Pro děti a adolescenty s roztroušenou sklerózou je nově k dispozici fi ngolimod

Aktuální témata v roztroušené skleróze (RS), tak zněl název semináře pořádaného
17. ledna 2019 v Praze společností Novartis. Jedním z „hot topics“, jak o něm hovořila MUDr. Zuzana Libá, Ph.D., z Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol, Praha, je příchod fi ngolimodu na český trh v  indikaci relabující-remitující RS u pediatrické populace.

Z našich pětiletých dat vyplývá, že zhruba třetina dětí s autoimunitním onemocněním CNS starších 10 let splní diagnostická kritéria RS, pokud bychom vzali celý soubor, pak je to pouze 15 %. Průměrný věk v době stanovení diagnózy činil 16 let, přičemž 71 % tvořily dívky, což odpovídá světovým studiím u pediatrických populací,“ konstatovala úvodem MUDr. Libá a dodala, že počet dětí s RS v České republice není přesně znám: „Podle údajů registru ReMuS z roku 2017 jde zhruba o 40 pacientů, odhad z klinické praxe bude o něco vyšší. U dětí se nicméně jedná o velmi vzácné onemocnění.“

Ve věku před 18. rokem dojde k prvnímu projevu RS asi u 5–10 % pacientů, onemocnění má stejnou patogenezi jako u dospělých, jen s časnějším začátkem a patrně s větším podílem genetického pozadí. V porovnání s dospělými je u dětí míra zánětu a počet atak vyšší, iniciální projevy jsou často akutní a polysymptomatické, míra neurologického deficitu během ataky je výraznější. „Zásadní ale je, že schopnost regenerace CNS po atace je u dětí lepší a že častěji zůstávají po jejím zvládnutí bez neurologických obtíží,“ zdůraznila MUDr. Libá s tím, že nemocní s diagnózou RS v dětství průměrně dosáhnou invalidizace ve 40–50 letech (Waldman, et al., Neurology 2016).

Lékové studie u dětí: chybějí relevantní data…

„Pokud jde o terapii RS u pediatrických pacientů, je třeba si uvědomit, že tyto jedince budeme léčit několik desítek let a že ve chvíli, kdy volíme první přípravek, mají před sebou celý život. Jsou li navíc mladší 10 let, ještě ani neprošli pubertou, čeká je mohutný růst a vývoj sekundárních pohlavních znaků, což musíme brát v potaz,“ připomněla přednášející. Většina nemocných se diagnózu RS dozví ve věku okolo 15 let, tedy v době puberty, velkých plánů, sociální interakce a mnohem rizikovějšího chování a životního stylu než v pozdějším věku, s čímž souvisí i horší compliance. Nedílnou součástí léčby je také vliv rodičů, jejichž názor nemusí být vždy ve shodě s názorem dítěte. Jedno z velkých témat, o nichž se v souvislosti s RS u dětí aktuálně diskutuje, představují lékové studie. „Snahou je zpřístupnit dětským pacientům přípravky, které se využívají v dospělosti. Chybějí však relevantní soubory a bezpečnostní údaje o dlouhodobém používání jednotlivých léků, proto jsou definovány nepodkročitelné požadavky toho, co musí studie splňovat,“ upřesnila doktorka Libá.

…první vlaštovkou je fingolimod

Podle doporučení mezinárodní pracovní skupiny ­věnující se RS u dětí (International Pediatric MS Study Group, IPMSSG) z roku 2016 má být ihned po stanovení diagnózy RS zahájena léčba interferony (IFN) nebo glatiramer acetátem (GA), přičemž klinické kontroly by měly probíhat každých 3–6 měsíců a vyšetření magnetickou rezonancí (MR) každých 6–12 měsíců a při relapsu. Pokud při podávání GA přetrvává hypersenzitivita nebo nemocní netolerují injekce, je doporučeno provést „lateral shift“ či zvážit eskalaci na léčbu vyšší linie, stejně tak je tomu při terapii IFN s perzistující systémovou reakcí, výskytem neutralizačních protilátek, leu­ko­pe­nií, elevací hodnot jaterních testů nebo s intolerancí injekcí. „Zhodnocení efektivity léčby u dětí může být vzhledem k přirozeně vyššímu počtu relapsů v dětském věku obtížnější a dosud není jednoznačný konsenzus o tom, co u dětí znamená suboptimální odpověď na léčbu, při níž je vhodné terapii eskalovat,“ vysvětlila MUDr. Libá. Obecně není eskalační terapie u pediatrických pacientů jednoznačná, a navíc ve většině států existují legislativní omezení týkající se pediatrické populace u většiny léků, výjimkou v některých zemích nejsou ani GA a IFN. „Jedinou dosud kvalitně provedenou a ukončenou lékovou studií u dětí s RS je klinické hodnocení ­PARADIGMS s fingolimodem,“ uvedla přednášející s tím, že souběžně probíhají klinické studie s teriflunomidem, dimetylfumarátem či alemtuzumabem s cílem zařadit tyto léky do běžných léčebných schémat dětské populace.

„Co se týká léčby RS u dětí v České republice, dosud bylo možné podávat pacientům mladším 18 let jen některé léky první linie, případně využít paragraf 16 pro off label indikace. Podstatné je, že na základě výsledků studie PARADIGMS je u nás pro děti s RS, které jsou starší 10 let, nově registrován také fingolimod,“ konstatovala doktorka Libá.

PARADIGMS ‒ velký soubor, kvalitní data

Do randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie PARADIGMS (Chitnis, et al., NEJM 2018), která probíhala v letech 2013–2017, přičemž aktuálně pokračuje pětiletá extenze, byl zařazen velký počet účastníků. Konkrétně 215 dětí s relabující remitující RS ve věku 10–17 let s minimálně jedním relapsem v předchozím roce, nebo s alespoň dvěma relapsy v předchozích dvou letech, nebo s nejméně jednou gadolinium enhancující lézí na T1 vážených obrazech během šesti měsíců před randomizací či při screeningu a s hodnotou EDSS (Expanded Disability Status Scale) v rozmezí 0–5,5. Pacienti byli randomizováni k podávání fingolimodu v dávce 0,25/0,5 mg perorálně jednou denně, nebo IFNβ 1a v dávce 30 µg intramuskulárně jednou týdně, a to po dobu 24 měsíců, poté následovala otevřená extenze s fingolimodem.

Primárním cílovým ukazatelem byly roční míra relapsů (annual relapse rate, ARR) a průměrný počet potvrzených relapsů za rok. K hlavním sekundárním cílovým ukazatelům patřil roční poměr nových či nově zvětšených T2 lézí ve srovnání s počátečním skenem během 24 měsíců léčby. Dále byl sledován čas do prvního potvrzeného relapsu, podíl pacientů bez relapsu a bez gadolinium enhancujících lézí, počet a objem gadolinium enhancujících lézí, bezpečnost a ztráta mozkové tkáně. „Zajímavé je, že studii dokončila poměrně velká část nemocných – a sice 188 dětí. Ve skupině s IFNβ 1a léčbu předčasně ukončilo více pacientů, převážně z důvodu neuspokojivého efektu, zatímco ve skupině s fingolimodem jich bylo méně a rozhodli se tak buď sami, nebo kvůli nežádoucím účinkům,“ objasnila MUDr. Libá a dodala: „Fakt, že studie PARADIGMS byla kvalitní, lze doložit i na tom, že demografická a vstupní data byla v obou ramenech bez významných odlišností. Tudíž lze i její výsledky pokládat za validní.“

PARADIGMS ‒ méně relapsů, nižší aktivita, pomalejší atrofie

Ukázalo se, že terapie fingolimodem vedla ke statisticky signifikantnímu snížení ARR ve dvouletém období v porovnání s IFNβ 1a – konkrétní údaje byly 0,12 versus 0,67, což představuje 82% snížení relativního rizika (p < 0,001). „V této souvislosti bych ráda upozornila, že ARR je u dětí léčených interferonem stále poměrně výrazně vyšší oproti léčeným dospělým, asi 1,5násobně. Potvrzuje to skutečnost, že RS je u pediatrických pacientů mnohem aktivnější,“ komentovala doktorka Libá.

V další části svého vystoupení pak podrobně shrnula ostatní výsledky týkající se účinnosti, ze kterých fingolimod vycházel významně lépe v porovnání s IFNβ 1a:

• výrazně delší doba do prvního relapsu – 720 dní versus 488 dní;
• výrazně vyšší podíl pacientů bez relapsu – po dvou letech 85,7 % versus 38,8 %;
• výrazně nižší MR aktivita a pomalejší ztráta objemu mozku – po dvou letech 53% relativní redukce nových či nově zvětšených T2 lézí, 66% relativní redukce počtu gadolinium enhancujících T1 lézí a 40% relativní redukce poměru ztráty mozkového objemu.

PARADIGMS ‒ hledisko bezpečnosti

Z hlediska bezpečnosti bylo více nežádoucích účinků hlášeno u nemocných léčených IFNβ 1a (95,3 % versus 88,8 %), objevovaly se zejména nespecifické příznaky připomínající chřipku (flu like symptomy), pyrexie nebo zimnice, při podávání fingolimodu leukopenie, chřipka nebo infekce horních cest dýchacích. Nicméně jedinci ve skupině s fingolimodem měli častější výskyt závažných reakcí – alespoň jedna byla zaznamenána u 16,8 % versus 6,5 %. „Pokud se týká komplikací vyžadujících zvláštní pozornost, jeden případ křečí a jeden případ supraventrikulární tachykardie byly evidovány při terapii interferonem. V rameni s fingolimodem muselo být řešeno šest případů křečí, jeden případ makulárního edému a jeden případ arteriovenózního bloku během navyšování dávky. Došlo rovněž k elevaci hodnot jaterních enzymů a bilirubinu,“ dodala MUDr. Libá a zdůraznila, že během studie nebyly hlášeny žádné oportunní infekce ani malignity a nikdo nezemřel.

Co na to SÚKL?

A jak si tedy přípravek fingolimod stojí u pediatrické populace s relabující remitující RS z hlediska tuzemského regulátora? Podle Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) je určen pro děti od 10 let, přičemž indikace a kontraindikace se shodují s dospělou populací. Dávkování fingolimodu je pak u dětských nemocných následující – 0,25 mg jednou denně p.o. u pacientů s hmotností pod 40 kg a 0,5 mg jednou denně u pacientů se stabilní hmotností nad 40 kg. „Vyšetření a monitoring při zahájení léčby jsou stejné jako u dospělých, monitoring EKG a krevního tlaku je doporučen i při navyšování dávky nebo po přechodném přerušení terapie,“ vysvětlila doktorka Libá s tím, že bezpečnostní profil je podobný jako u dospělé populace a že dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí zatím nejsou k dispozici. Doporučena je dále ukončená vakcinace, kontrola stavu protilátek proti viru varicella zoster (při negativitě zvážení vakcinace a zahájení terapie až po sérologické odezvě) a rovněž zvážení vakcinace proti lidským papilomavirům ještě před prvním podáním fingolimodu.

Redakčně zpracovala Ing. Jana Tlapáková