multiple sclerosis. Prezentováno na ECTRIMS 2018, Poster 588.
- [13] Hauser SL, et al. Safety of ocrelizumab in multiple sclerosis: updated analysis in patients with relapsing and primary progressive multiple sclerosis. Prezentováno na ECTRIMS 2018, Poster 1229.
- [14] Giovannoni G, Butzkueven H, Dhib‑Jalbut S, et al. Brain health: time matters in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2016; 9(Suppl 1): S5–S48.